EMERGENCE DE LA RESISTANCE AUX CARBAPENEMES CHEZ PSEUDOMONAS AERUGINOSA

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31

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DOYENS HONORAIRES :

1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ

1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH

1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK

1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI

1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI

1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI

2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ – HASSOUNI

ADMINISTRATION :

Doyen

Professeur Mohamed ADNAOUI

Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines UNIVERSITE MOHAMMED V

1-

ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS

PROFESSEURS :

Décembre 1984

Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale

Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation

Pr. SETTAF Abdellatif pathologie Chirurgicale

Novembre et Décembre 1985

Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale

Janvier, Février et Décembre 1987

Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne

Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie

Décembre 1989

Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR

Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie

Janvier et Novembre 1990

Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne

Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique

Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation

Février Avril Juillet et Décembre 1991

Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation –Doyen de la FMPO

Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie

Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale

Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale

Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique

Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie

Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie ObstétriqueMéd Chef Maternité des Orangers

Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie

Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie

Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie

Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie – Dir. du Centre National PV Rabat

Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir du

CEDOC+Directeur du Médicament

Décembre 1992

Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale Doyen de FMPT

Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation

Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie

Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique

Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie

Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne

Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie

Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale

Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

Mars 1994

Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie

Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique

Pr. CAOUI Malika Biophysique

Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doyen de la

FMPA

Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique

Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie

Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie

Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale- Directeur CHIS -Rabat

Pr. ESSAKALI Malika Immunologie

Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique

Pr. HASSAM Badredine Dermatologie

Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale

Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie

Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique

Pr. SENOUCI Karima Dermatologie

Mars 1994

Pr. ABBAR Mohamed* Urologie Directeur Hôpital My Ismail Meknès

Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique

Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie

Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique

Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie

Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie

Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique

Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie

Mars 1995

Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale

Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique

Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique

Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation

Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale

Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie

Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie

Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie

Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie Directeur Hôp. Mil.d’Instruction Med V Rabat

Novembre 1997

Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique

Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie

Pr. BIROUK Nazha Neurologie

Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie

Pr. FELLAT Nadia Cardiologie

Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique

Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie

Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale

Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie

Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie Directeur Hôp. Arrazi Salé

Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique

Novembre 1998

Pr. BENOMAR ALI Neurologie – Doyen de la FMP Abulcassis

Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale

Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale

Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie

Janvier 2000

Pr. ABID Ahmed* Pneumophtisiologie

Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie

Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie

Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Directeur Hôp. My Youssef

Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale

Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale

Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie

Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie

Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation

Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation

Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne

Novembre 2000

Pr. AIDI Saadia Neurologie

Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie

Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale

Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation

Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie Directeur Hôp. Chekikh Zaied

Pr. EL KHADER Khalid Urologie

Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie

Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie

Décembre 2000

Pr. ZOHAIR ABDELAH* ORL

Décembre 2001

Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation

Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie

Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie

Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie

Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie

Pr. BENNANI Rajae Cardiologie

Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie

Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie

Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie

Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie

Pr. CHAT Latifa Radiologie

Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale

Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie

Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation

Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie

Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique

Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. ETTAIR Said Pédiatrie Directeur. Hôp.d’Enfants Rabat

Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie

Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale

Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation

Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique

Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie

Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique

Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne

Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale

Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique

Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale

Pr. NOUINI Yassine Urologie Directeur Hôpital Ibn Sina

Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale

Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique

Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie

Décembre 2002

Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique

Pr. AMEUR Ahmed * Urologie

Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique

Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie

Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique

Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie

Pr. IKEN Ali Urologie

Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie

Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie

Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie

Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique

Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie

Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale

Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumophtisiologie

Pr. RHOU Hakima Néphrologie

Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation

Pr. THIMOU Amal Pédiatrie

Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale

Janvier 2004

Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie

Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique

Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie

Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie

Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie

Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique

Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie

Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique

Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie

Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie

Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale

Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie

Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie

Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. OUBAAZ Abdelbarre* Ophtalmologie

Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique

Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale

Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie

Janvier 2005

Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique

Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale

Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie

Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie

Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie

Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Directeur. Hôp. Al Ayachi Salé

Pr. BARKAT Amina Pédiatrie

Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité)

Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie

Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie

Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie

Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique

Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique

Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique

Avril 2006

Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie

Pr. AKJOUJ Said* Radiologie

Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie

Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L

Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique

Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique

Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire

Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique

Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie

Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie

Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation

Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne

Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie

Pr. JROUNDI Laila Radiologie

Pr. KARMOUNI Tariq Urologie

Pr. KILI Amina Pédiatrie

Pr. KISRA Hassan Psychiatrie

Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique

Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique

Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie

Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie

Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie

Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie

Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie

Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie

Pr. TELLAL Saida* Biochimie

Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie

Pr. BALOUCH Lhousaine* Biochimie-chimie

Pr. BENZIANE Hamid* Pharmacie clinique

Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie

Pr. CHARKAOUI Naoual* Pharmacie galénique

Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Chirurgie générale

Pr. EL BEKKALI Youssef * Chirurgie cardio-vasculaire

Pr. ELABSI Mohamed Chirurgie générale

Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation

Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie

Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. HADADI Khalid* Radiothérapie

Pr. ICHOU Mohamed* Oncologie médicale

Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie

Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie

Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Anesthésie réanimation

Pr. LOUZI Lhoussain* Microbiologie

Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale

Pr. MAHI Mohamed* Radiologie

Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie

Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique

Pr. MRANI Saad* Virologie

Pr. OUZZIF Ez zohra* Biochimie-chimie

Pr. RABHI Monsef* Médecine interne

Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie

Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie

Pr. SEKHSOKH Yessine* Microbiologie

Pr. SIFAT Hassan* Radiothérapie

Pr. TABERKANET Mustafa* Chirurgie vasculaire périphérique

Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie

Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale

Pr. TANANE Mansour* Traumatologie orthopédie

Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie

Pr. TOUATI Zakia Cardiologie

Décembre 2008

Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale

Mars 2009

Pr. ABOUZAHIR Ali* Médecine interne

Pr. AGDR Aomar* Pédiatre

Pr. AIT ALI Abdelmounaim* Chirurgie Générale

Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Neurologie

Pr. AKHADDAR Ali* Neuro-chirurgie

Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation

Pr. BJIJOU Younes Anatomie

Pr. BOUHSAIN Sanae* Biochimie-chimie

Pr. BOUI Mohammed* Dermatologie

Pr. BOUNAIM Ahmed* Chirurgie Générale

Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Traumatologie orthopédique

Pr. CHTATA Hassan Toufik* Chirurgie vasculaire périphérique

Pr. DOGHMI Kamal* Hématologie clinique

Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale

Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie

Pr. ENNIBI Khalid* Médecine interne

Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique

Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie

Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie

Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie

Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie

Pr. LAMSAOURI Jamal* Chimie Thérapeutique

Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie

Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique

Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale

Pr. NASSAR Ittimade Radiologie

Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie

Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-phtisiologie

Octobre 2010

Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation

Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine interne

Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie

Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie

Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine aéronautique

Pr. DAMI Abdellah* Biochimie chimie

Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie

Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie pédiatrique

Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie

Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie

Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie

Pr. ERRABIH Ikram Gastro entérologie

Mai 2012

Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie Pédiatrique

Pr. ABOUELALAA Khalil* Anesthésie Réanimation

Pr. BENCHEBBA Driss* Traumatologie Orthopédique

Pr. DRISSI Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale

Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Médecine Interne

Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pneumophtisiologie

Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique

Pr. JAHID Ahmed Anatomie pathologique

Pr. MEHSSANI Jamal* Psychiatrie

Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie

*Enseignants Militaires Février 2013

Pr. AHID Samir Pharmacologie – Chimie

Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie

Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie

Pr. AMOUR Mourad Anesthésie Réanimation

Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation

Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale

Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation

Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie

Pr. BENKIRANE Souad Hématologie biologique

Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique

Pr. BENSGHIR Mustapha* Anesthésie Réanimation

Pr. BENYAHIA Mohammed* Néphrologie

Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique et Bromatologie

Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie Orthopédie

Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie

Pr. CHAIB Ali* Cardiologie

Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale

Pr. DINI Nouzha* Pédiatrie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie

Pr. ELFATEMI Nizare Neuro-Chirurgie

Pr. EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire

Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique

Pr. EL JOUDI Rachid* Toxicologie

Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie

Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologie

Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie

Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation

Pr. GHFIR Imade Médecine Nucléaire

Pr. IMANE Zineb Pédiatrie

Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques

Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie

Pr. KADIRI Mohamed* Psychiatrie

Pr. LATIB Rachida Radiologie

Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne

Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie

Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie

Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale

Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie

Pr. OUBEJJA Houda Chirurgie Pédiatrique

Pr. OUKABLI Mohamed* Anatomie Pathologique

Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique

Pr. RATBI Ilham Génétique

Pr. RAHMANI Mounia Neurologie

Pr. REDA Karim* Ophtalmologie

Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie

Pr. RKAIN Hanan Physiologie

Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie

Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique

Pr. ROUIBAA Fedoua* Gastro-Entérologie

Pr. SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie

Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. SEDDIK Hassan* Gastro-Entérologie

Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique

Pr. ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie

Avril 2013

Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

MAI 2013

Pr.BOUSLIMAN Yassir Toxicologie

MARS 2014

Pr. KOUACH Jaouad* Génycologie-Obstétrique

Pr. LEMNOUER Abdelhay* Microbiologie

Pr. MAKRAM Sanaa * Pharmacologie

Pr. OULAHYANE Rachid* Chirurgie Pédiatrique

Pr. RHISSASSI Mohamed Jaafar CCV

Pr. SABRY Mohamed* Cardiologie

Pr. SEKKACH Youssef* Médecine Interne

Pr. TAZI MOUKHA Zakia Génécologie-Obstétrique

AVRIL 2014

Pr.ZALAGH Mohammed ORL

PROFESSEURS AGREGES :

DECEMBRE 2014

Pr. ABILKASSEM Rachid* Pédiatrie

Pr. AIT BOUGHIMA Fadila Médecine Légale

Pr. BEKKALI Hicham * Anesthésie-Réanimation Pr. BENAZZOU Salma Chirurgie Maxillo-Faciale

Pr. BOUABDELLAH Mounya Biochimie-Chimie

Pr. BOUCHRIK Mourad* Parasitologie

Pr. DERRAJI Soufiane* Pharmacie Clinique Pr. DOBLALI Taoufik* Microbiologie

Pr. EL AYOUBI EL IDRISSI Ali Anatomie

Pr. EL GHADBANE Abdedaim Hatim* Anesthésie-Réanimation

Pr. EL MARJANY Mohammed* Radiothérapie

Pr. FEJJAL Nawfal Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. JAHIDI Mohamed* O.R.L

Pr. LAKHAL Zouhair* Cardiologie

Pr. OUDGHIRI Nezha Anesthésie-Réanimation Pr. RAMI Mohamed Chirurgie Pédiatrique Pr. SABIR Maria Psychiatrie

Pr. SBAI IDRISSI Karim* Médecine préventive, santé publique et Hyg.

AOUT 2015

Pr. MEZIANE Meryem Dermatologie

Pr. TAHRI Latifa Rhumatologie

JANVIER 2016

Pr. BENKABBOU Amine Chirurgie Générale

Pr. EL ASRI Fouad* Ophtalmologie

Pr. ERRAMI Noureddine* O.R.L

JUIN 2017

Pr. ABI Rachid* Microbiologie

Pr. ASFALOU Ilyasse* Cardiologie

Pr. BOUAYTI El Arbi* Médecine préventive, santé publique et Hyg.

Pr. BOUTAYEB Saber Oncologie Médicale

Pr. EL GHISSASSI Ibrahim Oncologie Médicale Pr. OURAINI Saloua* O.R.L

Pr. RAZINE Rachid Médecine préventive, santé publique et Hyg. Pr. ZRARA Abdelhamid* Immunologie

* Enseignants Militaires

2- ENSEIGNANTS – CHERCHEURS SCIENTIFIQUES

PROFESSEURS / PRs. HABILITES

Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie

Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie – chimie

Pr. ALAOUI Katim Pharmacologie

Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie

Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique

Pr. BARKIYOU Malika Histologie-Embryologie

Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine

Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques

Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie – chimie

Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie

Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie

Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire/Biotechnologie Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie

Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique Pr. REDHA Ahlam Chimie

Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie

Toutes les lettres ne sauraient trouver les mots qu’il faut….. Tous les

mots ne sauraient exprimer la gratitude, l’amour, le respect, la

reconnaissance. Aussi, c’est tout simplement que Je dédie cette thèse …

A ALLAH

Le tout miséricordieux, Le très miséricordieux, Le tout puissant, Qui

m’a inspiré, Qui ma guidé sur le droit chemin, Je vous dois ce que je suis

devenue, Soumission, louanges et remerciements, Pour votre clémence et

miséricorde

À mes chers parents Si Mohammed et Souad

Aucune dédicace ne saurait exprimer mon respect, mon amour éternel

et ma considération pour les sacrifices que vous avez consenti pour mon

instruction et mon bien être. Je vous remercie pour tout le soutien et l’amour

que vous me portez depuis mon enfance et j’espère que votre bénédiction

m’accompagne toujours.

Sans vous, je ne suis rien, mais grâce à vous je deviens pharmacienne.

J’implore Dieu qu’il vous procure santé et qu’il m’aide à vous

compenser tous les malheurs passés.

C’est pour moi un jour d’une grande importance, car je sais que vous

êtes à la fois fiers et heureux de voir le fruit de votre éducation et de vos

efforts inlassables se concrétiser.

Puisse Dieu vous accorder santé, bonheur et longue vie et faire en sorte

que jamais je ne vous déçoive.

A mon grand-père paternel

Qui m’a accompagné par ses prières, puisse Dieu lui prêter longue vie

et beaucoup de santé et de bonheur dans les deux vies.

Ce modeste travail parait bien dérisoire pour traduire une gratitude

infinie envers un grand-père aussi merveilleux dont j’ai la fierté d’être sa

petite fille.

A la mémoire de ma grand-mère paternelle

Le destin ne nous a pas laissé le temps pour jouir ce bonheur ensemble

et de t’exprimer tout mon respect.

J’espère que tu es fière de ta petite fille Assia

Que ton âme repose en paix...

A mes grands parents maternels

Je ne trouverai jamais les mots qu’il faut pour vous exprimer mes

sentiments, mon profond attachement et ma reconnaissance pour l’amour, la

tendresse et surtout pour votre soutien permanent dans les moments les

A ma très chère sœur Hajar et son mari Essam

Tu as toujours été pour moi l’amie, la sœur et la confidente sur qui je

peux compter. Malgré la distance, tu es toujours dans mon cœur. En

souvenir d’une enfance dont nous avons partagé les meilleurs et les plus

agréables moments. Ce travail est un témoignage de mon attachement et de

mon amour.

A ma très chère sœur Zohra et son mari Nourdine

Tu as été à mes cotés pendant toutes les étapes de ce travail, je t’en

suis très reconnaissante. Aucune dédicace ne peut exprimer la profondeur

des sentiments fraternels et d’amour, d’attachement que j’éprouve à votre

égard. Je vous dédie ce travail en témoignage de ma profonde affection en

souvenirs de notre indéfectible union qui s’est tissée au fil des jours.

A mes chères et adorables soeurs

Amina la prunelle de mes yeux, Safia mon ange,

Vous avez toujours été à mes côtés, votre amour et votre confiance en

moi m’ont poussé vers l’avant, j’espère être à la hauteur de vos espérances.

Je vous remercie énormément pour votre soutien et j'espère que vous

trouverez dans cette thèse l'expression de mon affection.

A Abderrahim, mon petit frère que j’adore

Je ne saurai traduire sur du papier l'affection que j'ai pour toi, je

n'oublierai jamais ces merveilleux moments passés ensemble, merci pour tous

nos délires et nos fous rires.

Puisse l’amour et la fraternité nous unissent à jamais.

Je te souhaite un avenir plein de joie, de bonheur, de réussite et de

sérénité.

A mon cher oncle Ilyass

Merci pour ton soutien inestimable, ta présence et tes encouragements

sans faille.

Ce travail est un témoignage de mon attachement et de mon amour.

A ma très chère nièce Niama

Qui m’a fait oublier tous mes soucis avec ses douces paroles et son

charmant sourire enfantin.

Puisse dieu te protéger, te procurer santé et longue vie

Je t’aime...

A mes chères amies Soukaina, Imane et Oumaima

Vous étiez toujours là pour me soutenir, m’aider et m’écouter. Merci

pour toutes les fois où vous m’avez supportée alors que j’étais

insupportable, consolée alors que j’étais inconsolable. J’étais ordinaire, vous

m’avez rendue extraordinaire. Que Dieu vous protège et vous procure joie

et bonheur et que notre amitié reste à jamais.

A ma chère amie et sœur Wissal

Depuis que je t’ai connue, tu n'as cessée de me soutenir et de m'épauler.

Ton amour ne m'a procuré que confiance et stabilité. Tu as partagée avec

moi les meilleurs moments de ma vie, aux moments les plus difficiles de ma

vie, tu étais toujours à mes côtés, Je te remercie de ne m'avoir jamais déçue.

Aucun mot ne pourrait exprimer ma gratitude, mon amour et mon respect

A ma chère binôme Soukaina

Avec laquelle j'ai pris beaucoup de plaisir à travailler. Nous avons

formé une belle équipe, je te remercie pour tout ce que tu m'as apporté au

cours de ces années partagées.

A mes chères amies Oumaima el qabessy , Ihsane, Salma, Zineb, Iris,

Kaoutar, Nihad, Chaymaa,

Chères sœurs, je remercie Allah de nous avoir unies dans une si belle

amitié. C’était difficile de citer des noms par crainte d’omettre de

mentionner quelqu’une, alors que vous êtes toutes très chères pour moi et

vous dégagez tellement de qualités qui suscitent mon profond et éternel

respect.

A toute ma promotion (la 29ème promo) :

En souvenir des agréables moments partagés et en témoignage de notre

amitié. Je vous dédie ce travail avec tous mes vœux de bonheur, de santé et

de réussite.

A toutes les personnes non citées et qui savent que je pense à eux.

A tous les professeurs auprès de qui j’ai eu l’honneur d’apprendre.

A Tous Mes Maîtres et Professeurs de la Faculté de Médecine et de

Pharmacie de Rabat.

A toute personne m’ayant consacré un moment pour m’aider, me conseiller,

m’encourager ou simplement me sourire

A notre Maître et Président de Jury,

Mr. Ahmed GAOUZI

Professeur de microbiologie à la Faculté de Médecine

et de Pharmacie de Rabat

Qui m'a fait l'honneur en acceptant de présider le jury de cette thèse.

J'ai eu le privilège de profiter de votre enseignement, et j'espère être

digne de votre confiance.

Que ces lignes puissent témoigner de mon grand respect, ma très haute

considération et ma profonde reconnaissance.

A Notre maitre et Rapporteur de Thèse,

Mr. Yessine SEKHSOKH

Professeur de microbiologie à la Faculté de Médecine

et de Pharmacie de Rabat

Sa présence parmi le jury de cette thèse m'a fait un grand honneur.

Il m'a toujours impressionné par ses qualités humaines et

professionnelles.

Je lui dédie ce travail en témoignant de mes sincères remerciements et

mon grand estime.

A notre Maître et Membre du jury,

Mr. Abdellah DAMI

Professeur de Biochimie à la Faculté de Médecine

et de Pharmacie Rabat

Sa présence parmi le jury de cette thèse m'a honoré.

Je le remercie pour sa disponibilité, sa modestie et sa gentillesse, qui

sont de grands atouts à côté de sa rigueur scientifique.

Je lui dédie ce travail en témoignage de ma profonde reconnaissance et

de mes respectueux sentiments.

A notre Maître et Membre du jury,

Mr. Anass JEAIDI

Professeur d’Hématologie Biologique

Qui m'a fait l'honneur en siégeant parmi le jury de cette thèse.

La spontanéité avec laquelle il a accepté de juger ce travail signe une

grande courtoisie.

Qu'il trouve dans ces lignes le témoignage de ma gratitude et de mon

profond respect.

Liste

Abréviations

ADN : Acide DésoxyriboNucléique

ADP : Adénosine di-phosphate

AMM : Autorisation de Mise sur le Marché

AN : Amikacine.

ATB : Antibiotique

ATM : Aztréonarn

ATM : Aztréonam,

BGN : Bactérie à Gram négatif

BLSE : Béta-lactamases à spectre étendu.

BMR : Bactéries multirésistantes.

C : Cytosine

C1G : Céphalosporine de première génération.

C2G : Céphalosporine de douzième génération.

C3G : Céphalosporine de troisième génération.

C4G : Céphalosporine de quatrième génération.

CAZ : Ceftazidine

CF : Cystic Fibrosis

CFP : Céfopérazone

CFS : Cefsulodine

CFU : Colony forming unit

CIP : Ciprofloxacine,

CMI : Concentration minimale inhibitrice.

CTX : Céfotaxime,

DCI : Dénomination Commune Internationale

DL : Dose létale

ECP : Electrophorèse en champ pulsé

EDTA : Éthylènediaminetétraacétique EP : Espace périplasmique EPS : Exopolysaccharide ETA : Exotoxine A Exo : Exoenzyme FEP : céfépime FOS : Fosfomycine G :Guanine

GABA : Gamma-AmoninoButyric Acid

GM : Gentamicine,

HSR : Hôpital des spécialités de rabat.

Ig : Immunoglobuline

IL : Interleukine

IPM : Irnipénérne

IV : Intraveineuse

KPC : Klebsiella pneumoniae carbapenemase;

MEVAG : Milieu pour l’étude de la voie d’attaque des glucides.

MFS : Major facilitator superfamil

N : Azote

NDM : New Delhi metallo-β-lactamases.

NMC : Carbapenemase non-metalloenzyme.

ORL : Oto-Rhino-Laryngologie

PAVM : Pseudomonas aeruginosa acquise sous ventilation mécanique

PIP : Pipéracilline

PLC : Phospholipase C

QS : Quorum sensing

R : Résistant

RND : Resistance nodulation cell division

S : Sensible

SME : Serratia marcescens enzyme

SMR : Small multidrug resistance

SSTT : Système de sécrétion de type III

TCC : Ticarcilline/Acide calvulanique

TDR : Test de diagnostic rapide

TIC : Ticarcilline TLR : Toll-Like Receptors TM : Tobramycine TZP : Pipéracilline/Tazobactam V : Sensibilité variable Vd : Volume de distribution.

Liste

Liste des figures

Fig.1 : Découverte de P.aeruginosa ...6 Fig.2 : Observations microscopiques de P. aeruginosa ...8 Fig.3 : Paroi de P. aeruginosa ...8 Fig.4 : Aspect des colonies de P.aeruginosa ...9 Fig.5 : Génome circulaire de P. aeruginosa ... 11

Fig.6: Différentes étapes de formation du biofilm ... 17 Fig.7: Les bacilles à Gram négatif de P.aeruginosa à objectif 100X ... 28

Fig.8 : Résultat positif et négatif de l’oxydase chez P.aeruginosa. ... 29 Fig.9: Résultat positif pour la recherche de catalase. ... 30 Fig.10 : Milieux King A et King B ... 31 Fig.11: Surexpression de la céphalosporinase chromosomique AmpC, suite à la mutation du

répresseur ampD chez P.aeruginosa ... 34

Fig.12 : Inhibition de la croissance d'une culture de Staphylococcus aureus par la moisissure

Penicillium notatum ... 40

Fig.13: Configuration trans en C5-C6 des carbapénèmes ... 42 Fig.14: Cycle pyrrolidine permettant d'augmenter le spectre antibactérien ... 42 Fig.15: relation structure-activité de l'ertapénème ... 43

Fig.16: Relation structure/activité des carbapénèmes: imipénème, méropénème,

ertapénème ... 43

Fig.17 : Représentation schématique des différentes familles de systèmes d’efflux actif. ... 57 Fig.18: structures des pompes impliquées dan le système d’efflux actifs des bacilles à Gram

négatif ... 58

Fig.19: Structure d’un monomère de la porine OprD ... 59 Fig.20 : Antibiogrammes de la souche sauvage PAO1 et d’une souche déficiente en porine

Fig.21 : Classification d’ambler des carbapénèmases ... 64 Fig.22: Annotation partielle de la pleine longueur de 24,3 kb du plasmide portant bla KPC-2

associe a Tn 4401 de K. pneumoniae ... 66

Fig.23 : Carte circulaire du plasmide PNDM-BJ01 chez Acinetobacter. Le bla NDM-1 gène et

l'élément d'insertion ISAba125 sont colores de rouge et de pourpre, respectivement ... 68

Fig.24 : Représentation schématique de l'environnement génétique du bla OXA-48 gène.

Transposon Tn 1999.2 ... 69

Fig.25: Antibiogrammes d’une souche de P. aeruginosa produisant la carbapénèmase

VIM-2 ... 73

Fig.26 : Antibiogrammes d’une souche de P. aeruginosa produisant la carbapénèmase

GES-5 ... 73

Fig.27 : Tests phénotypiques complémentaires réalisés à partir d’une souche de

K.pneumoniae productrice de KPC-2 ... 77

Fig.28 : Recherche par PCR du gène blaKPC ... 81 Fig.29 : Répartition des BGN par espèce ... 85 Fig.30: Taux de résistance des souches des BGNnF aux antibiotiques ... 85 Fig.31: Profil de sensibilité des isolats producteurs de MBL aux autres antibiotiques

testés ... 88

Fig.32: Répartition des souches de Pseudomonas et Acinetobacter selon les prélèvements. .. 90 Fig.33: Taux de résistance du P.aeruginosa aux antibiotiques sur 4 ans en milieu pédiatrique

à Marrakech ... 91

Fig.34 : Pourcentage d’isolats sensibles et résistants chez P.aeruginosa (n=730) aux

Liste des tableaux

Tableau I: Taxonomie de P.aeruginosa...7 Tableau II: Principaux facteurs de virulence de P. aeruginosa : leurs modes d’action et leurs

conséquences cliniques ... 18

Tableau III : Maladies causées par P.aeruginosa et populations à risques associées [20] ... 22 Tableau IV : Antibiotiques à inclure dans un antibiogramme de Pseudomonas aeruginosa ... 32 Tableau V : Récapitulatif des phénotypes de résistance de Pseudomonas aeruginosa aux

béta-lactamines ... 32

Tableau VI : Activité des carbapénèmes sur bactérie à Gram positif ... 45 Tableau VII : Activité des carbapénèmes sur bactérie à Gram négatif ... 46 Tableau VIII : Propriétés pharmacocinétiques des carbapénème ... 48 Tableau IX : Indications, posologies, spécialités et prix des carbapénèmes au Maroc ... 53 Tableau X : Classification fonctionnelle des carbapénèmases. ... 62 Tableau XI : Sous-groupes des carbapénèmases D de la famille des oxacillinase

β-lactamases. ... 63

Tableau XII: Principales β-lactamases de spectre étendu et carbapénèmases identifiées chez

P. aeruginosa ... 74

Tableau XIII: Séquences des amorces et sondes d’hybridation ... 80 Tableau XIV : Répartition en fonction des taux de résistance à l’imipénème ... 86 Tableau XV : Répartition en fonction des taux de production de métallo-β-lactamases chez

les souches résistantes à l’imipénème ... 87

Tableau XVI : Phénotypes de résistance du P.aeruginosa aux Bêtalactamines pendant 4 ans

en milieu pédiatrique à Marrakech ... 91

Introduction ...1 Première partie : Pseudomonas aeruginosa ...4

I. Historique ...5 II. Epidémiologie ...7 1. Caractères bactériologiques ...7 1.1 . Caractères morphologique ...7 1.2 . Caractères culturaux ...9 1.3 . Caractères biochimiques ... 10 1.3.1 . Métabolisme de la bactérie ... 10 1.3.2 . Production de pigments ... 10 1.4 . Caractères génomiques ... 10 1.5 . Lysotypie ... 11 1.6 . Facteurs de virulence ... 12 1.6.1 . Facteurs impliqués dans les infections aigues ... 12

1.6.2 . Facteurs impliqués dans l’infection chronique ... 16

2. Réservoir et mode de transmission ... 19 3. Facteurs favorisant l’infection à P. aeruginosa ... 20 2.1 . Facteurs environnementaux ... 20

2.2 . Populations à risques ... 21

4. Aspects épidémiologiques ... 22 III. Infections à Pseudomonas aeruginosa ... 24 1. Infections respiratoires ... 24

2. Bactériémie et septicémie ... 24 3. Infections du système nerveux central. ... 25 4. Infections de l'ORL... 25 5. Infections ophtalmiques ... 25 6. Infections osseuses et articulaires... 25 7. Infections des voies urinaires ... 26 8. Infections gastro-intestinales ... 26 9. Peau et tissus mous de plaies ... 26 IV. Diagnostic bactériologique ... 27 1. Diagnostic bactèriologique direct ... 27 1.1 . Prélèvement ... 27

1.2 . Examen a l’état frais ... 27 1.3 . Coloration de Gram ... 27 1.4 . Culture ... 28

1.5 . Identification biochimique ... 29 1.5.1 . Recherche de l’oxydase ... 29 1.5.2 . Recherche de catalase ... 30 1.5.3 . Mise en évidence des pigments ... 30 1.6 . Antibiogramme ... 31

1. Résistance naturelle ... 36 1.1. Résistance aux ß-lactamines ... 36 1.2. Résistance aux aminosides ... 36 1.3. Résistance aux autres antibiotiques... 36 2. Traitement ... 37 VI. Prévention ... 38

Deuxième partie : Carbapénèmes ... 39

I. Historique ... 40 II. Relation Structure/Activité ... 42 III. Données microbiologiques ... 44 1. Mécanisme d’action ... 44 2. Spectre d’activité ... 44 IV. Données pharmacologiques ... 47 1. Pharmacocinétique ... 47 2. Pharmacodynamie ... 48 V. Indications et posologies maximales ... 51 1. Imipénème ... 51 2. Méropénème ... 52 3. Ertapénème... 52 VI. Effets secondaires ... 54

Troisième partie : Résistance aux carbapénèmaes chez P.aeruginosa ... 55

I. Mécanisme de résistance chez P.aeruginosa ... 56 1. Système d’efflux ... 56

2. Porines ... 59 3. Carbapénèmases ... 61 3.1 . Origine des carbapénèmases ... 61 3.2 . Classification ... 62 3.2.1 . Classification fonctionnelle ... 62 3.2.2 . Classification moléculaire ... 63 3.3 . Support moléculaire des gènes carbapénèmases ... 64 3.3.1 . Enzymes moléculaires de la classe A ... 65 3.3.2 . Enzymes moléculaires de la classe B ... 67 3.3.3 . Enzymes moléculaires de la classe D ... 68 3.4 . Transmissions des gènes Carbapénèmases ... 69 3.4.1 . Transmission interbactérienne ... 69 3.4.2 . Transmission nosocomiale ... 70 3.5 . Différentes types de carbapénèmases retrouvés chez P.aeruginosa ... 70 II. Méthodes de détection de carbapénèmaes ... 75 3.6.1 . Méthodes phénotypiques ... 75 3.6.1.1 . « Hodge Test » ... 75 3.6.1.2 . Antibiogramme, CMI ... 75 3.6.1.3 . Test à l’acide boronique ... 78

1. Un inoculum bactérien important ... 82 2. Une exposition antérieure à des antibiotiques naturellement actifs sur P.aeruginosa ... 82 3. Un traitement par monothérapie anti-pyocyanique ... 83 4. La présence d’un matériel étranger ... 83 5. Une procédure invasive récente ... 83 6. Une hospitalisation ... 83 7. Certains sites infectieux ... 83 IV. Epidémiologie de la résistance ... 84 1. Dans le Monde ... 84 2. Au Maroc ... 86

Quatrième partie : Méthodes thérapeutiques, prévention et rôle du Pharmacien ... 97

I. Méthodes thérapeutiques face aux résistances aux carbapénèmes ... 98 1. Stratégies thérapeutiques ... 98 1.1. Spectre de molécules disponibles ... 98 1.2. Stratégie probabiliste ... 99 1.3. Composition de la bithérapie ... 99 1.3.1 . Choix de l’aminoside ... 100 1.3.2 . Choix de la bêtalactamine ... 100 1.4. Modalités d’administration ... 101 1.4.1. Modalités d’administration de l’aminoside ... 101 1.4.2. Modalités d’administration de la ciprofloxacine ... 102 1.4.3. Modalités d’administration de la bêtalactamine ... 102 1.5. Modification de l’antibiothérapie après documentation bactériologique ... 103

1.6. Problèmes particuliers posés par les souches multirésistantes ... 104 1.6.1. Aérosols d’antibiotiques ... 104 1.6.2. Colimycine parentérale ... 105 1.7. Durée du traitement ... 105 2. Nouveaux antibiotiques ... 105 2.1 . Nouveaux inhibiteurs de béta-lactamases ... 105 2.2 . Nouvelles béta-lactamines ... 106 3. Phagothérapie ... 107 3.1 . Définition ... 107 3.2 . Bactériophages de P. aeruginosa... 108 3.3 . Sensibilité des souches de P.aeruginosa aux bactériophages ... 109 8. Autres ... 113 II. Moyens de prévention de la résistance ... 114 1. Prescription et l’auto prescription d’antibiotique ... 115 2. La pertinence de la prescription d’un antibiotique ... 116

III. Rôle du pharmacien d’officine dans la bonne utilisation des antibiotiques ... 117

Conclusion ... 119 Résumés ... 121 Bibliographie ... 125

Pseudomonas aeruginosa est un pathogène opportuniste responsable d’infections

nosocomiales graves, d’infections potentiellement mortelles chez les personnes immunodéprimées et d’infections chroniques chez les patients atteints de mucoviscidose. Aujourd’hui, l’émergence et la diffusion de souches résistantes aux antibiotiques sont devenues des problèmes majeurs de santé publique dans le monde. Ce pathogène opportuniste représente la première cause d’infections nosocomiales en réanimation. Son succès à l’hôpital s’explique en partie par la capacité de ce microorganisme de s’adapter aux conditions de vie hostiles grâce aux nombreux gènes régulateurs et de signalisation portés par le chromosome. Outre un arsenal de facteurs de virulence important, P.aeruginosa possède plusieurs mécanismes lui permettant de résister naturellement à un grand nombre d’antibiotiques.

Les carbapénèmes demeurent les β-lactamines dont le spectre d’activité est le plus large. Elles sont utilisées pour traiter de nombreuses infections nosocomiales, en particulier celles liées aux espèces de bacilles à Gram négatif les plus fréquentes que sont les entérobactéries

P.aeruginosa et Acinetobacter baumannii. L’activité de ces carbapénèmes est liée en

particulier à la rapidité de leur pénétration à travers la paroi externe des bacilles à Gram négatif et à leur stabilité vis-à-vis de la plupart des β-lactamases naturelles ou acquises, y compris les β-lactamases à spectre étendu de type TEM1, SHV2, CTX-M3 et les céphalosporinases.

L’émergence de la résistance aux carbapénèmes est l’un des problèmes les plus importants posé par la résistance aux antibiotiques car il existe peu d’alternatives thérapeutiques possibles.

Cette résistance aux carbapénèmes a été rapportée dans les années 1990. Elle était alors extrêmement limitée géographiquement, essentiellement au Japon, et due à un type particulier

Ce travail vise à :

 Décrire les caractères bactèriologiques, le diagnostic et l’épidemiologie de

P.aeruginosa ;

 Faire le point sur les mécanismes et l’épidémiologie actuelle de la résistance aux carbapénèmes chez P.aeruginosa ;

 Etablir des mesures de contrôle et des moyens de prévention pour lutter contre cette résistance.

Première partie :

Pseudomonas

aeruginosa

I. Historique

En 1882, la bactérie fut découverte par Carle GESSARD (1850-1925), un jeune

pharmacien parisien suivait ses recherches sur les bacilles pathogènes. Quelques-uns avaient été isolés, mais nombre d'entre eux gardaient encore leur secret. La coloration azurée que revêtaient certaines plaies purulentes intriguait particulièrement GESSARD, il en chercha la cause. De milieux de culture en milieux de culture, GESSARD réussit à isoler le coupable, responsable de l'infection. (Figure 1 A)

En 1899, de nombreux chercheurs s’intéressèrent à l’antagonisme bactérien. Emmerich

et Loew identifièrent la première substance chimique douée d’activité antibiotique, la pyocyanase, produite par P.aeruginosa le bacille pyocyanique. C’est une enzyme protéolytique capable de détruire notamment le vibrion cholérique et le bacille diphtérique.

Dès 1904, des essais thérapeutiques fondés sur l’antagonisme bactérien furent alors mis en

œuvre, comme à l’Institut Pasteur.

En 1927, plusieurs centaines d’exemples d’antibiose avaient été observés et ils

conduisirent au développement d’une centaine d’essais thérapeutiques. Non seulement ils n’eurent aucun succès, mais ils provoquèrent en outre de nombreux accidents, souvent mortels.

P.aeruginosa fut l'agent responsable des surinfections des plaies au cours de la 1ère

guerre mondiale, les soldats montrèrent de pus bleu au niveau de leurs plaies.

Dans les années 60-70, le développement de l’hospitalisation et des explorations

invasives, connut de graves répercussions par la présence du germe sur les patients hospitalisés.

À la fin du 20ème siècle, quelques antibiotiques ne réussissaient plus à vaincre

certaines bactéries. Il existe maintenant des souches de P.aeruginosa et Staphylococcus

aureus qui résistent à tous les agents antibactériens connus.

Fig.1 : Découverte de P.aeruginosa [1]

(A) Carle Gessard, pharmacien et bactériologiste français (1850-1925) (B) La sécrétion de la pyocyanine donne à P. aeruginosa sa couleur particulière.

II. Epidémiologie

1. Caractères bactériologiques [2-4]

P.aeruginosa, autrement connu sous le nom de bacille pyocyanique, est une bactérie

versatile et ubiquitaire dans l’environnement. Elle est communément trouvée dans le sol et l’eau (eaux douces et marines) et sur les surfaces en contact avec ces milieux. Etymologiquement, le mot issu du grec pseudo (simili ou imitation) et monas (unité) désignait les germes du début de la microbiologie. Le mot aeruginosa,qui signifie vert de gris en latin, fait référence au pigment contenu par la bactérie qui donne à la colonie sa couleur caractéristique.

La taxonomie de P.aeruginosa est représentée dans le tableau I Tableau I: Taxonomie de P.aeruginosa.[5]

Règne Bacteria Embranchement Prokaryota Division Proteobacteria Classe Gammaproteobacteria Ordre Pseudomonadales Famille Pseudomonadaceae Genre Pseudomonas Espèce aeruginosa

1.1 . Caractères morphologique

P.aeruginosa est un bacille à Gram négatif (BGN) en forme de bâtonnet, de 0.5 à 0.8

Fig.2 : Observations microscopiques de P. aeruginosa [6]

La paroi du bacille pyocyanique est caractéristique de celle des BGN . Elle est constituée d’une membrane externe et d’un espace péri plasmique et du peptidoglycane. La membrane externe est une bicouche asymétrique constituée du lipopolysaccharide (LPS) et de phospholipides (PL) où se trouvent de nombreuses protéines telles que les porines qui assurent la diffusion de divers types de molécules à travers la membrane externe (Fig 3).

Chez P.aeruginosa, on distingue plusieurs types de porines : Opr D (D1 et D2), Opr E (E1 et E2), OprH (H1 et H2), Opr G et Opr F qui présentent la majorité de porines non spécifiques dans cet organisme. La membrane de P.aeruginosa est aussi caractérisée par l’existence de nombreuses pompes d’efflux telles que MexA- MexB –OpeM, MexC-MexD-OprJ, qui jouent un rôle important dans l’injection des agents antimicrobiens .

1.2 . Caractères culturaux

P.aeruginosa est une bactérie aux besoins très limités. Croissant sur des milieux

synthétiques simples, elle pousse facilement en 24 heures à 37°C. Elle peut croitre entre 5 et 42°C avec un optimum de 30°C. Par contre, elle supporte de moindres variations de pH (6.5 à 7.5) avec un pH optimal de 7.2. P.aeruginosa est une bactérie aérobie stricte mais capable d’utiliser les nitrates en conditions anaérobies. Elle est caractérisée par une odeur florale . Un milieu sélectif à base de cétrimide (ammonium quaternaire) permet la recherche et l’isolement de P.aeruginosa à partir de produits biologiques (selles, urines, pus, liquide céphalo-rachidien…) en bactériologie médicale.

Trois types de colonies peuvent être observés simultanément ou de manière isolée sur milieux solides (Fig 4):

- Colonies larges ‘’la’’ de 2 à 3 mm de diamètre à bord irrégulier rageuses une partie centrale bombée présentant des reflets métalliques.

- Colonies plus petites lisses ‘’S’’ bombées à bord régulier.

- Colonies muqueuses ‘’M’’ bombées coalescentes, filantes rencontrées chez les souches produisant un slime composé d’un polymère d’alginate.

1.3 . Caractères biochimiques

1.3.1 . Métabolisme de la bactérie

P.aeruginosa possède :

- Une oxydase. - Un catalase

- Une nitrate-réductase (réduction des nitrates pouvant aller jusqu’au stade de N gazeux).

- Un métabolisme oxydatif des sucres appréciable sur milieu MEVAG (milieu pour l’étude de la voie d’attaque des glucides).

- Une arginine-dihydrolase.

1.3.2 . Production de pigments

P.aeruginosa produit deux types de pigments (fluorescent ou non) qui servent à son

identification. Ils peuvent être mis en évidence dans le milieu de King B et King A.

- Pyoverdine : pigment jaune-vert fluorescent, soluble dans l’eau, insoluble dans le chloroforme.

génome contenant 5570 gènes, la plupart sont riches en guanine et cytosine (G+C) (66,6). Seuls 6,7 % de ces gènes ont une fonction bien connue. Le pourcentage de séquences régulatrices est plus important dans le génome entier de P.aeruginosa (8,4%). Le chromosome de cette bactérie code notamment pour la plupart des facteurs de pathogénicité : environ 200 à 300 gènes ce qui représente 5% du génome . Le bacille pyocyanique contient plusieurs plasmides donnant différents caractères phénotypiques (résistance aux antiseptiques et aux antibiotiques, modification du taux de croissance, acquisition d’activités cataboliques sur certains substrats) ceci peut compliquer la reconnaissance de cette espèce .

Fig.5 : Génome circulaire de P. aeruginosa .[4]

1.5 . Lysotypie

P.aeruginosa est très facilement lysée par des bactériophages et la sensibilité des

souches à effet lytique d’une batterie de ces phages permet de distinguer des lysotypes. Elle est employée pour classer les différentes variétés de P.aeruginosa dans les laboratoires spécialisés .

1.6 . Facteurs de virulence [9-14]

1.6.1 . Facteurs impliqués dans les infections aigues 1.6.1.1 . Facteurs impliqués dans l’adhérence et la motilité

 Flagelle

P. aeruginosa possède un seul flagelle polaire qui est responsable de la mobilité de type

“swimming” mais qui intervient également dans la mobilité de type “swarming". Par l’intermédiaire d’un composant commun de membrane asialo-GM1, le flagelle participe aussi à la virulence en induisant une réponse inflammatoire par interaction avec les récepteurs Toll, TR5 et TR2, ce qui a pour conséquence la production d’IL-8, d’IL-6 et de mucine. Le flagelle est très immunogène, surtout au cours des infections chroniques et particulièrement dans la mucoviscidose, P. aeruginosa s’adapte à cette situation en sélectionnant des mutants dépourvus de flagelles pour contourner la réponse de l’hôte. Il joue aussi un rôle important dans les stades précoces du développement du biofilm bactérien in vitro.

 Pili de type IV

Le pili de type IV est la principale adhésine de P. aeruginosa responsable de l’adhésion aux cellules épithéliales. De plus, ces structures interagissent in vitro avec la région glycosylée des glycosphingolipides asialo GM1 et asialo GM2, située à la surface des cellules épithéliales pulmonaires. Son expression est soumise au contrôle d’un système de régulation de la transcription à deux composants pilS et pilR.

 Facteur d’attachement de type fimbriae (ou Cup)

Chez P. aeruginosa, trois systèmes Cup appelés CupA, CupB et CupC ont été identifiés. Ces facteurs d’attachement sont essentiels pour l’adhérence aux surfaces abiotiques et dans la formation du biofilm.

1.6.1.2 . Facteurs impliqués dans la colonisation de l’hôte

 Facteurs quorum sensing dépendants

Chez P. aeruginosa, le quorum sensing (QS) est considéré comme le principal mécanisme de régulation de la pathogénicité et de l’adaptation écologique. Ce système de régulation est fondé sur la capacité des bactéries à communiquer entre elles, ce qui leur permet de coordonner leur comportement et ainsi de fonctionner comme un organisme multicellulaire.

 Exotoxine A

L’exotoxine A (ETA) est le composé protéique le plus toxique produit par P.

aeruginosa avec une DL50 de 0,2 mg chez la souris. Elle est sécrétée sous la forme d’une

pro-toxine inactive de 71 kDa. Comme la toxine diphtérique, l’ETA est composée de deux domaines : le domaine A (26 kDa) qui possède l’activité mono-ADP-ribosyltranférase et le domaine B (45 kDa) qui interagit spécifiquement avec le récepteur présent à la surface de la cellule hôte et entraîne un arrêt de la synthèse protéique et provoque la mort de la cellule cible par nécrose.

 Elastase

L’activité élastase de P. aeruginosa est médiée par l’action combinée de deux enzymes protéolytiques, LasA et LasB. L’élastase LasA (également nommée protéase staphylolytique ou staphylolysine) est une protéase à sérine qui agit en synergie avec LasB augmentant ainsi le pouvoir de dégradation. LasA coupe l’élastine, et la rend ainsi plus accessible à l’action d’autres protéases comme LasB. L’élastase (également nommée protéase LasB ou pseudolysine) est une métalloprotéase à zinc qui a une activité protéolytique très importante. Cette protéase dégrade l’élastine mais elle est également capable d’inactiver de nombreuses protéines comme les IgA et les IgG, des composants du complément, des constituants majeurs de la matrice de l’épithélium pulmonaire comme l’élastine, le collagène et la fibrine. LasB s’attaque aussi aux cytokines comme l’interféron gamma et au facteur nécrosant des tumeurs (TNF).

 Phospholipases C

Les phospholipases sont des enzymes extracellulaires thermolabiles d’environ 80 kDa contenant des ions zinc essentiels à l’activité enzymatique. Trois phospholipases C (PLC) de spécificité de substrat différente ont été identifiées chez P. aeruginosa.

 Rhamnolipides

Les rhamnolipides sont des glycolipides extracellulaires amphiphiles qui possèdent un pouvoir détergent sur les phospholipides du surfactant pulmonaire, ce qui les rend ainsi plus accessibles aux phospholipases bactériennes. Les rhamnolipides perturbent le transport mucociliaire et les mouvements ciliaires de l’épithélium respiratoire humain. De plus, ils inhibent la phagocytose. Ils contribuent donc à l’invasion du tissu pulmonaire par P.

aeruginosa. Comme le flagelle et les pili de type IV, les rhamnolipides sont impliqués dans la

mobilité de type “swarming” et la formation de biofilms.  Pyocyanine

La pyocyanine est un pigment bleu sécrété par la bactérie, qui est impliqué dans de nombreux mécanismes pathogènes. Elle réprime la réponse immunitaire de la cellule hôte, induit l’apoptose des neutrophiles et augmente la production d’interleukine IL-8. La pyocyanine oxyde le glutathion et inactive la catalase dans les cellules épithéliales respiratoires et les cellules endothéliales, participant ainsi au stress oxydatif et entraînant une nécrose du tissu respiratoire. Récemment, il a été démontré que la pyocyanine inactive l’ATPase vacuolaire et le transport mitochondrial, ce qui a pour conséquence une détérioration des canaux chlorures au cours de la mucoviscidose.

 Protéase alcaline

Protéase alcaline est une protéase qui dégrade la fibrine. Elle est sécrétée par le système de sécrétion de type I. Son rôle pathogène est documenté dans les infections cornéennes comme toutes les protéases produites chez P. aeruginosa. Elle participe aussi dans la physiopathologie des pneumopathies aiguës.

 Protéase IV

Cette protéase a un rôle pathogène connu dans les kératites à P. aeruginosa. Mais ce n’est que récemment qu’on a mis en évidence son rôle pathogène dans les infections respiratoires par la dégradation des protéines de surfactant A, B et D.

 Facteurs quorum sensing indépendants

 Système de sécrétion de type III (SSTT) et ses toxines

Le système de sécrétion de type III permet à la bactérie d’injecter directement les toxines à l’intérieur de la cellule. La translocation des toxines depuis la bactérie s’effectue en traversant la membrane bactérienne à l’aide d’un appendice ressemblant à une aiguille capable de percer la membrane de la cellule eucaryote. Plusieurs toxines sont maintenant connues pour être sécrétées via ce système par P. aeruginosa : l’ExoS, l’ExoT, l’ExoU et l’ExoY. L’exoenzyme S (ExoS) est la cytotoxine la mieux caractérisée actuellement.

 Lectines solubles

Deux lectines solubles ont été découvertes récemment. La première, PA-IL (ou LecA), d’une taille de 12,7 kDa, montre une spécificité pour le galactose, et la deuxième, PA-IIL (ou LecB) d’une taille de 11,7 kDa, montre une très forte affinité pour le fucose. Les deux protéines sont principalement présentes dans le cytoplasme de la bactérie mais ont aussi été identifiées sur la surface de la membrane externe de la bactérie.

Des travaux récents ont montré que la lectine pourrait être impliquée dans la reconnaissance et l’adhésion bactérie-hôte, bactérie-bactérie ou encore bactérie-biofilm. Des études ont montré le rôle des lectines LecA et LecB dans l’induction des lésions pulmonaires

1.6.2 . Facteurs impliqués dans l’infection chronique

Dès que la bactérie a réussi à s’implanter, elle devra développer une importante gamme de stratégies immuno-évasives incluant entre autres des protéines à action extracellulaires : des protéases, des lipases, une phospholipase C hémolytique et des exoenzymes à activité ADP-ribosyltransférase. La sécrétion de ces produits extracellulaires sera accompagnée d’importants changements phénotypiques dépendant du système du quorum sensing, comme la mucosité et la formation d’un biofilm, menant à une résistance accrue aux antibiotiques.

 Acquisition du fer

Le fer est un élément essentiel à la croissance de tous les organismes vivants, mais dans la majorité des milieux, la concentration du fer biodisponible est largement en delà des niveaux requis pour la croissance des bactéries comme P. aeruginosa. Les bactéries ont évolué en développant plusieurs stratégies en vue d’acquérir, transporter et rendre soluble le fer. La méthode la plus répandue d’acquisition du fer est la production de composés chélatant le fer : les sidérophores. Après sa sécrétion, le sidérophore chélate le fer dans l’environnement extracellulaire. Le complexe moléculaire résultant, le ferri-sidérophore, est ensuite transporté à l’intérieur du cytoplasme via des récepteurs membranaires spécifiques pour ces complexes. Le sidérophore majeur produit par P. aeruginosa est la pyoverdine.

 Alginates et formation de biofilm

Parmi les bactéries pathogènes responsables des infections bronchiques, certaines souches se développent au sein d’un biofilm, l’architecture est composée de microcolonies enchâssées dans une matrice d’exopolysaccharides (EPS) et formant des structures en forme de champignons spécifiques de l’infection (figure 6). Cette couche de biofilm protectrice, signe d’une installation durable des bactéries aux structures contaminées, gêne la pénétration

Fig.6: Différentes étapes de formation du biofilm [15]

Trois étapes peuvent être distinguées dans la formation du biofilm :

- La première étape : c’est une étape initiale d’attachement des cellules planctoniques à une surface biotiques ou abiotiques, qui commence comme un processus réversible, qui devient alors irréversible ;

- La deuxième étape : est une étape de prolifération aboutissant à la formation de microcolonies. Ces structures sont impliquées dans la production d’alginate et la maturation du biofilm ;