8 | La Lettre du Cardiologue •
N° 505 - mai 2017CONGRÈS RÉUNION
Un ACC en 3 dimensions
Washington, 17-19 mars 2017
M. Guenoun*
* Cardiologue, hôpital européen, Marseille.
➤ A V ANT -PR OPOS
Ce congrès s’est décliné en effet sur 3 grands axes, qui commandent aussi notre pratique cardiologique.
Le LDL. Qui imaginait qu’on pourrait envisager et atteindre un taux de LDL-cholestérol aussi bas avec un bénéfice clinique, quand les statines et le cholestérol font encore polémique en France ? C’est ce que montre l’étude FOURIER sur l’évolocumab, un anti-PCSK9, avec des taux de 0,3 g/l de LDL-c, sans effet indésirable significatif.
L’aspirine. Nous avons connu l’aspirine roi ; voici sa place contestée dans de nombreux domaines. Après la prévention primaire et la fibrillation atriale, son intérêt est discuté au profit des anticoagulants oraux directs (AOD), en l’occurrence le rivaroxaban, dans la thromboembolie veineuse (EINSTEIN CHOICE) et d’une association AOD-P2Y12 dans le syndrome coronaire aigu (SCA) [GEMINI ACS].
Les AOD. Ils font leur chemin hors du champ de la fibrillation atriale, avec un nouveau credo, celui des faibles doses. À cette posologie, le rivaroxaban bouscule le rapport bénéfice/risque dans le SCA (GEMINI ACS) et la récidive de thromboembolie veineuse (EINSTEIN CHOICE).
Ce congrès aura permis de renverser quelques fondamentaux. Comme quoi, à Washington, tout peut arriver, le meilleur comme le pire...
LIPIDES Enjeu. Diminuer le taux de LDL-c de façon inégalée. Pour quel bénéfice ? Pour quel risque ?
Focus. L’étude FOURIER
(D’après Sabatine M et al. LBCT 17 mars 2017)
Rationnel : évaluer l’efficacité et la tolérance clinique d’une diminution du LDL-c à des taux jamais évalués, par l’ajout de l’évolocumab.
Schéma : essai contrôlé en double aveugle contre placebo dans une population de 27 564 patients à haut risque cardiovasculaire, en prévention secondaire (antécédents de SCA, accident vasculaire cérébral [AVC] ou artério- pathie symptomatique) avec un LDL-c initial sous traitement (statine ± ézétimibe) > 0,7 g/l. L’évolocumab est un anticorps monoclonal 100 % humanisé, injectable par voie sous-cutanée, utilisé à la dose de 140 mg × 2/mois ou 420 mg/mois. Le critère principal est composé de la mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde, AVC et hospitalisation pour angor instable et revascularisation coronaire. Un critère secondaire prend en compte la mortalité cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde et l’AVC.
Résultats : réduction du LDL-c médian de 0,92 g/l à 0,30 g/l, soit une réduction de 59 % durant un suivi moyen de 26 mois [figure 1]. On observe une réduction du critère principal dans le groupe évolocumab de 15 % (12,6 % vs 14,6 %) . De même, on note une réduction du critère secondaire dans le groupe évolocumab de 20 % (7,9 % vs 9,9 %), avec une diminution significative des infarctus du myocarde (4,4 % vs 6,3 %) et des AVC (2,2 % vs 2,6 %) ; en revanche, ni la mortalité totale ni la mortalité cardiovasculaire ne baissent. Ces bénéfices se retrouvent quel que soit le taux de LDL-c au départ. Ils apparaissent dès 4 à 6 mois de traitement, avec des courbes qui divergent avec le temps. Aucun effet indésirable n’est apparu de façon significative dans le suivi.
0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9
LDL -cholest ér ol (g/l)
59 % de réduction moyenne (IC
95: 58-60 ; p < 0,0001)
Réduction absolue : 0,56 g/l (IC
95: 0,55-0,57)
Évolocumab (médian 0,30 g/l, IQR 0,19-0,46 g/l)
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 Semaines
Mor talit é C V, IDM, A VC et hospitalisa tions pour angor instable ou r ev asc ularisa tion 0 2 4 6 8 10 12 14 16
Hazard-ratio = 0,85 (IC
95: 0,79-0,92)
p < 0,0001
12,6 % 14,6 %
Placebo Évolocumab
0 6 12 18 24 30 36
Mois depuis la randomisation Figure 1. Résultats sur le LDL-c et sur le critère principal.
© sborisov
0008_LAR 8 16/05/2017 14:26:41
La Lettre du Cardiologue •
N° 505 - mai 2017| 9
CONGRÈS RÉUNION
En bref
L’étude SPIRE 1 et 2 : évaluation d’un autre anti-PCSK9, le bococizumab, un anticorps monoclonal humanisé à 90 %. Le développement d’anticorps dirigés contre la molécule entraîne une perte d’efficacité clinique. Les études ont de ce fait été interrompues prématurément.
Toutefois, la réduction du LDL-c est vérifiée, de même que celle, de 21 %, des événements dans le groupe à haut risque. Cela valide la stratégie d’inhibition du PCSK9.
L’étude ORION 1 : le concept est différent, utilisant un frag- ment d’ARN qui bloque la synthèse de PCSK9, notamment au niveau du foie. L’injection à 3 mois d’intervalle 2 fois puis tous les 6 mois d’inclisiran réduit le LDL-c à 6 mois de 52 %, sans effet indésirable significatif. Il s’agit d’une
Enjeu. Mieux prévenir les événements thromboemboliques en réduisant le risque AOD
hémorragique dans la maladie thromboembolique veineuse [MTEV], mais aussi dans le champ de la pathologie artérielle.
Rationnel : réduire le risque de récidive de MTEV après une phlébite ou une embolie pulmonaire, compte tenu de la notion de risque important de récidive, notamment pour les MTEV non provoquées (de l’ordre de 10 %).
Schéma : essai contrôlé en double aveugle après 6 à 12 mois de traitement anticoagulant évaluant 3 bras : aspirine 100 mg/j ou rivaroxaban 10 mg/j (R10) ou rivaroxaban 20 mg/j (R20). Trois mille patients à risque intermédiaire, âgés de 58 ans en moyenne, avec 60 % de MTEV provoquées, et pour lesquels se pose la question d’une extension du traitement anticoagulant. Le critère principal d’efficacité est la récidive de MTEV à 1 an. Le critère prin- cipal de sécurité s’adresse aux hémorragies majeures.
Résultats : réduction significative du risque de récidive de MTEV de 66 % sous R20 et de 74 % sous R10 par rapport à l’aspirine (figure 2), pour un taux d’hémorragie majeure de 6/1 107 (0,5 %) sous R20, 5/1 127 sous R10 (0,4 %) et 3/1 131 (0,3 %) sous aspirine, sans différence significative entre les 3 bras . La récidive de MTEV est diminuée dans le sous-groupe de MTEV non provoquées − sous R20 (1,8 %), R10 (1,5 %) vs aspirine (5,6 %) −, comme dans celui des MTEV provoquées − sous R20 (1,4 %), R10 (0,9 %), vs aspirine (3,6 %).
étude de phase II qui sera suivie d’une phase III : ORION 4.
L’étude EBBINGHAUS : étude complémentaire de FOURIER, elle démontre que sous évolocumab, quel que soit le niveau de LDL-c atteint, il n’y a pas de dété- rioration des fonctions cognitives à 20 mois, évaluées par des tests neuropsychologiques séquentiels.
Commentaires
L’évolocumab démontre une fois de plus l’implication du LDL-c dans le pronostic cardio- vasculaire des patients à risque et l’intérêt d’atteindre des taux de LDL-c extrêmement bas. Ce résultat ne peut être obtenu qu’avec un anticorps 100 % humanisé. L’absence de bénéfice sur la mortalité doit se discuter au regard de la très faible mortalité. La ques- tion, malgré les résultats rassurants d’EBBINGHAUS, reste la tolérance à long terme et le coût de ce traitement, à apprécier au regard d’une étude médicoéconomique. L’inclisiran ouvre la porte à un traitement bi-annuel dans l’hypercholestérolémie !
Focus. L’étude EINSTEIN-CHOICE
(D’après Weitz JL et al. LBCT 18 mars 2017)
Incidenc e c umulée (%)
0 1 2 3 4 5
Incidenc e c umulée (%)
0 1 2 3 4 5
Aspirine 100 mg Rivaroxaban 20 mg Rivaroxaban 10 mg
1 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 367 1 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 390 420 450 480 Jours
Récidive de TVP et/ou d’embolie pulmonaire
Jours Hémorragies majeures Figure 2. Résultats sur le critère principal.
0009_LAR 9 16/05/2017 14:26:41
10 | La Lettre du Cardiologue •
N° 505 - mai 2017CONGRÈS RÉUNION
En bref
L’étude GEMINI ACS : après ATLAS ACS et PIONEER, c’est la troisième incursion du rivaroxaban dans le domaine de la maladie coronarienne. La cible est l’élimination de l’aspirine suite au bénéfice démontré d’une triple association aspirine-clopi- dogrel-rivaroxaban suivant un SCA, à dose réduite dans ATLAS ACS au prix d’un risque hémorragique accru. PIONEER a ouvert la voie en proposant une stratégie associant seulement rivaroxaban 15 mg et clopidogrel chez les patients présentant un SCA associé à une fibrillation atriale, et recouvrant une non-infériorité. GEMINI ACS, étude de phase II, démontre en post-SCA la non-infériorité en termes de risque hémorragique à poursuivre, 10 jours après une double antiagrégation plaquettaire (DAPT) initiale, une association rivaroxaban 2,5 mg × 2/j +
P2Y12 (clopidogrel ou ticagrélor) versus une prolon- gation de la DAPT initiale. Une étude de phase III devra confirmer le résultat en termes d’événements thrombotiques.
Commentaires
Le rivaroxaban à dose réduite trouve des indications nouvelles dans la récidive de MTEV, là où l’aspirine a échoué, et une anticoagulation conventionnelle expose un surrisque hémorragique. Il reste à définir exactement quelle population pourra bénéficier de la poursuite de ce traitement, pour combien de temps, et à quelle dose (10 ou 20 mg) ? L’aspirine semble moins incontournable après la phase aiguë d’un syndrome coronarien, au profit d’une bithérapie AOD-AAP, et l’association d’un AOD avec le clopi- dogrel ou le ticagrélor semble possible : la porte est ouverte. Encore faudra-t-il ne pas se perdre entre ces différentes posologies de rivaroxaban…
CARDIOLOGIE INTERVENTIONNELLE
Enjeu. Une cardiologie interventionnelle moins invasive, sans compromettre la sécurité à distance.
Rationnel : évaluer la sécurité et l’efficacité de l’implantation percutanée d’une valve aortique CORE-VALVE vs le remplacement valvulaire chirurgical dans une population à risque intermédiaire.
Schéma : essai randomisé de non-infériorité qui inclut 1 746 patients de plus de 70 ans ayant un rétrécissement aortique serré et un risque de mortalité opératoire de 3 à 15 % (score STS). Le critère principal comprend la mortalité et les AVC à 2 ans.
Résultats : la non-infériorité est confirmée sur le critère principal composite (figure 3). La mortalité globale est comparable (TAVI 11,4 % vs chirurgie 11,6 %), mais on note une diminution des AVC invalidants (TAVI 2,6 % vs chirurgie 4,5 %) et de la fibrillation atriale (TAVI 12,9 % vs chirurgie 43,4 %), au prix de l’implantation plus fréquente d’un stimulateur cardiaque (TAVI 25,9 % vs chirurgie 6,6 %). Les performances hémodynamiques de la prothèse sont en faveur du TAVI.
0 5 10 15 20 25 30
Mor talit é t out es c auses et A VC in validan ts (%)
Non-infériorité validée
TAVI (IC
95) Chirurgie (IC
95) Différence (IC
95)
12,6 % (10,2-15,3) 14,0 % (11,4-17,0) –1,4 % (–5,2 ; 2,3)
Chirurgie TAVI
0 6 12 18 24
Mois post-procédure Figure 3. Résultat sur le critère principal (mortalité totale et AVC invalidant).
Focus. L’étude SURTAVI
(D’après Reardon MJ et al. LBCT 17 mars 2017)
0010_LAR 10 16/05/2017 14:26:42
La Lettre du Cardiologue •
N° 505 - mai 2017| 11
CONGRÈS RÉUNION
Commentaires Ces données devront être confirmées, car les patients sous digoxine dans cette étude repré- sentent sans doute les patients les plus fragiles.
En l’absence d’essai rando- misé, il paraît raisonnable de réserver la digoxine au patient non contrôlé par les autres drogues bradycardisantes, en pri- vilégiant de faibles doses.
On est incité à contrôler la digoxinémie, notamment chez les patients les plus fragiles : insuffisant car- diaque, insuffisant rénal, très âgé.
INSUFFISANCE CARDIAQUE
En bref
L’étude ABSORB 3 : on attendait les résultats à 2 ans de cette étude comparant un stent biorésorbable à un stent actif. On n’observe pas de différence signifi- cative entre les 2 bras, mais la Food and Drug Admi- nistration publie dans le même temps une alerte sur une tendance de surrisque de thrombose tardive, mettant en doute la sécurité à long terme des stents biorésorbables. On reste donc dans l’expectative quant à leur utilisation.
L’étude Decision-CTO : elle pose le problème des obstructions chroniques coronaires. On n’observe pas de bénéfice dans cet essai de non-infériorité versus le traitement médical optimal de la stratégie
M. Guenoun déclare avoir des liens d’intérêts avec Astra-Zeneca, Bayer Healthcare, Biosense, BMS, Boehringer-Ingelheim, Daiichi-Sankyo, Medtronic, Pfizer, Sorin Group, Vifor (consultations scientifiques et conférences).
Commentaires
On confirme les bons résultats du TAVI, qui élargit le champ possible d’indication à des patients à risque intermédiaire. Ces résultats sont obtenus en grande partie avec l’ancien modèle de CORE-VALVE et, là aussi, l’évolution technologique laisse espérer de meilleurs résultats, notamment en terme de réduction des implantations de stimulateur cardiaque.
Le stent biorésorbable peine à montrer son intérêt face à l’amélioration du profil des stents actifs.
de désobstruction. On note toutefois un chiffre très élevé de désobstruction coronaire avec un succès primaire de procédure de 91 %. Il n’existe pas de bénéfice ni sur les symptômes, ni sur la morbimor- talité. Le traitement médical optimal reste donc une option initiale raisonnable chez ces patients.
Enjeu. On manque cruellement de traitement pharmacologique inotrope dans l’insuffisance cardiaque ; la place de la digoxine reste importante,
quand bien même ses propriétés inotropes, voire bradycardisantes, sont battues en brèche.
Rationnel : l’usage de la digoxine dans la fibrillation atriale reste un sujet controversé. Cette étude explore le rapport entre digoxine et mortalité cardiovasculaire dans la population d’ARISTOTLE.
Schéma : la mortalité est observée au regard du taux plasmatique de digoxine, que le patient soit ou non en insuffisance cardiaque, qu’il soit sous digoxine à l’inclusion ou mis sous traitement digitalique en cours d’étude.
Résultats : pour un taux plasmatique de digoxine > 1,2 ng/l, la mortalité est majorée de 56 % (p = 0,001), ou encore de 19 % par tranche de 0,5 ng/l dès le seuil d’un taux plasmatique de 0,5 ng/l (figure 4). Ce risque de surmortalité s’élève à 78 % pour les patients chez qui on instaure la digoxine en cours d’étude. La présence d’une insuffisance cardiaque majore le risque de mortalité sous digoxine. L’un des mécanismes retrouvés est le décès par mort subite.
Focus. L’étude ARISTOTLE
(D’après Lopes RD et al. LBCT 19 mars 2017).
15
12
9
6
3
0
20
15
10
5
0
0 6 12 18 24 0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0
< 0,9 ng/ml
n = 3 373 (76 %) ≥ 0,9 et < 1,2 ng/ml
n = 559 (12,6 %) ≥ 1,2 ng/ml n = 499 (11,4 %)
HRa (IC
95) = 1,09 (0,96-1,23) p = 0,191
Suivi (mois)
A B
Digoxine (ng/ml)
Taux de mor talit é estimée (%) Taux de mor talit é t out es c auses estimée (%) Digoxine
Figure 4. Taux plasmatique de digoxine (A) et mortalité ajustée (B).
HRa (IC
95) = 1,19 (1,07-1,32) p = 0,001
pour chaque augmentation de 0,5 ng/ml de digoxine
Sans digoxine
0011_LAR 11 16/05/2017 14:26:42
