Optimisation du ciblage des noyaux gris centraux en neurochirurgie stéréotaxique

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Optimisation du ciblage des noyaux gris centraux en

neurochirurgie stéréotaxique

Julien Engelhardt

To cite this version:

Julien Engelhardt. Optimisation du ciblage des noyaux gris centraux en neurochirurgie stéréotaxique. Neurosciences. Université de Bordeaux, 2019. Français. �NNT : 2019BORD0168�. �tel-02482708v2�

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THÈSE PRÉSENTÉE POUR OBTENIR LE GRADE DE

DOCTEUR DE

L’UNIVERSITÉ DE BORDEAUX

ÉCOLE DOCTORALE SCIENCES DE LA VIE ET DE LA SANTE SPÉCIALITÉ NEUROSCIENCES

Par Julien ENGELHARDT

OPTIMISATION DU CIBLAGE DES NOYAUX GRIS CENTRAUX EN

NEUROCHIRURGIE STEREOTAXIQUE

Une approche par apprentissage pour localiser les cibles fonctionnelles en stimulation cérébrale profonde

Sous la direction de Mr Emmanuel CUNY Soutenue le 1er Octobre 2019

Membres du jury :

M. COUDIERE, Yves Professeur Université de Bordeaux Président Mme. KARACHI, Carine PU-PH Sorbonne-Université Rapporteur Mme. HAEGELEN, Claire PU-PH Université de Rennes 1 Rapporteur

M. CUNY, Emmanuel PU-PH Université de Bordeaux Directeur de Thèse M. ZEMZEMI, Nejib Chargé de Recherche Université de Bordeaux Invité

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Optimisation du ciblage des noyaux gris centraux en neurochirurgie stereotaxique Résumé

La stimulation cérébrale profonde (SCP) constitue un traitement chirurgical validé pour certaines formes de maladie de Parkinson, de tremblement essentiel ou de dystonies. La principale étape de cette procédure est le ciblage de la structure cérébrale dans laquelle sera délivré le courant par les électrodes implantées (cible). Les cibles de la SCP sont de l’ordre du millimètre, correspondant à des sous-parties de noyaux gris centraux (noyaux sous-thalamique – NST, globus pallidus interne – GPi, noyau ventral-intermédiaire du thalamus – VIM) ou à des régions autour de ces noyaux dans lesquelles transitent les faisceaux de fibres blanches à destination de ceux-ci. L’imagerie par résonnance magnétique (IRM) permet de visualiser certains de ces noyaux, mais avec une résolution insuffisante pour guider avec précision l’implantation des électrodes pour ce qui est du STN et du VIM, rendant pour certains auteurs l’électrophysiologie peropératoire indispensable. D’autre part, la définition anatomique des cibles est sujette à controverses et la nature même de la structure visée varie entre les différents centres. Ces éléments constituent des sources d’erreur dans le ciblage et peuvent rendre compte de l’absence d’efficacité de la procédure, ou de son efficacité partielle, chez certains patients. L’objectif de ce travail était d’optimiser le ciblage en SCP en définissant une cible non pas anatomique mais fonctionnelle : pour un patient donné, trouver la position d’une cible dont la stimulation aboutira à un excellent résultat clinique.

Pour cela, nous avons résolu un problème inverse, grâce à des méthodes d’apprentissage statistique. La base d’entrainement était constituée par la position des électrodes implantées chez des patients ayant un excellent résultat clinique post-opératoire d’une part, et la position de structures anatomiques avoisinantes visibles sur une IRM à 1,5 Tesla chez ces mêmes patients, d’autre part. Trois approches d’apprentissage ont été utilisées : la regression de type RKHS, puis les SVR (support vector regression) et les réseaux de neurones (apprentissage profond). 15 patients atteints d’un tremblement essentiel (29 électrodes) opérés avec un excellent résultat ont été inclus pour la définition d’une cible « VIM ». 18 points de repères par hémisphère ont été définis dans la région des noyaux gris centraux.

Les modèles de prédiction ont été validés en calculant la distance euclidienne entre la cible prédite et la cible « réelle », à savoir le centre du contact actif de l’électrode implantée. Ensembles d’apprentissage et de validation étaient partitionnés de manière itérative selon la méthode de validation croisée type leave-one-out. Nous avons également normalisé la position des contacts actifs et des cibles prédites sur un cerveau moyen (MNI template) et avons calculé la distance minimale entre la cible prédite et le VIM donné par un atlas (Ewert) normalisé sur ce template, d’une part, et entre le contact actif et le VIM de cet atlas d’autre part. Nous avons ainsi pu comparer les distance cibles prédites – VIM et contact actif – VIM.

En parallèle, nous avons développé un logiciel (OptimDBS), permettant de visualiser directement la cible prédite à partir des points de repères sur l’IRM de n’importe quel patient devant être opéré.

Enfin, nous avons mis en place et démarré une étude prospective multicentrique permettant de valider la cible « VIM » sur le tremblement essentiel. Il est prévu d’inclure 22 patients en 2 ans et de les opérer sous anesthésie générale sans électrophysiologie peropératoire en utilisant la cible développée dans ce travail pour implanter l’électrode.

Mots-clés :

Ciblage – stimulation cérébrale profonde – stéréotaxie – intelligence artificielle – maladie de Parkinson – tremblement essentiel

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Optimization of the targeting of basal ganglia in stereotactic neurosurgery Summary

Deep brain stimulation (DBS) is a surgical treatment for some forms of Parkinson's disease, essential tremor and dystonia. The main step in this procedure is the targeting of the brain structure in which the current will be delivered by the implanted electrodes (target). Targets of the SCP are of the order of a millimeter, corresponding to sub-parts of basal ganglia (subthalamic nucleus - STN, globus pallidus internal - GPi, ventral intermediate nucleus of the thalamus - VIM) or regions around these nuclei in which pass the white fibers destined for these nuclei. Magnetic resonance imaging (MRI) allows viewing some of these nuclei, but with insufficient resolution to guide accurate implantation of electrodes to the STN and the VIM, making for some authors essential intraoperative electrophysiology. On the other hand, the anatomic target definition is controversial and the nature of the target structure varies between different centers. These elements are sources of error in targeting and can account for the lack of efficiency of the surgery, or its partial effectiveness in some patients. The objective of this work was to optimize targeting in DBS by setting a functional target and non-anatomically: for a given patient, to find the position of a target whose stimulation will lead to an excellent clinical outcome.

For this, we resolved a reverse problem through statistical learning methods. The training base was formed by the position of the electrodes implanted in patients with an excellent postoperative clinical result on the one hand, and the position of anatomical structures nearby visible on an MRI at 1.5 Tesla in these same patients, on the other hand. We used three machine-learning approches: RKHS (Reproducing Kernel Hilbert Space), SVR (support vector regression) as well as deep neural networks. 15 patients with an essential tremor (29 electrodes) operated with an excellent result have been included to the definition of a 'VIM' target. 18 points of reference by hemisphere have been defined in the region of the basal ganglia.

The prediction model has been validated by calculating the Euclidean distance between the predicted target and the 'real' target distance, which is the center of the active contact of the implanted electrode. The validation was done according to leave-one-out cross-validation approach. We also normalized the position of active contacts and targets predicted on an average brain (MNI template) and have calculated the minimum distance between the predicted target and the VIM given by an atlas (Ewert) normalized on this template, on the one hand, and between the active contact and the VIM of this atlas on the other hand. We were able to compare the distances predicted targets - VIM and active contact - VIM.

In parallel, we developed a software (OptimDBS), to visualize directly the target predicted from landmarks on the MRI of any patient to be operated on.

Finally, we set up and started a multi-center prospective study to validate the "VIM" target on essential tremor. It is planned to include 22 patients in 2 years who will be operated under general anesthesia without intraoperative electrophysiology using the target developed in this work to implant the electrode.

Key-words:

Targeting – deep brain stimulation – stereotactic procedure – artificial intelligence – Parkinson’s disease – essential tremor

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Unité de recherche

Institut des maladies neurodégénératives. Equipe Physiologie et physiopathologie des fonctions exécutives. IMN - UMR 5293 - CNRS/Université de Bordeaux - Centre Broca Nouvelle-Aquitaine – 3e étage - 146 rue Léo-Saignat - CS 61292 – Case 28 - 33076 Bordeaux cedex – France

Remerciements

A Nejib Zemzemi, chargé de recherche à l’INRIA Bordeaux Sud-Ouest, Dominique Guehl, Pierre Burbaud, Nathalie Damon-Perrière (CHU de Bordeaux, service d’explorations fonctionnelles du système nerveux), et Narimane Gassa (étudiante en Master 2, INRIA Bordeaux Sud-Ouest) sans qui ce travail n’aurait pas vu le jour.

A Louise-Amélie Schmitt (INRIA Bordeaux Sud-Ouest), pour le développement du logiciel « Optim-DBS »

A mon épouse, Frédérique, pour son soutien et sa relecture attentive. A Arthur et Gaspard, même s’ils ne savent pas encore lire.

Liste des abréviations

DBS : deep brain stimulation (stimulation cérébrale profonde) IRM : imagerie par résonnance magnétique

MER : micro-electrodes recordings (enregistrements électrophysiologiques) PSA : posterior subthalamic area (aire sous-thalamique postérieure)

STN : subthalamic nucleus (noyau sous-thalamique) TDM : tomodensitométrie

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SOMMAIRE

De la cartographie du cerveau et de son exploration radiologique ... 10

Référentiels et atlas stéréotaxiques ... 11

Du repérage direct à la segmentation automatique ... 32

DEUXIEME PARTIE... 49

– ... 49

De la position des électrodes implantées et sa corrélation avec le résultat clinique post-opératoire ... 49

La reconstruction des électrodes implantées ... 51

De la normalisation des contacts actifs aux atlas fonctionnels probabilistes ... 56

La détermination de cibles statistiques dans le référentiel AC-PC ... 64

TROISIEME PARTIE ... 73

– ... 73

La determination de cibles fonctionnelles par apprentissage statistique ... 73

Limites des cibles statistiques proportionnelles ... 74

La détermination de la cible fonctionnelle « VIM » par machine-learning ... 93

De la nécessaire validation clinique ... 101

Le transfert technologique : du logiciel « OptimDBS » à la création d’un registre distribué ... 106

CONCLUSION ... 113

BIBLIOGRAPHIE : ... 116

ANNEXES ... 126

Annexe 1: premier article. ... 126

Annexe 2: article issu de la thèse de M. Caire ... 127

Annexe 3 : deuxième article. ... 158

Annexe 4: protocole de l’étude Proba-VIM ... 169

Annexe 5 : troisième article. ... 194

Annexe 6: protocole de l’étude Opti-VIM... 230

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INTRODUCTION

La stimulation cérébrale profonde (DBS en anglais pour Deep Brain Stimulation) est une technique chirurgicale ayant révolutionné la prise en charge de la maladie de Parkinson, du tremblement essentiel sévère et des dystonies. La technique est également en cours d’évaluation pour le trouble obsessionnel-compulsif, le syndrome de Gille de la Tourette, certaines formes d’épilepsie et de dépression. Les structures cérébrales à stimuler varient selon les pathologies: d’une manière générale, le noyau sous-thalamique (STN) ou le Globus pallidus interne (GPi) pour la maladie de Parkinson, le noyau ventral intermédiaire du thalamus (Vim) pour le tremblement essentiel et le GPi pour la dystonie.

Le tremblement essentiel est une pathologie touchant 0,9% de la population. Son diagnostic est clinique, selon les critères de la Movement Disorders Society (MDS) et du Tremor Investigation Group (TRIG). D’une manière générale, il s’agit d’un tremblement d’intention isolé, évoluant depuis au moins 5 ans, sans autre signe neurologique à l’examen. Dans les formes plus évoluées de la maladie, le tremblement peut s’associer à des signes d’origine cérébelleuse, incluant une dysmétrie, une dysarthrie et des pertes d’équilibre. La physiopathologie reste partiellement incomprise, mais il semblerait que des oscillations pathologiques proviennent du cortex cérébelleux et se propagent vers le cortex moteur primaire controlatéral via le noyau denté, le noyau rouge et le thalamus ventro-latéral (Deuschl et al., 2011). D’un point de vue anatomopathologique, il a été décrit des dysplasies corticales au niveau du néo-cortex cérébelleux (cellules de Purkinje ballonisée, ectopiques au niveau de la couche moléculaire) (Louis et al., 2007). Dans certains cas invalidants, un traitement du tremblement peut être indiqué. En effet, seul un quart des patients touchés par cette pathologie consulteront au moins une fois un médecin pour ce motif. En première intention, vient le traitement médicamenteux. Les deux molécules ayant montré leur efficacité dans des études de niveau A sont le propranolol

(bêta-7

bloquant) et le primidone (un anti-épileptique barbiturique). D’autres anti-épileptiques (bloqueurs de canaux calciques) peuvent être utilisés (Deuschl et al., 2011). En cas de formes sévères et pharmaco-résistantes, vient l’indication des procédures chirurgicales (DBS) ou non invasives (gamma-knife, ultra-sons focalisés). Depuis la fin des années 1950, le noyau ventro-latéral du thalamus dans sa partie postérieure, (VLp) a été la cible de thalamotomies pour le traitement de tremblements de plusieurs origines (parkinsonien, sclérose en plaque, tremblement essentiel essentiellement) (Krayenbuehl and Yasargil, 1962). Cette procédure invasive lésionnelle a par la suite été remplacée par la stimulation cérébrale profonde, notamment par l’équipe de Grenoble à la fin des années 1980 (Benabid et al., 1991, 1996). Depuis, la DBS est dévenu le traitement de référence du tremblement essentiel sévère et pharmaco-résistant, avec pour résultat une moyenne de 55% de réduction du tremblement sur l’échelle de Fahn-Tolosa-Marin (FTM) (Dallapiazza et al., 2018). En cas de contre-indication chirurgicale et / ou anesthésique, la radiochirurgie par Gamma-knife constitue une alternative dont l’efficacité serait équivalente à la DBS, bien que les publications soient beaucoup moins nombreuses à ce sujet (Dallapiazza et al., 2018). Enfin, plus récemment a été développée et validée une deuxième technique lésionnelle, par ultra-sons focalisés à haute intensité guidés par IRM (MRg-FU : magnetic resonnance guided focused ultrasounds). Là aussi, les résultats sont moins bien connus que pour la DBS, et notamment les effets à long terme, mais les premières études montrent une efficacité comparable sur le tremblement (Dallapiazza et al., 2018; Ravikumar et al., 2017). Les considérations physiopathologiques développées précédemment expliquent que les connexions cérébello-thalamiques soient la cible ou plutôt les cibles du traitement du tremblement essentiel. Ainsi, le VLp (ou Vim selon la nomenclature anatomique utilisée) constitue la cible historique et le principal relai de ces voies, et plus récemment l’aire sous-thalamique postérieure (PSA) ou partie caudale de la Zona Incerta (cZI) a été proposée (Blomstedt et al., 2010), avec des résultats identiques en termes d’efficacité et d’effets indésirables mais une quantité de courant à délivrer plus faible que dans le Vim (Barbe et al., 2018) pour la DBS et peut être plus d’effets indésirables à type d’ataxie pour les ultra-sons focalisés (Boutet et al., 2018). Pour ces trois procédures (DBS, gamma-knife, MRg-FU), et a fortiori pour les deux dernières (traitements lésionnels), le ciblage demeure l’étape primordiale pour assurer le succès thérapeutique ; en effet, il n’existe à l’heure actuelle plus de problème pour implanter avec précision une électrode (robots, contrôles per-opératoires 3D par rayons X), pour délivrer l’énergie de rayons gamma ou guider les ultra-sons (contrôle thermique par IRM) dans une cible prédéfinie. Du bon ciblage

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dépendront l’effet positif (thérapeutique : arrêt du tremblement) et négatif (effets indésirables : paresthésies, dysarthrie, ataxie, dystonies, parésie) du traitement.

La maladie de Parkinson est une pathologie neurodégénérative touchant 1% de la population après 65 ans. D’un point de vue anatomopathologique, le primum movens semble être la dégénérescence des neurones dopaminergiques de la pars compacta de la substance noire (SNc) avec inclusions de corps de Lewy dans les corps cellulaires de ces neurones, bien que d’autres voies non dopaminergiques soient également atteintes (Hartmann et al., 2019). Le diagnostic est essentiellement clinique, basé sur la triade parkinsonienne : tremblement de repos – akinésie / bradykinésie – hypertonie plastique, et s’attache à éliminer les diagnostics différentiels représentés par les autres causes de syndromes extrapyramidaux (démence à corps de Lewy, paralysie supra-nucléaire progressive, atrophie multi-systématisée, dégénérescence cortico-basale, iatrogénie, maladie de Wilson et syndromes parkinsoniens vasculaires). Le traitement de première intention est médicamenteux, basé sur la L-Dopa et les agonistes dopaminergiques. Après une phase dite de « lune de miel », où les symptômes moteurs sont nettement améliorés, apparait la phase des complications du traitement dopaminergique : fluctuations motrices (akinésies de fin de dose, phénomènes ON/OFF) et dyskinésies de milieu de dose ou biphasiques. S’ensuit la phase de déclin, avec l’apparition de signes dits axiaux (dysarthrie, dysphagie, enrayement cinétique, festination, troubles de la posture et de l’équilibre), de troubles cognitifs et comportementaux (syndrome dysexécutif, hallucinations) aboutissant à un syndrome démentiel et/ou pseudo-psychotique. Le traitement par DBS est classiquement indiqué dans la deuxième phase, lorsqu’apparaissent les limites du traitement médicamenteux (que ce soit en termes d’efficacité incomplète ou de complications), mais que persiste un certain degré de dopa-sensibilité et que les troubles cognitivo-comportementaux ne sont pas encore apparus ou restent atténués. Actuellement, deux cibles sont validées pour la DBS : le STN et le Gpi. D’un point de vue physiopathologique, il s’agit schématiquement d’inhiber la fonction de ces noyaux, permettant de lever leur tonus inhibiteur sur les noyaux ventro-antérieurs du thalamus et de faciliter ainsi l’acte moteur. La « stimulation » du STN par DBS a été largement étudiée, et a montré son efficacité dans des études de niveau A par rapport au traitement médical seul (Deuschl et al., 2006; Perestelo-Pérez et al., 2014; Schuepbach et al., 2013; Schupbach et al., 2007; Weaver, 2009) avec des résultats d’amélioration motrice de 28 à 59% sur l’échelle UPDRS-3, de qualité de vie de 13 à 26% sur l’échelle PDQ-39 et de 23 à 71% de

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réduction d’équivalent de dose journalière en L-Dopa. Ces résultats sont classiquement meilleurs dans les séries rétrospectives, jusqu’à 62% d’amélioration motrice sur l’échelle UPDRS-3 (Welter et al., 2014). La neurostimulation du Gpi est une procédure moins utilisée, essentiellement indiquée pour les patients ayant un déficit cognitif débutant et des dyskinésies sévères. Son efficacité semble cependant comparable sur la triade parkinsonienne (Hartmann et al., 2019). Là encore, il a été clairement établi que du positionnement des électrodes dépendait les effets thérapeutiques et les effets indésirables. Par exemple, il a été montré au moyen d’atlas fonctionnels que les meilleurs résultats moteurs étaient obtenus lorsque la partie supéro-latérale du STN était stimulée mais au détriment d’une réduction de la fluence verbale (Haegelen et al., 2018).

Dans une première partie, nous rappellerons les principes du repérage radiologique indirect des noyaux gris centraux et nous verrons que de nombreuses approches ont été envisagées pour permettre l’identification du Vim, du faisceau dento-rubro-thalamique et du STN au gré du développement de l’IRM (séquences anatomiques et tractographie) et des techniques de recalage d’image permettant de « déformer » des atlas afin de les fusionner à l’image du patient. Cependant, nous verrons que le ciblage des ces structures àl’échelle individuelle est actuellement limité malgré ces avancées. De ces limites et des controverses sur les différentes cibles possibles découlera une deuxième partie, dans laquelle nous introduirons le concept de cible fonctionnelle à partir de l’étude du positionnement des électrodes implantées chez des patients au résultat clinique post-opératoire optimal. Nous verrons comment la position de ces cibles peut être retrouvée en utilisant le principe fondateur de la stéréotaxie, à savoir le repérage indirect. Enfin, dans une troisième partie, nous mettrons en place les différents modèles permettant de prédire la position d’une cible fonctionnelle chez un patient donné à partir de ses propres caractéristiques radio-anatomiques au moyen de techniques dites d’apprentissage.

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PREMIERE PARTIE

–

De la cartographie du cerveau et de

son exploration radiologique

Contenu

Référentiels et atlas stéréotaxiques ... 11

De la ligne de Francfort à la ligne CA-CP ... 11

Du repérage proportionnel à la normalisation ... 15

De la normalisation aux atlas probabilistes ... 22

Du repérage direct à la segmentation automatique ... 32

Le Globus Pallidus, pars Interna (GPi) ... 32

Le Noyau Sous-Thalamique (Subthalamic nucleus – STN en anglais, corpus subthalamicum) .. 33

Le Noyau Ventral Intermédiaire du Thalamus (VIM) ou Noyau Ventral Latéral, partie postérieure (VLp), (nucleus lateralis ventralis thalami) et le tractus dento-rubro-thalamique (dento-rubro-thalamic tract – DRTt en anglais) ... 39

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Référentiels et atlas stéréotaxiques

De la ligne de Francfort à la ligne CA-CP

La stéréotaxie, du grec ancien, composé de στερεός, stereos (« dur ») et de τάξις, táxis (« arrangement »), est un procédé de repérage des structures intracérébrales qui a d’abord été utilisé en physiologie animale par HORSLEY et CLARKE pour l’étude des structures cérébrales profondes dès 1908 (Gildenberg, 1990). Leur procédé de repérage consistait à construire les plans de l’espace à partir de rapports osseux crâniens.. Le plan horizontal théorique du cerveau était défini par la ligne passant par le centre des deux conduits auditifs externes et la ligne dite de Francfort (passant par le bord inférieur de l’orbite, le bord supérieur de l’apophyse zygomatique et le bord supérieur du méat acoustique externe) ; la ligne passant par le milieu du crâne et perpendiculaire au plan horizontal définissait le plan sagittal du cerveau ; le plan orthogonal aux deux précédents définissant le plan vertico-frontal ou coronal. Horsley et Clarke ont ensuite conçu un appareillage stéréotaxique (Jensen et al., 1996) permettant de faire coïncider les trois points 0 du cadre avec chacun des trois plans osseux, figure 1.

Figure 1. Issue de Talairach et al. Atlas d’Anatomie Stéréotaxique. Les trois plans osseux du repérage stéréotaxique classique (plan horizontal de Francfort ; plan vertico-frontal biauriculaire ; plan sagittal médian)

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Si cette technique est suffisamment fiable pour être réalisée chez le petit animal, il a été largement démontré (Talairach, 1954) qu’il n’y avait pas de rapports suffisamment précis entre les lignes de bases osseuses ni même les structures endocrâniennes (définies par la ligne de Schmiedt : nasion – dorsum sellae – écaille occipitale par exemple) et les structures intracérébrales. La technique de Horsley – Clarke a donc été rapidement abandonnée en ce qui concerne la stéréotaxie humaine.

L’abandon du repérage osseux stéréotaxique au profit de l’étude des rapports existant entre certaines structures encéphaliques mises en évidence radiologiquement et les noyaux gris centraux constitue le concept fondateur de la neurochirurgie stéréotaxique, introduit par J. TALAIRACH en 1949. C’est ce concept qui va nous guider tout au long de ce travail. Limité par les explorations radiologiques de son époque (radiographie du crâne, ventriculographie et artériographie), Talairach ne pourra s’intéresser qu’au système ventriculaire. Ces contours sont visibles en ventriculographie, la forme et l’orientation des ventricules dépendent d’un mouvement embryologique commun aux noyaux gris centraux et enfin parois ventriculaires et noyaux gris centraux sont en contact direct. C’est donc à partir du système ventriculaire, ou plus exactement à partir de deux formations intra-ventriculaires nettement visibles, que Talairach va définir un référentiel tridimensionnel encéphalique et non pas crânien. Il s’agit du relief intra-ventriculaire des commissures antérieures et postérieures (CA et CP) (Talairach et al., 1952). La ligne de base de ce référentiel passe par le bord inférieur de CP et le bord supérieur de CA de façon à ce qu’elle suive le trajet du sillon de Monro et que sa projection représente la limite entre le thalamus et la région sous-thalamique. A partir de cette ligne sont définie les deux lignes de base verticales, Vca et Vcp, perpendiculaires à (CA-CP) passant par CA et CP respectivement, figure 2. La ligne de base définissant le plan sagittal constitue la ligne médiane ventriculaire, passant par le septum pellucidum, le milieu du troisième ventricule et la pointe de l’infundibulum, figure 3. Ainsi est défini le repère stéréotaxique dit « CA-CP », utilisé depuis lors pour toutes les procédures stéréotaxiques neurochirurgicales. A noter cependant que depuis l’utilisation de l’IRM à la place de la ventriculographie, CA et CP sont souvent définis comme le centre de la structure correspondante sur une coupe sagittale médiane, figure 4.

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Figure 2. Issue de Talairach et al. Atlas d’Anatomie Stéréotaxique. Construction des lignes de base de profil en fonction des commissures antérieure et postérieure (ligne horizontale CA-CP ; lignes verticales Vca et Vcp)

Figure 3. Issue de Talairach et al. Atlas d’Anatomie Stéréotaxique. Ligne de base médiane passant par le septum pellucidum, le milieu du 3ème _{ventricule et le pointe de}

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Figure 4. Construction du repère stéréotaxique (CACP) sur une IRM en séquence T1. L’origine du repère est la commissure postérieure (CP), les coordonnées dans ce référentiel sont exprimées en millimètres. a : coupe coronale passant par CP (plan de coordonnée Y = 0), b : coupe sagittale médiane (plan X = 0), c : coupe axiale dans le plan de CA et CP (plan Z = 0), d : représentation graphique. Même code couleur pour les axes : rouge (x), vert (y), bleu (z).

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Du repérage proportionnel à la normalisation

Après avoir défini ces trois lignes de bases fondamentales (CA-CP, Vca, Vcp), Talairach a étudié les rapports des structures cérébrales profondes avec la projection orthogonale de ces lignes sur 90 cerveaux. L’objectif était d’établir un système de repérage des structures valable quelles que soient les variations individuelles et suffisamment simple pour pouvoir être utilisé en chirurgie courante. Il est introduit ici la notion de variabilité inter-individuelle, et Talairach constate rapidement que « si les noyaux gris centraux avaient sur tous les sujets les mêmes dimensions, il suffirait pour situer avec précision les diverses structures, sur le plan sagittal, d’utiliser le système de coordonnées classique et d’établir, une fois pour toutes, des séries de mesures prises à partir de ces lignes de base. Par exemple, pour situer le noyau antérieur [du thalamus], il suffirait d’en connaître la coordonnée verticale [z] (distance du noyau à la ligne CA-CP), la coordonnée horizontale antéro-postérieure [y] (distance du noyau à la ligne Vcp). Malheureusement, les constatations anatomiques ne permettent pas de considérer un tel système comme suffisamment précis » et de continuer sur la position du centre du noyau antérieur : « l’étude des coupes anatomiques montre que le chiffre moyen (représentant la moyenne des variations) comporte un écart suffisant avec les chiffres extrêmes pour que cet écart puisse être parfois aussi grand ou plus grand que la structure à repérer ». Il est donc clairement établi, dès 1957, qu’un simple référentiel tridimensionnel associé à un atlas donnant la position moyenne des noyaux gris centraux en coordonnées cartésiennes, expose l’utilisateur à un risque d’erreur de repérage pouvant être « plus grand que la structure à repérer ». Ce qui est inconcevable.

Afin d’apporter une solution à ce problème anatomique, Talairach propose d’utiliser un système de lignes de base doubles, que l’on peut également appeler une « boîte englobante ». Ainsi, le thalamus est délimité, dans le plan sagittal, par les lignes Vca et Vcp en avant et en arrière, donnant l’indice de longueur, et par les lignes CA-CP et H4 (parallèle à CA-CP passant par le plancher du corps ventriculaire), donnant l’indice de hauteur. A l’intérieur de ce « quadrilatère thalamique » pourront être établies des aires de repérage proportionnelles pour chaque structure intra-thalamique, figure 5, dont le noyau ventral latéral (VL), équivalent du Vim et du Voi de la nomenclature de Hassler, figures 6 et 7.

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Figure 5. Issue de Talairach et al. Atlas d’Anatomie Stéréotaxique. Quadrilatère thalamique.

Figure 6. Issue de Talairach et al. Atlas d’Anatomie Stéréotaxique. Construction de l’aire de repérage de profil du VL (noyau ventral latéral) au sein du quadrilatère thalamique et téléradiographie de profil.

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Figure 7. Issue de Talairach et al. Atlas d’Anatomie Stéréotaxique. Construction de l’aire de repérage de face du VL (noyau ventral latéral). A : moitié antérieure du noyau, bande de 10 à 14mm ; B : moitié postérieure, bande de 12 à 16mm ; et téléradiographie de face.

Si ce système semble particulièrement séduisant, Talairach n’a malheureusement jamais pu l’étendre en dehors du repérage des structures thalamiques dans le plan sagittal. Pour le repérage des structures mésencéphalo-sous-optiques, dont le STN, Talairach recherche, toujours dans le plan sagittal, une structure permettant de tracer la parallèle à CA-CP et définissant la hauteur des structures de la région mésencéphalo-sous-optique, à l’instar de la hauteur du thalamus. La seule structure nettement visible dans la région est la portion intra-ventriculaire du corps mamillaire, malheureusement, « la comparaison des chiffres mesurant la profondeur du corps mamillaire avec ceux qui évaluent la profondeur des structures mésencéphalo-sous-optiques nous a montré l’absence de proportionnalité entre ces deux ordres de valeur ». Enfin, aucun système de proportionnalité n’a pu être établi dans le plan frontal : « dans cette étude [étude des coupes vertico-frontales], nous nous sommes heurtés à a de grandes difficultés qui ne nous ont pas permis d’apporter la solution équivalente à celle mise en valeur pour les coupes sagittales. En effet, nous espérions pouvoir mettre en valeur deux lignes de base susceptibles de permettre une répartition proportionnelle des structures en largeur ». Les lignes étudiées ont été les droites passant respectivement par l’angle supéro-externe du

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corps ventriculaire, l’angle inféro-externe du corps ventriculaire, et par la saillie de l’hippocampe dans la corne temporale. Un peu plus tard, dans les années 60, l’équipe de Guiot et Derome à l’hôpital Foch va résoudre partiellement ce problème en définissant la latéralité du Vim (coordonnée x) comme étant située à 11,5mm de la paroi latérale du troisième ventricule ou 14,5mm de la ligne médiane si l’épaisseur du troisième ventricule est supérieure à 6mm (Taren et al., 1968), figure 8. Cependant, là aussi, une réserve est émise à ce propos: « The coordinate of laterality is the most difficult to ascertain precisely radiologically since the third ventricle is variable in width and irregular (the target area facing the narrowest part); the presence of a massa intermedia often interferes. Difficulties encountered in establishing this coordinate particularly justify a neurophysiological corroboration of the target. »

Figure 8. Diagramme de Guiot permettant de délimiter l’aire de repérage du VIM selon le principe de proportionnalité de Talairach, dans le plan sagittal paramédian (x = 14,5 mm). L’unité de mesure sur l’axe des Y (antéro-postérieur) est le douzième de la distance AC-PC et sur l’axe des Z (hauteur) la moitié de la hauteur du thalamus (ligne H4).

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Quelques années plus tard, Talairach quittait la région des noyaux gris centraux pour s’intéresser au cortex cérébral et aux épilepsies focales. Il mit au point avec Jean Bancaud, en 1962, le stéréo-électro-encéphalographie (SEEG), permettant des enregistrements de longue durée et des stimulations cortico-sous-corticales au moyen d’électrodes implantées par stéréotaxie. Afin d’adapter sa méthode de repérage indirect des structures cérébrales diencéphalo-mésencéphalique au télencéphale, il ajouta à son référentiel CA-CP les points extrêmes de l’encéphale dans les trois directions de l’espace ainsi qu’un système de proportionnalité. Les coordonnées obtenues pour un individu donné pouvaient être rapportées à un cerveau standard, normalisé, par de simples mises à l’échelle réalisées dans les 12 secteurs formant la « boite de Talairach » (Talairach and Tournoux, 1988; Talairach et al., 1961) (Figure 9). Ainsi, dans cet espace normalisé, deux points de coordonnées identiques chez des individus différents étaient supposés correspondre à la même structure cérébrale. Dès lors il devenait possible de rapporter ces coordonnées normalisées à un atlas anatomique, lui aussi inscrit dans le même référentiel. Il s’agit là du point de départ des techniques de normalisation.

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La « boîte » de Talairach est ainsi formée de 6 secteurs par hémisphère. Une transformation affine rigide (proportionalisation) est appliquée sur chaque secteur. Une fois définis les points AC, PC, la ligne inter-hémisphérique (médiane) et les axes X, Y et Z, la transformation dans l'espace de Talairach d'un cerveau donné consiste à mettre à l'échelle ce cerveau par rapport au cerveau canonique de l’atlas de Talairach et Tournoux (Talairach and Tournoux, 1988). Cette mise à l'échelle se fait en centrant le cerveau sur le point AC pour coordonnées (0,0,0) puis en découpant le cerveau en 12 boites situées de part et d'autre du plan sagittal (X,Z), du plan axial (X,Y) ainsi qu'entre les des deux plans coronaux (Y,Z) passant par AC et PC. Chaque boite est alors déformée pour que :

- PC ait pour coordonnées (0,-23,0) ;

- le point le plus antérieur du cerveau ait pour coordonnées Y=+70 ; - le point le plus postérieur ait pour coordonnées Y=-102 ;

- le point de l'axe X le plus latéral vers la droite ait la coordonnée X=+68 et vers la gauche X=-68 ;

- le point le plus élevé du cerveau ait la coordonnée Z=+74 ; - le point le plus bas du cerveau ait la coordonnée Z=-42.

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De la normalisation aux atlas probabilistes

La normalisation était devenue une étape indispensable à l’utilisation des atlas stéréotaxiques puisque, hormis pour les structures thalamiques dans le plan sagittal, aucun système de proportionnalité entre des lignes de bases n’avait pu être établi. Cependant, de manière paradoxale, c’est beaucoup plus dans les laboratoires d’imagerie que dans les salles d’opération que le système de Talairach fut utilisé et la normalisation développée. Les raisons en sont doubles.

La première vient des limites des atlas stéréotaxiques développés jusqu’alors, à savoir des atlas dits « mono-individus ». Les plus connus sont ceux de Talairach et Tournoux (Talairach and Tournoux, 1988) et Schaltenbrand et Wahren (SCHALTENBRAND, 1977). Malgré le système de normalisation (imparfait car purement linéaire) mis en place par Talairach, son atlas souffrait de certaines limites. Cet atlas repose sur une série de photographies de coupes sagittales du cerveau post mortem d’un sujet anatomique féminin âgée de 60 ans. Seul l'hémisphère gauche a été cartographié (l'hémisphère droit est obtenu par symétrie) et les coupes orthogonales (axiales et coronales) furent interpolées à la main. L'anatomie présentée dans l'atlas est assez différente de ce que l'on peut observer dans une population standard (notamment, par la forme inhabituelle du cervelet et ses dimensions suivant l'axe Z), les différentes coupes de l'atlas selon les trois axes sont parfois incohérentes entre elles, les coupes n'ont pas toutes la même épaisseur et enfin, selon les planches de l'atlas lui-même, la grille proposée n'est pas exactement ajustée au cerveau considéré par Talairach et Tournoux. Par exemple, la commissure antérieure ne passe pas sur le point marqué « CA=0 ». De même l'extrémité postérieure du cerveau dépasse de la coordonnée Y=-102.

Concernant l’atlas de Schaltenbrand, quasiment les mêmes réserves s’imposent en plus du fait que le système de « normalisation » est des plus sommaires (coordonnées cartésiennes dans le référentiel CA-CP, avec pour origine le milieu de (CA-CP) nommé MCP, introduisant un seul et unique système de proportionnalité dans l’axe antéro-postérieur en fonction de la distance CA-CP).Cet atlas, dans sa section microscopique, se compose de photographies de cerveau coupé dans des plans définis par les commissures antérieure et postérieure (AC-PC). Alors que dans les plans frontal (planches 23-29) et sagittal (planches 34-49), les séries sont coupées perpendiculairement entre elles et au plan horizontal intercommissural, la série axiale (planches 50 à 55) est orientée

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obliquement de 7 degrés par rapport au plan sagittal afin d’être conforme à la définition originale de la ligne CA-CP de Talairach. La série sagittale est issue de l’hémisphère droit et la série horizontale de l'hémisphère gauche du même cerveau (XXVIII ou LXXVIII) alors que la série frontale provient d'un autre spécimen (LXVIII). La série sagittale contient 17 coupes et les séries horizontale et frontale 20 coupes chacune et les hémisphères n'étant pas coupés à intervalles réguliers, les distances entre les coupes varient de 1 à 4 mm. De plus, ces distances sont plus petites dans les régions thalamiques que dans la « périphérie ».

Ainsi, malgré l’apport précieux et indiscutable apporté par ces atlas pour la compréhension de l’anatomie encéphalique détaillée à l’extrême, leur utilisation en pratique stéréotaxique ne pouvait se concevoir sans contrôle peropératoire électrophysiologique.

La deuxième raison vient du fait qu’à la même période naissaient le scanner puis l’IRM. Ces nouvelles modalités d’imagerie n’apportèrent pas immédiatement de réponse aux neurochirurgiens, puisque jusqu’aux années 2000, aucune des cibles de la stimulation cérébrale profonde n’était directement visible radiologiquement. En revanche, en s’appropriant les techniques d’imagerie morphologique et fonctionnelle (Tomographie par émission de positons ou TEP, IRM fonctionnelle ou IRMf), la communauté neuroscientifique disposait d’une masse de données à analyser. La réalisation des analyses de groupe, par exemple, supposait la transposition préalable des données dans un référentiel commun. Le référentiel de Talairach du fait de sa simplicité et de sa robustesse fut largement adopté, la normalisation « à la Talairach » devenant la règle.

Les progrès de l’informatique et de l’analyse numérique des images médicales permirent par la suite d’affiner (et de complexifier) les techniques de recalage d’image et de normalisation, rendant possible la déformation non linéaire des atlas vers un cerveau source et la création de cerveaux canoniques « moyens » à partir des données IRM de centaines d’individus. Ainsi, Chakravarty et al. montraient que les techniques de recalage non linéaires (algorithmes SPM, ROMEO et ANIMAL) étaient plus performantes que les techniques de recalage linéaires (associations de translations, rotations et mise à l’échelle selon 9 ou 12 paramètres) ou la normalisation « à la Talairach » expliquée plus haut (piecewise linear registration ou recalage linéaire par morceaux) (Chakravarty et al., 2009).

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On rappelle qu’un cerveau canonique (template en anglais) est une image vers laquelle pourra être normalisé un cerveau « source », c’est-à-dire l’imagerie d’un sujet ou patient lambda. Ce cerveau canonique peut être unique, par exemple le cerveau ayant servi à construire l’atlas de Talairach. Mais il peut également être « moyen », issu d’une population de sujets, figure 10. A l’heure actuelle, le cerveau canonique moyen le plus utilisé est le modèle « ICBM-152 non linéaire » du MNI (Montreal Neurological Institute), figure 11, ou « MNI ICBM2009b » issu comme son nom l’indique du recalage des IRM de 152 sujets sains différents. Tout cerveau canonique doit être inscrit dans un référentiel, définissant la position de chacun de ses points par des coordonnées. Par exemple, le référentiel MNI dérivé du système des coordonnées IRM voxel par voxel (le premier voxel situé en bas, à gauche et en arrière du volume IRM a pour coordonnées (1,1,1) puis l’axe des X est défini de gauche à droite, des Y de postérieur à antérieur et des Z du bas vers le haut de l’image). Cela peut aussi être le référentiel AC-PC bien évidemment.

Figure 10. Exemple de recalage de différentes coupes axiales issues de sujets différents afin de créer un « cerveau moyen ». Images du MNI.

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Figure 11. Template ICBM-152. Coupes axiales séquence T1.

A partir de là, deux nouveaux atlas purent voir le jour. Les premiers furent les atlas histologiques normalisés soit sur l’IRM du sujet ayant servi à la réalisation de l’atlas (Yelnick et al. (Yelnik et al., 2007) par exemple), soit sur un cerveau canonique moyen (Chakravarty et al. (Chakravarty et al., 2006) par exemple)), que l’on pourrait appeler les atlas de deuxième génération en opposition à ceux de Talairach ou Schaltenbrand.Citons par exemple l’atlas de Yelnick et al. (Bardinet et al., 2009; Yelnik et al., 2007). Cet atlas histologique fut réalisé à partir de l’hémisphère gauche cérébral d’un sujet anatomique de sexe masculin, décédé à 63 ans d’une arythmie cardiaque. Une IRM encéphalique (séquences T1 et T2) fut réalisée 35 heures après le décès puis le cerveau extrait de la boîte crânienne trois heures plus tard. L’atlas histologique fut recalé en trois dimensions avec l’IRM du même sujet permettant de déformer et de recaler l’ensemble {atlas histologique – IRM séquence T1} vers l’imagerie de n’importe quel sujet ou patient. Ce recalage est

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effectué en deux temps : premièrement une mise à l’échelle globale entre les trailles des deux extrémités encéphaliques ; et deuxièmement une transformation non rigide à partir de points d’ancrage prédéfinis (regions of interst : ROIs) et automatiquement extraits sur les imageries. Afin d’étudier une population, il est également possible de réaliser l’opération inverse, à savoir de normaliser les imageries de différents patients vers l’atlas (l’atlas joue le rôle de cerveau canonique et est donc censé représenter l’anatomie de la population étudiée ce qui peut être un élément à discuter). .

Les seconds sont les atlas dits probabilistes, qui à l’inverse des atlas mono-individu, sont construits autour d'une base de données constituée de plusieurs cerveaux parcellisés manuellement. Ils capturent ainsi la variabilité interindividuelle de l'anatomie cérébrale et la possible variabilité liée à l’anatomiste ou aux anatomistes impliqués. La parcellisation ne se fait donc plus par simple « lecture » sur un cerveau atlas unitaire, mais par consultation de cette base de données. De tels atlas donnent la parcellisation la plus probable en fonction de la base de données de référence.

Il existe deux grandes façons de construire un atlas probabiliste. Dans la plus simple, l'identification se fait voxel à voxel (voxelwise) : une classe anatomique (STN par exemple) est attachée à chaque voxel du cerveau source en ne tenant compte que de la fréquence de survenue de cette classe anatomique dans les voxels homologues de chacun des cerveaux constituant l'atlas. De tels atlas « moyennent » l'information voxel à voxel et ont, de ce fait, été nommés « atlas moyens ». Ils peuvent être construits en passant ou non par une image moyenne intermédiaire (cerveau canonique ou template). Cependant, cette approche ne tient pas compte de paramètres plus globaux, pourtant importants pour la reconnaissance de structures anatomiques : par exemple, l’amygdale est obligatoirement située au-dessus de la tête de l’hippocampe, ou le thalamus est médial par rapport au noyau lenticulaire. Ceci implique de calculer, pour chaque point de l’espace, non seulement la probabilité de survenue de chaque classe anatomique, mais également la probabilité de survenue de chaque classe anatomique connaissant les classes anatomiques attachées aux voxels voisins. De tels atlas probabilistes tenant compte de l'environnement anatomique ont été développés, qualifiés de « régionaux ».

Au total, depuis l’atlas de SPIEGEL et WYCIS paru en 1952 (Spiegel et al., 1952), au moins 35 atlas décrivant la topographie des structures intracérébrales sous-corticales et ventriculaires ont été publiés. Le tableau 1 en résume les principaux.

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Tableau 1. Principaux atlas détaillant la région des noyaux gris centraux.

Auteur, référence Type Nombre d’individus Cerveau canonique créé ou utilisé pour la normalisation Talairach (Talairach and Tournoux, 1988) Histologie 1 aucun Schaltenbrand (SCHALTENBRAND, 1977)

Histologie Un pour les coupes sagittales et axiales, un autre pour les coupes coronales

aucun

Yelnik (Yelnik et al., 2007)

Histologie 1 Recalage sur IRM acquise sur le même sujet avant extraction du cerveau de la boîte crânienne

Chakravarty (Chakravarty et al., 2006)

Histologie 1 Colin27 MRI average (un seul sujet) Mai (Mai et al., 2015) Histologie 3 MNI ICBM2009b Morel (Morel, 2007) Histologie 6 Recalage sur IRM

acquise sur les mêmes sujets « 2 semaines à plusieurs mois après fixation ».

Xiao (Xiao et al., 2015) Histologie 1 Recalage de l’atlas de Chakravarty sur un cerveau canonique créé à partir de 15 sujets parkinsoniens. Ilinski (Ilinsky et al.,

2018)

Histologie et immunohistochimie (glutamic acid decarboxylase isoform 65 ou GAD65) : territoires du thalamus moteur : nigral / pallidal / cérébelleux

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Prodoehl (Prodoehl et al., 2008)

IRM 1 BGHAT Qiu (Qiu et al., 2010) IRM 41 CFA atlas Keuken (Keuken et al.,

2014)

IRM 7 Tesla 30 ATAG atlas et MNI ICBM-152

Iacono (Iacono et al., 2015)

IRM et segmentation de l’ensemble de l’extrémité céphalique de la peau aux noyaux gris centraux

1 MIDA atlas Ewert (Ewert et al.,

2018), figures 12 et 13.

Segmentation du cerveau canonique MNI ICBM2009b, atlas histologique de Chakravarty, tractographie par diffusion sur 32 sujets issus des bases de donnée « Human Connectome Project » et PPMI (Parkinson’s progression markers initiative). un pour l’histologie et 32 pour la tractographie MNI ICBM2009b

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Figure 12. Issue de (Ewert et al., 2018). Représentation de la construction d’un atlas (DISTAL atlas) composite utilisant comme cerveau cible (canonique) le template du MNI ICBM 2009b. A-D : construction des trois couches de l’atlas (segmentation manuelle sur le template, recalage d’un atlas histologique et ajout de la segmentation fonctionnelle selon la connectivité par tractographie sur le template). E : résultat : 92 structures sont ainsi visualisées sur l’atlas.

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Figure 13. Issue de (Ewert et al., 2018). Exemple de reconstruction post-opératoire des électrodes implantées dans le STN (B), le GPi (C) et le VIM (D) en normalisant l’imagerie post-opératoire sur l’atlas DISTAL distribué par le logiciel open source Lead-DBS (www.lead-dbs.org).

Malgré tout, l’utilisation des atlas est dépendante de la méthode de recalage choisie pour le faire correspondre à l’imagerie d’un patient donné. De nombreux algorithmes de recalage non linéaires existent, évalués par Klein et al. pour 14 d’entre eux (Klein et al., 2009). De plus, il a été montré des différences et erreurs dans le recalage (misregistration) entre différents atlas et le template MNI-152 en prenant pour référence le noyau sous-thalamique, figure 14 (Ewert et al., 2018), illustrant la difficulté d’interprétation des données en fonction de l’atlas, du cerveau canonique et de l’algorithme de recalage choisis.

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Figure 14. Issue de (Ewert et al., 2018). Lequel est le bon ? En haut à gauche : coupe axiale séquence T2 du template ICBM 2009b passant par le noyau sous-thalamique. Le STN est visible sous la forme d’une lentille hypo-intense (cartouche). Successivement sont recalés différents atlas, montrant pour certains une bonne corrélation avec le STN « radiologique » (Morel, MIDA) et d’autre moins bonne (Chakravarty, ATAG). La dernière image (en bas à droite), montre l’ensemble des atlas superposés. Les différences peuvent illustrent une normalisation des atlas sur le template incorrecte (misregistration en anglais).

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Du repérage direct à la segmentation automatique Le Globus Pallidus, pars Interna (GPi)

De manière naturelle, l’avènement de l’IRM ouvrit la voie au ciblage direct en DBS, pour peu que les structures à cibler soient nettement visibles. La première cible à bénéficier de cette avancée fut le GPi (globus pallidus pars interna) autour des années 2000 (Starr et al., 1999; Vayssiere et al., 2000, 2002), visible sur une séquence de type IR-FSE (inversion-recovery fast-spin-echo)(Starr et al., 1999) ou T1 « classique » (Vayssiere et al., 2000). Les paramètres de séquence sont présentés dans le tableau 2.

Tableau 2. Exemple des deux premières séquences IRM utilisées pour viser le GPi en neurochirurgie stéréotaxique

Séquence T1 IR-FSE

Plan 3D Axial et coronal Epaisseur 1,5 mm 2 mm TE (temps d’écho) 6 ms 40 ms TR (temps de répétition) 5 ms 3000 ms TI (temps d’inversion) - 200 ms Tilt angle 25° - Excitations 2 4 Matrice 256 x 256 230 x 256 Exemple d’image (publications originales, à gauche (Vayssiere et al., 2000), à droite (Starr et al., 1999)

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Le Noyau Sous-Thalamique (Subthalamic nucleus – STN en anglais, corpus subthalamicum)

La deuxième cible à être étudiée fut le STN. Ce noyau contient un grand nombre de neurones glutamatergiques beaucoup plus riches en fer que les neurones des noyaux avoisinants. Ce fer rend le STN plus « visible » sur les séquences sensibles à ce métal (hyposignal dû aux artéfacts de susceptibilité paramagnétique), c’est-à-dire à toutes les dérivées de la séquence T2 : T2* ou écho de gradient et dérivées (SWI, SPGR), FLAIR, diffusion. Théoriquement, l’utilisation de ces séquences pour un ciblage se voulant millimétrique parait tout à fait contre-intuitive puisque la structure délimitée à l’imagerie est en fait un artéfact donc par définition d’une taille et forme différentes de la structure anatomique correspondante. Certaines de ces séquences ont fait l’objet d’évaluations comparant la cible STN délimitée radiologiquement, la cible électrophysiologique donnée par les MER et la position définitive des électrodes ; la principale séquence utilisée pour le ciblage restant la séquence T2 « de base ».

Ainsi, Cuny et al. (Cuny et al., 2002) montraient en 2002 le manque de concordance entre la cible définie électrophysiologiquement et la cible radiologique, encore plus éloignée de la première cible que la cible statistique de Benabid (x = 12 ; y = 10,8 ; z = - 3,3), figure 15.

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Figure 15. Issue de (Cuny et al., 2002). Ciblage direct du STN sur une séquence T2. A : coupe coronale. Détermination des coordonnées X et Z. B : coupe axiale : la coordonnée Y est définie selon la ligne passant par le bord antérieur des noyaux rouges (RN).

Depuis, d’autres séquences ont vu le jour, la séquence T2 a été optimisée, et les problèmes liés aux inhomogénéités de champs magnétique ont été progressivement résolus, permettant à l’heure actuelle d’utiliser les IRM jusqu’à 3 Tesla sans risque significatif de distorsion d’image. Concernant la séquence T2 cependant, on note toutefois toujours une variabilité dans la visualisation du STN en fonction des patients (figure 16), avec souvent des limites assez floues avec la substance noire située ventro-médialement et avec les fibres pallido-fugales situées antéro-dorsalement, ces différentes structures étant également hypointenses en T2 notamment du fait de la présence de mélanine dans les neurones de la substance noire (Bot et al., 2016).

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Figure 16. Issue de (Ranjan et al., 2018). La figure montre des séquences axiales en T2 FSE au niveau du STN et du noyau rouge chez des patients parkinsoniens, avant la chirurgie. La visualisation du STN est classée de 0 (non visible, image en haut à gauche), 1 (peu visible en haut à droite), 2 (assez bien visible, en bas à gauche, STN entouré en pointillés) à 3 (visible, en bas à droite, entouré).

Deux études récentes, l’une suisse et l’autre canadienne, parues en 2018, retrouvaient sensiblement les mêmes résultats que ceux de Cuny et al. 16 ans auparavant, tableau 3. La méthodologie consistait également à comparer les distances entre le STN délimité radiologiquement, les coordonnées stéréotaxiques de repérage indirect et la position définitive de l’électrode implantée.

Tableau 3. Evaluation du ciblage direct du STN au début de l’utilisation de l’IRM en neurochirurgie stéréotaxique (début des années 2000) et maintenant.

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L’électrophysiologie permet toujours de corriger au moins 1 trajectoire sur 5 par rapport au ciblage radiologique direct.

Cuny et al. 2002 (Cuny et al., 2002) Lozano et al. 2018 (Lozano et al., 2018) Nowacki et al. 2018 (Nowacki et al., 2018) Nombre de patients 14 100 46 Ciblage direct T2 FSE à 1,5 Tesla T1 SPGR et T2 FSE-IR

à 1,5 Tesla T2 FSE à 3 Tesla Repérage indirect xSTN = ± 12 mm ySTN = 10,8 mm zSTN = - 3,3 mm xSTN = ± 12 mm ySTN = yMCP - 4 mm zSTN = - 4 mm - Correspondance STN radiologique et STN électrophysiologique Implantation au niveau de la micro-électrode centrale (cible radiologique) : 50% Implantation au niveau de la micro-électrode centrale (cible radiologique) : 80% Implantation au niveau de la micro-électrode centrale (cible radiologique) : 76%

Cible radiologique versus position finale de l’électrode Erreur moyenne de 3.92 ± 1.92 mm Erreur jusqu’à 2,2mm en X, 2mm en Y et 3mm en Z. Erreur moyenne de 0.91 ± 0.63 mm

Assez rapidement, la séquence T2* ou écho de gradient puis son amélioré la séquence SWI (susceptibility weighting imaging) ont retenu l’attention. Cependant, Bot et al. ont étudié la concordance entre le STN électrophysiologique (MER) et le STN délimité radiologiquement (séquences T2 à 1,5 et 3 tesla et SWI à 1,5 tesla) chez 34 patients. La conclusion est décevante, avec seulement 79% des micro-électrodes enregistrant une activité typique du STN (canaux central, antérieur et latéral combinés) à la profondeur de la cible définie sur la séquence SWI (contre 99% pour le T2 à 1,5 Tesla et 100% pour le T2 à 3T) et 20% des électrodes définitives ont été implantées en dehors de la représentation du STN sur la séquence SWI. L’étude retrouvait notamment un défaut de délimitation du noyau par cette séquence à sa partie supéro-latérale, or cette zone correspond à la partie sensori-motrice du STN et donc la cible optimale pour la DBS. En visant le STN sur la séquence SWI, les électrodes avaient tendance à être placées à sa partie médiale correspondant aux zones limbiques et associatives, figure 17.

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Figure 17. Issue de (Bot et al., 2016). Coupes axiales du mésencéphale utilisées pour le planning préopératoire. A gauche : sequence T2 acquise à 1,5 Tesla; au milieu T2 à 3 Tesla et à droite SWI à 1,5 Tesla. L’hyposignal du STN est antéro-latéral au noyau rouge. Sur le T2 à 3 Tesla, le STN et le noyau rouge sont mieux visibles que sur la T2 à 1,5 Tesla. La représentation du STN sur la séquence SWI est plus clairement délimitée par rapport aux séquences T2, avec toutes les structures adjacentes uniformément hyperintenses. La forme du STN est plus étroite, légèrement incurvée, alors qu’en T2 il présente une tête ronde se terminant dans les régions postérieures par une queue plus fine et moins hypointense. Les croix vertes représentent la cible définie radiologiquement. Ses coordonnées stéréotaxiques sont (10,5 ; - 2 ; - 4) à gauche et (10,6 ; - 1,4 : - 4) à droite, dans le repère AC-PC d’origine MCP. La cible est plus latérale relativement dans le STN contouré sur le SWI par rapport au T2.

Dernièrement a été mise au point une séquence dite QSM (quantitative susceptibility mapping) permettant de supprimer les artéfacts de susceptibilité magnétique tout en révélant la source de la susceptibilité magnétique (figure 18). Rasouli et al. (Rasouli et al., 2018) ont publié son utilisation chez 25 patients parkinsoniens avec une très bonne corrélation entre l’épaisseur du STN défini lors des MER et sur l’imagerie préopératoire. Ces résultats doivent être confirmés cliniquement.

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Figure 18. Exemples de visualisation du STN sur une séquence T2 (A), SWI (B) et QSM (C). Issue de (Rasouli et al., 2018)

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Le Noyau Ventral Intermédiaire du Thalamus (VIM) ou Noyau Ventral Latéral, partie postérieure (VLp), (nucleus lateralis ventralis thalami) et le tractus dento-rubro-thalamique (dento-rubro-thalamic tract – DRTt en anglais)

Etude de la connectivité fonctionnelle

Contrairement aux deux cibles précédentes, jusqu’à récemment aucune séquence IRM ne permettait de visualiser ce « noyau » ou plutôt cette partie du thalamus moteur. La première séquence à être utilisée pour tenter de cibler le VIM fut la tractographie en diffusion (Sedrak et al., 2011). En effet, l’IRM ne permettait pas, jusqu’à très récemment, de délimiter les noyaux intra-thalamiques du fait de la quasi-absence de contraste entre eux sur les séquences T1 et T2. Parallèlement, de nombreux travaux sur l’anatomie fonctionnelle et la physiologie du thalamus redéfinissaient les subdivisions du thalamus, non pas selon la description cyto-architectonique classique (Hassler (SCHALTENBRAND, 1977), Morel (Morel, 2007)), mais selon ses afférences sous-corticales (figure 19) et ses projections vers le néo-cortex (figure 20) grâce aux techniques d’immunohistochimie ((Ilinsky et al., 2018; Kultas-Ilinsky et al., 2011)) et de tractographie en diffusion ((Behrens et al., 2003)) respectivement. Cependant, l’application de l’imagerie de diffusion (DTI : diffusion tensor imaging) pour la segmentation du thalamus et la reconstruction des faisceaux dans la zone immédiatement sous thalamique (PSA/cZI : posterior sub-thalamic area / partie caudale de la zona incerta) a longtemps était limitée par le manque de résolution spatiale inhérent au DTI et surtout par la faible fraction d’anisotropie locale dans le thalamus et dans sa proximité immédiate (Tourdias et al., 2014). En effet, si l’on rappelle les principes fondamentaux de la tractographie (Habas, 2004), les images brutes obtenues après acquisition de la séquence de diffusion sont une projection bidimensionnelle de l’anisotropie dans chaque voxel, donc de façon discontinue. Afin de « visualiser » un faisceau, il faut repérer puis interpoler chaque voxel spécifique du faisceau étudié. Pour cela, deux principes essentiels sont à prendre en compte. Le premier suppose que la direction affectée à la plus grande valeur propre (pour schématiser, le plus grand axe de l’éllipsoïde représentant le déplacement global des molécules d’eau dans un milieu anisotrope) traduit l’orientation du tractus. Le second suppose de connecter un voxel choisi (début supposé du faisceau) avec le voxel contigu désigné par la direction propre, puis de pouruivre ce procédé de proche en proche jusqu’à ce que, par exemple, le

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degré d’anisotropie passe en-dessous d’un seuil (par exemple FA < 0,1), ce qui est un critère d’arrêt. Cependant, lorsque plusieurs faisceaux se croisent au sein d’un même voxel ou qu’un même faisceau se divise (cas à proximité des noyaux gris), le premier vecteur propre donnera la direction moyenne de tous les faisceaux présents, et non celle du faisceau étudié. Afin de prévénir ces erreurs, la résolution spatiale des séquences a été améliorée et de nouveaux algorithmes ont été mis en place à partir des années 2000 (les modèles HARDI : high angular resolution diffusion imaging), ne se basant plus exclusivement sur le calcul des vecteurs et valeurs propres mais prenant en considération les connaissances anatomiques a priori et la faible courbure des faisceaux pour contraindre le calcul (Poupon et al., 2000). Ainsi, ces nouveaux modèles appliqués à la tractographie probabiliste permirent d’obtenir des cartographies de connectivité fonctionnelle permettant de segmenter le thalamus moteur en fonction de la propabilité de connexion aux différentes régions du cortex cérébral et des noyaux gris centraux cérébelleux (figure 20). Ce modèle peut être utilisé pour le ciblage du « Vim » (du territoire cérébelleux du thalamus ventral connecté au cortex moteur primaire selon les données de connectivité). Akram et al. ont ainsi montré son application chez 9 patients (4 parkinsoniens et 5 avec tremblement essentiel) (Akram et al., 2018) avec pour résultat une assez bonne réponse clinique (plus de 40% d’amélioration sur l’échelle FTM – bien que classiquement un très bon résultat soit considéré au-delà de 65% d’amélioration (Papavassiliou et al., 2004) et que l’amélioration moyenne obtenue après DBS soit de 55% (Dallapiazza et al., 2018)) lorsque le volume d’activation tissulaire (VTA) était dans la partie du thalamus présentant la plus forte probabilité de connexion avec le noyau denté controlatéral et au contraire, pour les patients en échec de la chirurgie, un VTA en dehors de cette partie du thalamus.

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Figure 19. A gauche. Issue de (Hamani et al., 2006). Section horizontale du thalamus moteur subdivisé selon la nomenclature de Hassler ainsi que selon les territoires sous-corticaux afférents. Le Vop est considéré par certains auteurs comme faisant partie du territoire pallidal et par d’autre du territoire cérébelleux.

Figure 20. A droite. Issue de (Behrens et al., 2003) Segmentation du thalamus selon la connectivité. A. division du cortex selon des repères anatomiques. B à D : classification des voxels intra-thalamiques basée sur la probabilité de connexions aux différentes aires corticales. Le VIM correspond à la zone orange du thalamus, se projetant sur l’aire motrice primaire.

En parallèle, la tractographie déterministe a également été améliorée, et une équipe américaine a par exemple montré son application pour le ciblage, non pas du thalamus mais du faisceau dento-rubro-thalamique, chez 20 patients, sous contrôle

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électrophysiologique avec une amélioration significative du tremblement en post-opératoire (Fenoy and Schiess, 2018), figure 21.

Figure 21. Issue (Fenoy and Schiess). A-C: Illustration montrant le ROI (region of interest) initial dans le noyau dentelé controlatéral utilisé pour la construction du DRTt gauche (carré violet) en utilisant une fusion DTI – T2 dans les trois plans. D-F : le DRTt est dessiné en utilisant le gyrus précentral ipsilatéral comme région de destination. Le faisceau est visé dans le plan AC-PC (z=0). G-I : fusion avec le scanner post-opératoire et représentation du volume tissulaire activé par la stimulation par l’électrode gauche (boîte violette). La croix représente le centre du contact actif.

Visualisation des noyaux intra-thalamiques par IRM morphologique

En parallèle, les travaux d’IRM morphologique se basèrent sur une des principales différences structurelles existant entre les noyaux intra-thalamiques, à savoir leur teneur en myéline. Or il s’avère que le contraste en séquence T1 en Inversion-Récupération (T1 IR) est très dépendant de la présence de myéline. Ainsi, plusieurs équipes tentèrent

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d’optimiser ce type de séquence afin d’obtenir le meilleur contraste entre les noyaux thalamiques, initialement avec des séquences annulant le signal de la substance grise (Bender et al., 2011) ou blanche dont les séquences FGATIR (Sudhyadhom et al., 2009) et WAIR (Vassal et al., 2012) mais présentant l’inconvénient principal d’une mauvaise résolution spatiale. En 2014, Tourdias et al. (Tourdias et al., 2014) publiaient les résultats d’une séquence optimisée à 7 Tesla (white-matter-nulled – MPRAGE) permettant de délimiter avec une bonne reproductibilité les noyaux intra-thalamiques (figure 22). Cependant, la question reste l’utilisation de ces séquences à 1,5 ou 3 teslas.

Figure 22. Issue de (Tourdias et al., 2014). Visualisation des noyaux intra-thalamiques et correspondance avec l’atlas de Morel.