en fr

Texte intégral

(1)Corrélats structuraux et fonctionnels de l’atteinte cognitive précoce au cours de la sclérose en plaques Céline Pierre Louapre. To cite this version: Céline Pierre Louapre. Corrélats structuraux et fonctionnels de l’atteinte cognitive précoce au cours de la sclérose en plaques. Neurosciences. Université Pierre et Marie Curie - Paris VI, 2014. Français. �NNT : 2014PA066423�. �tel-01127527�. HAL Id: tel-01127527 https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01127527 Submitted on 7 Mar 2015. HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of scientific research documents, whether they are published or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers.. L’archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d’enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés..

(2) Thèse de doctorat de L’Université Pierre et Marie Curie Spécialité Neurosciences Ecole Doctorale Cerveau Cognition Comportement Présentée par Mme Céline Pierre-Louapre Pour obtenir le grade de Docteur de l’Université Pierre et Marie Curie ______________. Corrélats structuraux et fonctionnels de l’atteinte cognitive précoce au cours de la sclérose en plaques ______________. Soutenue le 15 janvier 2014 devant le jury composé de : M. M. M. M. M. M.. le le le le le le. Pr Bruno Brochet : Rapporteur Pr François Cotton : Rapporteur Dr Christian Barillot : Examinateur Pr Bruno Stankoff : Examinateur Dr Habib Benali : Examinateur Pr Stéphane Lehéricy : Directeur de thèse.

(3) Remerciements. En tout premier lieu, je tiens à remercier très sincèrement les membres du jury qui ont accepté de juger ce travail de thèse : les rapporteurs le Pr Bruno Brochet et le Pr François Cotton, les examinateurs le Dr Habib Benali, le Dr Christian Barillot, le Pr Bruno Stankoff et le Pr Stéphane Lehéricy. Je remercie mon directeur de thèse, le Pr Stéphane Lehéricy, qui m’a accueillie au CENIR il y a déjà 5 ans et qui m’a accompagnée tout au long de ce travail. Tes précieux conseils m’ont permis de mener à bien ce projet, et je l’espère, d’acquérir les compétences pour continuer mon travail scientifique outre-atlantique. Merci pour ta disponibilité et ta réactivité. Je remercie très chaleureusement le Pr Bruno Stankoff, qui a co-encadré ce travail de thèse. Merci pour tes idées, tes conseils et encouragements , et du temps passé pour guider mon travail. Merci de m’avoir donné l’opportunité de travailler sur ce projet. J’ai appris à ton contact comment les résultats peuvent prendre forme, comment les idées peuvent s’organiser, et je tiens à t’exprimer toute ma reconnaissance pour ce long travail de tutoriat, qui se poursuivra je l’espère sur de futurs projets. Je remercie le Pr Catherine Lubetzki pour m’avoir accueillie dans son service, pour m’avoir également soutenue toutes ces années. Les années passées à la salle Froment ont été très certainement les plus agréables de mon parcours clinique. Vous m’avez initiée à la neurologie, aux maladies inflammatoires en particulier, mais ce sont surtout vos talents humains d’enseignante, de médecin, et de chef d’équipe qui m’ont permis de progresser pendant ces années. Je remercie le Dr Habib Benali qui m’a accueillie en master au Laboratoire d’Imagerie Fonctionnelle. Le temps passé avec les chercheurs de ton équipe m’a permis de mieux appréhender le vaste domaine de l’imagerie fonctionnelle, et j’espère que notre collaboration se poursuivra de façon aussi fructueuse. 2.

(4) Remerciements Je remercie très sincèrement Vincent Perlbarg, qui par sa disponibilité et sa patience, m’a permis de comprendre les outils d’analyse de l’IRM fonctionnelle de repos. Je remercie les membres du Laboratoire d’Imagerie Fonctionnelle qui ont toujours été très disponibles pour répondre à mes questions, Mélanie Pellegrini, Arnaud Messé, et les membres du CENIR qui m’ont aidé à mettre en place le protocole et à analyser les données. Je remercie en particulier Romain Valabrègue, Eric Bardinet, Eric Bertasi et Kevin Nigaud. Je remercie tous les chercheurs de l’équipe d’imagerie de la SEP pour leurs précieux conseils, en particulier Daniel Garcia-Lorenzo, Benedetta Bodini, et Léorah Freeman. Ce travail n’aurait pas pu aboutir sans l’aide précieuse des neurologues de l’équipe des maladies inflammatoires pour le recrutement des patients et pour les conseils et idées pour développer ce projet, Rana Assouad, Caroline Papeix, et Elisabeth Maillart. Je remercie très sincèrement toute l’équipe du Centre d’Investigation Clinique qui a permis de gérer le déroulement de l’étude sans aucun accroc. Je remercie particulièrement les infirmières qui ont participé à l’évaluation des patients dans le protocole, et le Dr Jean-Christophe Corvol. Je remercie Marika Urbanski qui a réalisé les évaluations neuropsychologiques des patients. Je remercie la Fondation ARSEP pour avoir financé ce projet, et pour m’avoir permis de poursuivre mon travail à Boston. Je remercie les patients qui ont participé à cette étude. Enfin je remercie les proches qui m’ont accompagnée et soutenue pendant ces années. Les amis, de France et de Boston, toute ma famille et en particulier mes parents pour leur soutien et leurs encouragements, mes trois filles qui font mon bonheur quotidien, et bien évidemment mon mari, David, qui m’a soutenue depuis le début, et aidée dans bien des étapes de ce travail.. 3.

(5) Table des matières. 1 Introduction 1.1. 13. La sclérose en plaques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 1.1.1. Une maladie inflammatoire auto-immune du système nerveux central 16. 1.1.2. Principaux aspects cliniques de la SEP . . . . . . . . . . . . . . . . 17. 1.1.3. Traitements de fond disponibles en 2014 et perspectives thérapeutiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20. 1.2. 1.3. Epidémiologie des troubles cognitifs au cours de la SEP . . . . . . . . . . . 22 1.2.1. Fréquence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22. 1.2.2. Impact social et professionel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23. 1.2.3. Profil neuropsychologique des patients atteints de troubles cognitifs. 1.2.4. Evaluation des troubles cognitifs, quelles batteries ? . . . . . . . . . 25. 23. Anomalies cérébrales structurelles impliquées dans la physiopathologie des troubles cognitifs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27. 1.4. 1.3.1. Anomalies de la substance blanche . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28. 1.3.2. Anomalies de la substance grise . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29. Anomalies cérébrales fonctionnelles impliquées dans la physiopathologie des troubles cognitifs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31. 1.5. 1.4.1. Modifications de connectivité fonctionnelle lors d’une tâche cognitive 33. 1.4.2. Modifications de connectivité fonctionnelle au repos . . . . . . . . . 35. Hypothèses de travail . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41 1.5.1. Etude de la physiopathologie des troubles cognitifs sévères d’apparition précoce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41 4.

(6) Table des matières 1.5.2. Hypothèses pour l’étude de la connectivité fonctionnelle . . . . . . . 41. 1.5.3. Lien entre les modifications de connectivité fonctionnelle au repos et les modifications cérébrales structurelles liées à la SEP. . . . . . 42. 2 Méthodes 2.1. 45. Population étudiée . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45 2.1.1. Critères d’inclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45. 2.1.2. Evaluation neuropsychologique. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47. 2.2. Acquisitions IRM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48. 2.3. Analyse de la pathologie structurelle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50 2.3.1. Segmentation des lésions T2 et T1 de la substance blanche . . . . . 50. 2.3.2. Analyse régionale de l’atrophie. 2.3.3. Analyse régionale des anomalies diffuses de SB . . . . . . . . . . . . 54. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52. 2.4. Analyse de l’IRM fonctionnelle de repos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55. 2.5. Analyse de la déconnexion anatomique et fonctionnelle au sein du réseau du mode par défaut . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57. 2.6. Analyse statistique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61. 3 Résultats. 64. 3.1. Caractéristiques démographiques et neuropsychologiques des sujets. . . . . 64. 3.2. Atteinte de la SB : charge lésionnelle de la SB et analyse TBSS . . . . . . 67. 3.3. Atrophie de la SG . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70. 3.4. Analyse de connectivité fonctionnelle à l’échelle des réseaux . . . . . . . . . 72. 3.5. Analyse anatomo-fonctionnelle du réseau du mode par défaut : dissociation entre le circuit attentionnel et le circuit du stockage mnésique . . . . . . . 75. 3.6. 3.5.1. Comparaison entre les patients COG et non-COG . . . . . . . . . . 75. 3.5.2. Comparaison entre les contrôles et les patients non-COG . . . . . . 77. 3.5.3. Comparaison entre les contrôles et les patients COG . . . . . . . . . 77. Analyse multimodale des paramètres IRM et de leur impact sur les troubles cognitifs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79 5.

(7) Table des matières 4 Discussion 4.1. 82. Apports de l’étude pour la compréhension des corrélats structuraux et fonctionnels de l’atteinte cognitive précoce de la SEP . . . . . . . . . . . . . . 82 4.1.1. Atteinte de la SB et troubles cognitifs . . . . . . . . . . . . . . . . . 83. 4.1.2. Atteinte de la SG et troubles cognitifs . . . . . . . . . . . . . . . . 84. 4.1.3. Etude de la connectivité fonctionnelle au repos . . . . . . . . . . . . 85. 4.1.4. Analyse multimodale des résultats IRM et de leur lien avec l’atteinte cognitive . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88. 4.2. Limites de l’étude . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90 4.2.1. Choix de la population . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90. 4.2.2. Méthodes d’analyse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91. 4.2.3. Interprétation des résultats . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92. 4.3. Perspectives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93. 4.4. Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94. A Principaux tests neuropsychologiques utiles dans la SEP B Principes de l’IRM fonctionnelle de repos et détection des réseaux. 97 102. B.1 Contraste BOLD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102 B.2 Oscillations du contraste BOLD au repos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103 B.3 Méthodes de détection des réseaux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104 C Principe de l’IRM de diffusion. 108. C.1 Principe général . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108 C.2 La diffusion des molécules d’eau . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108 C.3 La diffusion de l’eau dans les tissus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110 C.4 Acquisition des images . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111 C.5 Mesure d’anisotropie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113 C.6 Mesure de diffusivité moyenne, axiale et radiaire . . . . . . . . . . . . . . . 113 C.7 Principe de la tractographie ou suivi de fibres . . . . . . . . . . . . . . . . 114 6.

(8) Liste des figures. 1.1. Critères de McDonald 2010 révisés pour le diagnostic de SEP . . . . . . . . 18. 1.2. Différentes modalités évolutives de SEP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19. 1.3. Principales étapes de la physiopathologie de la sclérose en plaques et cibles thérapeutiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21. 1.4. Modélisation de la connectivité effective en IRMf lors d’une tâche cognitive au niveau du réseau de la mémoire de travail . . . . . . . . . . . . . . . . . 34. 1.5. Régions activées et désactivées lors d’une tâche de SDMT . . . . . . . . . . 35. 1.6. Principaux réseaux fonctionnels au repos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36. 1.7. Noeuds identifiés par la théorie des graphes chez les sujets contrôles et les patients SEP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40. 1.8. Anatomie du réseau du mode par défaut . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43. 2.1. Principales étapes à partir de l’inclusion jusqu’à l’analyse des données . . . 49. 2.2. Procédure de voxel-based morphometry . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53. 2.3. Procédure d’inpainting . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54. 2.4. Procédure TBSS pour l’analyse des anomalies diffuses de SB . . . . . . . . 56. 2.5. Vue 3D des 3 régions d’intérêt du DMN et des faisceaux de SB qui les relient 60. 2.6. Faisceaux identifiés par tractographie entre le MPFC et le PCC . . . . . . 61. 3.1. Analyse TBSS des cartes de fraction d’anisotropie (FA) . . . . . . . . . . . 68. 3.2. Analyse VBM de l’atrophie de la SG chez les patients COG par rapport aux patients non-COG . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70. 3.3. Réseaux fonctionnels détectés grâce à l’IRMf de repos . . . . . . . . . . . . 73 7.

(9) Liste des figures 3.4. Intégration totale pour les réseaux DMN, ATT-R, ATT-L, dATT et MOT.. 74. 3.5. Mesures de connectivité anatomique et fonctionnelle au sein du DMN . . . 76. 3.6. Carte de probabilité de lésions superposée au masque du cingulum de l’atlas JHU . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78. 3.7. Corrélation entre la connectivité fonctionnelle des régions reliées par le cingulum antérieur et les mesures structurelles . . . . . . . . . . . . . . . . 81. B.1 Couplage neurovasculaire, à l’origine du contraste BOLD . . . . . . . . . . 103 B.2 Analyse des cartes de connectivité fonctionnelle à partir d’une région d’intérêt106 C.1 Diffusion isotrope et anisotrope . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109 C.2 Propriétés de diffusion des molécules d’eau en fonction des tissus environnants109 C.3 Séquence pondérée en diffusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112 C.4 Tractographie des fibres en U : impact de l’amplitude du gradient . . . . . 112 C.5 Principes de la tractographie déterministe et probabiliste . . . . . . . . . . 115. 8.

(10) Liste des tableaux. 1.1. Principales batteries de tests neuropsychologiques utilisés dans la SEP. . . 27. 1.2. Etudes publiées en 2013 évaluant la part respective de l’atteinte de la SG et de la SB dans la physiopathologie des troubles cognitifs. . . . . . . . . . 32. 1.3. Etudes de connectivité fonctionnelle au repos et lien avec l’atteinte cognitive 39. 2.1. Paramètres d’acquisition des séquences IRM . . . . . . . . . . . . . . . . . 51. 2.2. Coordonnées des régions d’intérêt des réseaux cognitifs . . . . . . . . . . . 58. 2.3. Coordonnées des régions d’intérêt au sein du réseau du mode par défaut pour l’analyse anatomo-fonctionnelle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59. 3.1. Caractéristiques démographiques et cliniques des sujets de l’étude . . . . . 65. 3.2. Evaluation neuropsychologique des sujets de l’étude . . . . . . . . . . . . . 66. 3.3. Résultats de l’analyse TBSS : faisceaux de SB dont la FA est diminuée. . . 69. 3.4. Analyse VBM : régions ayant un volume de SG diminué chez les patients COG par rapport aux patients non-COG . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71. 3.5. Taille d’effet pour l’ensemble des métriques IRM entre les groupes de patients non-COG et COG . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80. 9.

(11) Abréviations. ACI. Analyse en composantes indépendantes. AD. Axial diffusivity. ATT-L. Réseau fronto-patiéral attentionel gauche. ATT-R. Réseau fronto-pariétal attentionel droit. BOLD. Blood Oxygen Level Dependent. BRB. Brief Repeatable Battery. BVMT. Brief Visuospatial Memory Test. CIS. Clinically Isolated Syndrome (premier épisode démyélinisant). CVLT. California Verbal Learning Test. dATT. Réseau dorsal attentionnel. DMN. Default mode network. DTI. Diffusion Tensor Imaging. EDSS. Expanded Disability Status Scale. EPI. Echo Planar Imaging. FA. Fraction d’anisotropie (Fractional Anisotropy). FIS. Fatigue Intensity Scale. FWE. Family Wise Error. GMF. Grey Matter Fraction 10.

(12) Abréviations IRM. Imagerie par Résonance Magnétique. IRMf. IRM Fonctionnelle. LCR. Liquide céphalo-rachidien. MDRS. Mattis Dementia Rating Scale. MOT. Réseau sensori-moteur. MPFC. Medial prefrontal cortex. MSFC. Multiple Sclerosis Functional Composite. MTR. Magnetization transfer ratio. PASAT. Paced Auditory Serial Addition Test. Patients COG. Patients avec atteinte cognitive. Patients non-COG Patients sans atteinte cognitive PCC. Posterior cingulate cortex. PPMS. Primary Progressive Multiple Sclerosis. RL/RI 16. Rappel Libre et Indicé 16 items. RD. Radial diffusivity. RIS. Radiologically isolated syndrome. RRMS. Relapsing Remitting Multiple Sclerosis. SB. Substance blanche. SBAN. Substance blanche d’apparence normale. SDMT. Symbol Digit Modalities Test. SEP. Sclérose en plaques. SG. Substance grise 11.

(13) Abréviations SNC. Système nerveux central. SPM. Statistical Parametric Mapping. SPMS. Secondary Progressive Multiple Sclerosis. SRT. Selective Reminding Test. TBSS. Tract-Based Spatial Statistics. TMT. Trail Making Test. VBM. Voxel-Based Morphometry. WMF. White Matter Fraction. 12.

(14) 1 Introduction. « On pouvait, presque sans exception, apporter la preuve d’une atteinte psychique. »[Valentiner, 1856] « ... Il y a un affaiblissement marqué de la mémoire : les conceptions sont lentes : les facultés intellectuelles et affectives émoussées pour leur ensemble. »[Charcot, 1892] « ... Il est des polyscléreux qui, malgré la très longue durée de leurs manifestations motrices ou sensitives, gardent la parfaite intégrité de leur psychisme, tandis que d’autres, dès l’apparition des premiers symptômes somatiques, voient se développer un fléchissement des fonctions intellectuelles ou affectives. »[Lhermitte, 1924]. La sclérose en plaque (SEP), maladie démyélinisante du système nerveux central, affecte plus de 80 000 personnes en France. C’est la deuxième cause de handicap chez l’adulte jeune, non seulement en raison des symptômes physiques liés à la maladie, mais également en raison des troubles cognitifs qui impactent les activités sociales et professionnelles des patients. Le retentissement socio-économique des troubles cognitifs de la SEP en fait un enjeu de santé publique majeur. En effet, ils peuvent être responsables de la perte d’emploi, de la perte d’autonomie du patient, et pour l’entourage, ils complexifient l’accompagnement en particulier pour les patients les plus sévèrement touchés. Cependant, il est apparu clairement que les troubles cognitifs au cours de la SEP ne sont pas homogènes, et les processus physiopathologiques qui les sous-tendent sont probablement très différents en fonction des stades de la maladie. Très précocement, parfois même avant les premières manifestations cliniques, un ralentissement cognitif marqué par 13.

(15) Chapitre 1. Introduction une diminution de la vitesse de traitement de l’information et un déficit attentionnel a été observé. Il correspond à une plainte clinique le plus souvent formulée comme une difficulté de concentration, ou la nécessité de disposer de temps supplémentaire pour effectuer la même tâche. D’autres patients ont une atteinte cognitive clinique plus sévère, progressive, qui affecte des domaines cognitifs plus larges comme les fonctions exécutives, l’apprentissage et la mémoire. Nos connaissances sur les mécanismes physiopathologiques à l’origine des troubles cognitifs résultent d’une part d’analyses histopathologiques, qui constituent la référence à partir de laquelle nos hypothèses sont construites, et d’autre part à l’imagerie par résonance magnétique (IRM). Celle-ci permet une approche différente de l’analyse histologique car elle donne accès de façon non invasive aux processus pathologiques à différents stades de la maladie, et surtout elle permet une exploration du fonctionnement cérébral dans sa globalité ce qui est essentiel pour l’étude des processus cognitifs. Ces deux avantages compensent largement les inconvénients liés au manque de spécificité moléculaire des anomalies observées en IRM et à la résolution spatiale limitée par les paramètres physiques des systèmes d’acquisitions. Ainsi cette technique de choix s’est largement répandue depuis les années 2000 pour explorer les mécanismes physiopathologiques de l’atteinte cognitive au cours de la SEP. Un des apports majeurs de l’IRM est de permettre une analyse quantitative des anomalies tissulaires grâce à l’acquisition de séquences dites « non conventionnelles » que nous détaillerons dans ce manuscrit. Grâce à ces séquences, nous pouvons explorer les anomalies au sein de lésions de démyélinisation visibles sur les séquences conventionnelles, et en dehors des lésions au sein des tissus d’apparence normale. Cette approche a permis d’analyser les désordres structuraux qui pourraient être responsables de l’apparition des troubles cognitifs, en mettant en avant le rôle fondamental de la dégénérescence corticale et de la pathologie diffuse des faisceaux de substance blanche (SB) en dehors de lésions de SEP. Le deuxième apport majeur de l’IRM est de permettre une analyse du fonctionnement cérébral global, c’est-à-dire à l’échelle des réseaux cérébraux. En effet, lors d’un processus cognitif, plusieurs régions cérébrales sont activées de façon concomitante, tandis que d’autres régions cérébrales se désactivent. C’est grâce à l’IRM fonctionnelle qui peut être acquise lors d’une tâche cognitive ou au repos, que nous avons accès à l’étude des liens fonctionnels entre les différentes aires corticales ou sous-corticales, que l’on résume habi14.

(16) Chapitre 1. Introduction tuellement par le terme « connectivité fonctionnelle ». Cette deuxième approche a permis des progrès considérables dans la compréhension des mécanismes de plasticité cérébrale et de compensation, qui ont été décrits précocement au cours de la maladie, chez des patients qui ont des fonctions cognitives préservées comme chez des patients avec un déficit cognitif. Les substrats anatomiques qui sous-tendent les anomalies de connectivité fonctionnelle sont à l’heure actuelle moins connus. En effet, la connectivité fonctionnelle est d’une part le reflet des liens anatomiques entre les différentes aires cérébrales qui constituent un réseau donné, et donc le reflet de l’intégrité des faisceaux de SB qui relient ces aires cérébrales (connectivité anatomique), et d’autre part le reflet du fonctionnement des aires corticales et sous-corticales qui sont elles-mêmes le siège des processus pathologiques en cause dans la SEP. Ainsi au cours de ce travail, nous allons explorer en IRM multimodalité les mécanismes physiopathologiques à l’origine des troubles cognitifs au cours de la sclérose en plaques, en terme d’anomalies cérébrales structurelles et fonctionnelles. Pour cela, nous étudierons deux populations de patients atteints de sclérose en plaques, ayant la même durée d’évolution de la maladie par rapport au premier symptôme clinique, ayant le même degré d’atteinte physique (absente à modérée), mais ayant des capacités cognitives très contrastées. Le premier chapitre sera consacré à une mise au point sur les données épidémiologiques les plus récentes concernant la SEP et les troubles cognitifs. Nous préciserons les connaissances actuelles sur les données apportées par l’IRM pour la compréhension des mécanismes physiopathologiques en cause dans l’apparition des troubles cognitifs, sur un plan structurel et fonctionnel. Enfin nous présenterons nos hypothèses de travail concernant l’étude des corrélats structuraux et fonctionnels de l’atteinte cognitive chez un groupe de patients atteints de sclérose en plaques au stade précoce de la maladie. Le deuxième chapitre sera consacré à la présentation détaillée des méthodes utilisées pour cette étude. Nous détaillerons les outils cliniques qui ont servi à caractériser précisément le profil cognitif des patients recrutés, ainsi que les outils d’analyse d’imagerie qui ont permis l’analyse de la connectivité fonctionnelle et des anomalies structurelles cérébrales qui les sous-tendent. Le troisième chapitre sera consacré à la présentation et l’analyse des résultats. Nous 15.

(17) Chapitre 1. Introduction détaillerons les caractéristiques cliniques et neuropsychologiques des populations étudiées. Nous présenterons les modifications de connectivité fonctionnelle au sein des réseaux cérébraux impliqués dans la cognition chez les patients avec des troubles cognitifs. Nous analyserons les liens entre ces modification fonctionnelles et la pathologie cérébrale microstructurelle. Nous étudierons de façon plus précise les modifications fonctionnelles et structurelles au sein du réseau fonctionnel le plus touché dans la population des patients avec atteinte cognitive, qui est le réseau du mode par défaut. Le quatrième et dernier chapitre sera consacré à préciser les contributions de cette étude pour la validation de nos hypothèses de travail, et de façon plus générale, leur place par rapport aux connaissances sur les mécanismes physiopathologiques des troubles cognitifs au cours de la SEP, ainsi que les limites d’interprétation des résultats et les perspectives.. 1.1 1.1.1. La sclérose en plaques Une maladie inflammatoire auto-immune du système nerveux central. La sclérose en plaques est une maladie qui touche le système nerveux central, c’est-àdire le cerveau et la moëlle épinière. Bien que la ou les causes de cette maladie restent un défi pour la recherche, les mécanismes cellulaires et moléculaires qui conduisent aux lésions cérébrales sont de mieux en mieux compris (Figure 1.3). Le premier événement consiste en l’activation du système immunitaire en périphérie au niveau des organes lymphoïdes [Korn, 2008]. Les lymphocytes T franchissent la barrière hémato-encéphalique, puis après interaction avec les cellules présentatrices d’antigène, se différencient en lymphocytes Th1 et Th17 activés responsables de la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires qui favorisent la prolifération microgliale, tandis que les lymphocytes CD8 ont une action cytotoxique directe. La principale cellule cible du système immunitaire est l’oligodendrocyte qui synthétise la gaine de myéline dans le système nerveux central. Ainsi, la destruction de la gaine de myéline qui a lieu de façon préférentielle au niveau de la SB dont le contenu en myéline est le plus élevé, a pour conséquence le ralentissement de la conduction nerveuse le long des axones. La démyélinisation de l’axone, associée à l’environnement inflammatoire lié à la sécrétion de cytokines, peut avoir pour conséquence une destruction axonale. 16.

(18) Chapitre 1. Introduction Cette réaction inflammatoire aigüe se traduit sur le plan histologique par une lésion visible macroscopiquement, avec une plage de démyélinisation et un infiltrat inflammatoire (une « plaque »), et sur le plan clinique par des symptômes liés à la localisation de la lésion (par exemple une lésion qui touche le faisceau cortico-spinal aura pour conséquence un déficit moteur controlatéral à la lésion). Chaque lésion n’est donc pas obligatoirement responsable de symptômes, mais inversement, des symptômes peuvent apparaître comme la conséquence à long terme de l’accumulation de lésions infracliniques qui aboutissent à une destruction axonale irréversible. Au delà des lésions macroscopiques de la substance blanche, plusieurs études neuropathologiques ont mis en évidence des processus pathologiques plus diffus qui touchent la SB et la substance grise (SG) [Kutzelnigg et al., 2005, Geurts and Barkhof, 2008, Evangelou et al., 2000,. Stadelmann and Brück, 2008].. Des. études. post-mortem. ont montré une démyélinisation diffuse de la SB d’apparence normale (SBAN) [Ferguson et al., 1997, Evangelou et al., 2000] et de la SG, une dégénérescence axonale et une perte neuronale diffuse dans le cortex [Wegner et al., 2006, Peterson et al., 2001] et le thalamus [Cifelli et al., 2002, Wylezinska et al., 2003]. Ces anomalies diffuses ont été associées à un pronostic clinique défavorable.. 1.1.2. Principaux aspects cliniques de la SEP. La sclérose en plaques est définie cliniquement par la survenue de plusieurs épisodes neurologiques, distincts dans le temps (critère de dissémination temporelle) et qui affectent différents circuits cérébraux (critères de dissémination spatiale). Ces deux éléments constituent encore à l’heure actuelle les bases qui permettent de poser cliniquement le diagnostic de SEP. Les principaux systèmes affectés par la maladie sont le système moteur, sensitif, cérébelleux, visuel et vésico-sphinctérien, et une lésion focale peut habituellement être suffisante pour expliquer la symptomatologie. D’autres symptômes généraux sont caractéristiques de la maladie en particulier une fatigue sévère et invalidante, mais également une atteinte cognitive que nous allons détailler ultérieurement. L’IRM est le principal outil d’aide au diagnostic en particulier lorsque les critères de dissémination temporelle et spatiale ne sont pas remplis cliniquement, ce qui permet de poser le diagnostic de SEP après un premier épisode démyélinisant (critères de Mc Donald 2010) (Figure 1.1). Les modalités évolutives de la SEP sont variables [Lublin and Reingold, 1996] (Fi17.

(19) Chapitre 1. Introduction.

(20) . !" !. , , ! , % ( - & . #. . $ ( * '( +(% ( ( ). #. . . $% & '(). #. .

(21) .

(22) .

(23) . % .% % / (% (

(24) . (%%. ( % ( .% .%'((( & (.

(25) . % # (. 5. 6% (1 2(3 10 1 . 4%$%( 7 .. ( ( ( -1 7.% .'( -(% ( .% ). '(.

(26) . .% ( (& (.8 ((, ( ( % .( & (.87.% .'(. ( % &(( (. %..

(27) . %. # & % (1 2(3 (0 .

(28) . %. (( . 4%$# ). !,% 0. !,% 0 9 & !, $ % (.) ( 3&:. Figure 1.1 – Critères de McDonald 2010 révisés pour le diagnostic de SEP. Le diagnostic de SEP nécessite l’élimination des diagnostics différentiels et est basé sur la mise en évidence de la dissémination temporelle et spatiale. D’après [Polman et al., 2011].. 18.

(29) Chapitre 1. Introduction gure 1.2). Dans la majorité des cas (60% environ), la maladie évolue par poussées, qui sont définies par la survenue de symptômes neurologiques qui persistent au moins 24h, et qui surviennent après une période de stabilité clinique d’au moins 30 jours [Schumacher et al., 1965]. Les symptômes régressent spontanément de façon complète ou incomplète en quelques semaines. Cette forme évolutive constitue la forme rémittente (RRMS, relapsing remitting multiple sclerosis). Dix à 20 ans après la phase rémittente, peut survenir la phase secondairement progressive (SPMS, secondary progressive multiple sclerosis) (environ 30% des patients) qui est définie par l’aggravation continue du handicap mesuré par l’échelle EDSS (Expanded Disability Status Scale) sur une période d’un an en l’absence de poussée. Enfin, certains patients (10%) ont d’emblée une évolution progressive (PPMS, primary progressive MS) avec ou sans poussées surajoutées.

(30) .

(31)

(32)

(33) . Figure 1.2 – Différentes modalités évolutives de SEP. D’après [Lublin and Reingold, 1996]. Le stade de syndrome cliniquement isolé correspond au premier épisode inflammatoire, et le diagnostic de SEP n’est posé que si un deuxième événement survient, ou qu’une deuxième lésion apparaît sur une IRM cérébrale de suivi.. 19.

(34) Chapitre 1. Introduction. 1.1.3. Traitements de fond disponibles en 2014 et perspectives thérapeutiques. Les traitements de fond disponibles ont pour but de limiter la réaction inflammatoire lymphocytaire. Ils permettent une réduction de la fréquence des poussées dans les formes rémittentes. En revanche, aucun traitement n’a montré d’efficacité dans les formes progressives. On distingue les traitements de première ligne, immunomodulateurs : interféron bêta et acétate de glatiramère. Ils atténuent l’activation des lymphocytes T, inhibent la production de cytokines Th1 pro-inflammatoires, activent la sécrétion de cytokines Th2 anti-inflammatoires et/ou inhibent le passage de lymphocytes auto-réactifs du sang vers le système nerveux central en modulant la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (Figure 1.3, étape 3 et 4). Ces traitements réduisent d’environ 30% la fréquence des poussées mais ils n’ont pas démontré d’efficacité pour réduire la progression du handicap. En cas d’activité de la maladie malgré un traitement de première ligne bien conduit, ou plus rarement en première intention dans des formes agressives de la maladie, les traitements de deuxième ligne peuvent être proposés : mitoxantrone, natalizumab, fingolimod, qui agissent également sur la composante inflammatoire. Ces molécules ont constitué ces dernières années un réel progrès pour la prise en charge des patients ayant une forme rémittente de SEP particulièrement active, bien que des effets secondaires rares mais sévères en limitent l’utilisation. Les voies de recherche pour le développement de nouvelles molécules thérapeutiques sont axées sur les processus de remyélinisation (anticorps anti-Lingo 1) et de neuroprotection. L’efficacité des traitements de fond sur les performances cognitives n’est pas clairement établie. L’instauration précoce d’un traitement immunomodulateur (Inferféron bêta 1 B) après le premier événement démyélinisant serait associé à une meilleure performance dans la vitesse de traitement de l’information (évaluée par le test PASAT), par rapport à un traitement instauré avec un délai de 2 ans [Penner et al., 2012]. Cependant, même si statistiquement significatif, l’écart entre les scores moyens des 2 groupes de patients (traitement précoce versus traitement retardé de 2 ans) est faible (2 points sur 60), et l’impact réel sur les fonctions cognitives globales n’a pas été évalué. Plus récemment, une cohorte de 74 patients traités par natalizumab a été évaluée de façon annuelle sur le plan cognitif jusqu’à 3 ans pour 23 d’entre eux [Mattioli et al., 2013]. Le nombre de tests neuropsychologiques échoués était significativement diminué dès la première année de traitement, et 20.

(35) Chapitre 1. Introduction. *+*+. . . . . . $. . .

(36). . $. . . . . . !". . %. . .

(37). . . . . . . $. (. . '. .

(38) . . . . . #!. $. . . &. . . (.

(39) . )% (!. Figure 1.3 – Principales étapes de la physiopathologie de la sclérose en plaques et cibles thérapeutiques : 1- Présentation de l’antigène au lymphocyte T, sortie du ganglion lymphatique 2Prolifération lymphocytaire 3- Passage de la barrière hémato-encéphalique 4- Réaction immunitaire spécifique avec activation des Th1 et Th17 et sécrétion de cytokines pro-inflammatoires, activation des lymphocytes CD8 cytotoxiques aboutissant à une destruction de la myéline et éventuellement de l’axone 5- Remyélinisation et protection axonale. CPA : cellule présentatrice d’antigène ; OG : oligodendrocyte ; CPO : cellule précurseur d’oligodendrocyte ; BHE : barrière hémato-encéphalique ; SNC : système nerveux central ; Mab : monoclonal antibody (anticorps monoclonal) (d’après [Linker et al., 2008]). 21.

(40) Chapitre 1. Introduction cet effet était maintenu à 2 et 3 ans. Il est intéressant de noter que dans cette cohorte, la durée moyenne d’évolution de la maladie était de 10 ans, ce qui suggère que même après plusieurs années d’évolution de la maladie, chez certains patients, le déficit cognitif peut être en partie réversible. Malheureusement dans cette étude, l’effet d’apprentissage n’a pas été évalué avec une population contrôle, ce qui en limite l’interprétation. Au total, aucune recommandation thérapeutique n’est possible actuellement pour la prévention ou le traitement des troubles cognitifs de la SEP, ce qui justifie les efforts de recherche dans le domaine [Amato et al., 2013].. 1.2. Epidémiologie des troubles cognitifs au cours de la SEP. 1.2.1. Fréquence. Les troubles cognitifs longtemps sous estimés, apparaissent fréquents depuis qu’ils sont recherchés avec attention. La prévalence des troubles cognitifs est variable en fonction des études, en raison des différences de population étudiée et de la définition de l’atteinte cognitive. On estime actuellement qu’un patient sur 2 atteint de SEP développera une atteinte cognitive au cours de la maladie [Rao et al., 1991a]. En 1991, Rao et al. ont réalisé une batterie de 31 tests neuropsychologiques chez 100 patients atteints de SEP. Afin d’éviter un biais lié à un recrutement hospitalier qui pourrait majorer la prévalence des troubles cognitifs, les patients ont été recrutés à partir d’une association locale de patients atteints de SEP. Quarante-huit patients présentaient une atteinte cognitive définie par un échec à plus de 4 tests, contre 5 sujets sains appariés en âge, sexe et niveau d’éducation. La prévalence des troubles cognitifs liés à la SEP est estimée à 43% dans cette étude (âge moyen : 45,7 ans, durée d’évolution moyenne de la maladie : 14,2 ans, EDSS moyen : 4,1). Les études ne révèlent pas de corrélation entre la durée d’évolution de la maladie et la survenue des troubles cognitifs. Certaines fonctions exécutives et attentionnelles peuvent être affectées précocement, dès le premier événement démyélinisant [Achiron and Barak, 2003, Feuillet et al., 2007, Glanz et al., 2007, Amato et al., 2010], et même avant les premiers symptômes cliniques (RIS, radiologically isolated syndrome) [Lebrun et al., 2010]. 22.

(41) Chapitre 1. Introduction. 1.2.2. Impact social et professionel. Dès 1991, Rao [Rao et al., 1991b] met en évidence l’importance des troubles neuropsychologiques dans l’histoire naturelle de la sclérose en plaques. En plus du handicap physique qui peut restreindre les activités de la vie quotidienne et les activités professionnelles des patients, l’atteinte cognitive est responsable elle aussi d’une restriction des activités des patients. Les 100 patients étudiés ont été séparés en 52 patients indemnes de troubles cognitifs et 48 patients atteints. Les 2 groupes ne présentent pas de différence de niveau de handicap physique ou de durée d’évolution de la maladie. En revanche, les patients qui ont des troubles cognitifs ont moins d’activités professionnelles, de relations sociales et amicales, ils souffrent davantage de dysfonctions sexuelles, et présentent plus de difficultés pour réaliser des tâches de la vie courante. Amato et al. [Amato et al., 1995] ont suivi une cohorte de 50 patients pendant 4 ans. 16 patients présentaient initialement des performances anormales pour 5 des 8 tests utilisés. Onze des 16 patients (69%) ont du diminuer ou arrêter leur activité professionnelle dans les 4 ans, 6 patients (37%) ont nécessité l’intervention d’une tierce personne pour la réalisation des activités quotidiennes et 5 patients (31%) ont une réduction très importante des contacts sociaux. Cette étude met en évidence la sévérité de l’atteinte cognitive chez certains patients et son retentissement majeur sur la qualité de vie. Par ailleurs, à l’aide d’un modèle de régression multilinéaire, Benedict et al.[Benedict et al., 2005] ont montré que parmi tous les facteurs caractéristiques de l’histoire de la maladie (âge, durée, handicap physique, troubles psychologiques. . .), les 2 facteurs prédictifs du statut professionnel sont la durée d’évolution de la maladie et les performances cognitives. Des résultats similaires ont été trouvés lors d’une étude longitudinale avec un suivi de 7 ans [Ruet et al., 2013b]. Ces études mettent en valeur l’impact majeur des troubles cognitifs de la SEP en terme de santé publique.. 1.2.3. Profil neuropsychologique des patients atteints de troubles cognitifs. Même si le déficit cognitif peut être diffus dans les formes progressives ou à un stade avancé de la maladie, certaines fonctions sont sélectivement perturbées en particulier au. 23.

(42) Chapitre 1. Introduction cours des premières années de la maladie. La mémoire est la fonction la plus touchée au cours de la SEP. Il existe différents systèmes de mémoire, chacun reposant sur un réseau spécifique. La mémoire à court terme, activée par la mémoire sensorielle, permet une disponibilité temporaire de l’information (90 secondes). Elle est évaluée en clinique par l’empan mnésique. La mémoire de travail est le versant dynamique de la mémoire à court terme, elle permet la manipulation des informations stockées. Elle est sous la dépendance du cortex préfrontal. Le maintien de l’information pendant une durée prolongée (supérieure à 90 secondes) nécessite un processus de consolidation mnésique et met en jeu la mémoire à long terme. Le rappel de l’information stockée nécessite ensuite un processus de récupération. La mémoire à long terme est elle-même constituée de différentes entités : mémoire épisodique (souvenir conscient d’expériences passées), mémoire sémantique (connaissances générales sans étiquetage contextuel) et mémoire procédurale (apprentissage de capacités ou habiletés motrices et perceptives). Plusieurs modèles théoriques permettent de décrire les circuits anatomiques impliqués dans la mémoire à long terme, dont le pilier principal est l’hippocampe. L’exemple clinique d’atteinte de la mémoire à long terme est la maladie d’Alzheimer, pour laquelle la mémoire épisodique est déficitaire de façon précoce. Ce sont la mémoire à court terme et la mémoire de travail qui sont perturbées dès les phases les plus précoces de la maladie comme le montre une étude de Feuillet et al. [Feuillet et al., 2007] réalisée chez 44 patients présentant un syndrome cliniquement isolé évocateur de SEP (CISSMS) versus 30 sujets sujets sains appariés. Les résultats sont significativement différents pour 3 des 18 tests utilisés dans cette étude : le test PASAT 3 secondes, l’empan auditif de chiffres direct et indirect, et le Trail Making Test (TMT) partie B. La mémoire à long terme est également touchée en particulier en mode verbal. Certaines études insistent sur les difficultés d’encodage [Demaree et al., 2000], tandis que Brissart et al. [Brissart et al., 2012] ont montré que le rappel était le plus déficitaire au début de la maladie. Ainsi, les patients ont besoin d’un plus grand nombre d’essais pour stocker une même quantité d’information que des volontaires sains. Les troubles du stockage sont en revanche très rares. L’attention est la fonction qui permet de sélectionner l’information et de la maintenir à un certain niveau de traitement. Différentes modalités de l’attention peuvent être distinguées en fonction de son intensité et de sa sélectivité. Ainsi, l’attention soutenue consiste à maintenir un niveau d’efficience adéquat et stable au cours d’une activité d’une 24.

(43) Chapitre 1. Introduction certaine durée. Elle peut être influencée par la fatigue. Un des tests utilisés pour évaluer l’attention soutenue est le test des additions en série (PASAT). L’attention sélective ou focalisée est la capacité à sélectionner des processus de plus haut niveau pour aboutir à une meilleure clarté de l’information. Enfin, l’attention divisée consiste à traiter simultanément plusieurs tâches ou informations, par exemple lors de la conduite automobile. Plusieurs structures cérébrales sont impliquées dans les processus attentionnels, dont les régions fronto-latérales, l’aire motrice supplémentaire, le lobe pariétal, le pulvinar, le colliculus supérieur ainsi que les voies neurochimiques ascendantes (noradrénergiques et dopaminergiques). Deux études ont comparé les différentes composantes de l’attention chez les patients atteints de SEP [De Sonneville et al., 2002, Dujardin et al., 1998] et ont montré que l’attention soutenue et la vitesse de traitement des informations complexes sont le plus fréquemment perturbées au cours de la maladie. Plusieurs études récentes montrent que la prévalence de ces troubles est de 20 à 30 % dès le premier événement démyélinisant [Feuillet et al., 2007, Glanz et al., 2007]. Enfin un syndrome dysexécutif est également rapporté par plusieurs auteurs. Les fonctions exécutives se rapportent aux capacités de planification, de résolution de problèmes, de conceptualisation, de rétrocontrôle et d’adaptabilité. En 1997, Foong et al. [Foong et al., 1997] ont réalisé des tests orientés sur les fonctions exécutives chez 42 patients (10 RRMS, 28 SPMS, 3 PPMS et 1 SEP bénigne) et ont montré des performances significativement diminuées par rapport à des sujets sains appariés sur le quotient intellectuel. Le profil neuropsychologique des patients est dépendant du type évolutif. Les formes progressives ont une atteinte de plusieurs domaines cognitifs, tandis que les formes rémittentes ont essentiellement un ralentissement de la vitesse de traitement de l’information et un déficit de la mémoire de travail [Ruet et al., 2013a].. 1.2.4. Evaluation des troubles cognitifs, quelles batteries ?. Afin de permettre une évaluation quantitative des fonctions cognitives, des tests neuropsychologiques adaptés sont utilisés (Annexe A). Plusieurs objectifs peuvent être distingués : 1. permettre une évaluation détaillée des fonctions intellectuelles dans le cadre de pro-. 25.

(44) Chapitre 1. Introduction tocoles de recherche. Pour cela, une batterie extensive de tests neuropsychologiques peut être utilisée, avec un temps de passation qui peut aller jusqu’à 2 heures. 2. permettre une évaluation neuropsychologique dans le cadre du suivi clinique. La durée de passation doit être plus courte si possible (30 à 60 minutes), tout en couvrant les domaines neuropsychologiques les plus fréquemment touchés. 3. discriminer au mieux les patients avec et sans atteinte cognitive. Idéalement, l’évaluation est basée sur un test réalisable en quelques minutes lors d’une consultation, et qui possède une sensibilité et spécificité acceptable. En 1991, Rao [Rao et al., 1991a] a proposé l’association de 5 tests constituant la RBRB (Rao’s Brief Repeatable Battery) (Tableau 1.1) qui évalue la mémoire verbale et visuospatiale, la vitesse de traitement de l’information et l’attention soutenue, et la fluence verbale. Une des limitations de cette batterie est l’absence d’évaluation approfondie des fonctions exécutives et visuo-spatiales. En 2002, une batterie plus complète a été proposée par un panel d’expert : la MACFIMS (Minimal Assessment of Cognitive Function in MS) [Benedict et al., 2002]. Par rapport à la RBRB, celle-ci comprend un test de classement de cartes pour l’évaluation des fonctions exécutives et un test de jugement d’orientation des lignes. Les épreuves de mémoire verbale et visuo-spatiale sont légèrement différentes. Une batterie d’évaluation des troubles cognitifs validée en langue française, la BCcogSEP, a été proposée par Dujardin et al [Dujardin et al., 2004]. Elle comprend les 5 tests de la batterie de Rao, ainsi qu’un test de mémoire de chiffres (empan chiffré), l’épreuve des ordres contraires et une épreuve de go-no-go. Afin de faciliter l’évaluation cognitive la plus complète possible en pratique clinique courante, une batterie d’évaluation courte a été mise au point : la BICAMS (Brief International Cognitive Assessment for Multiple Sclerosis)[Langdon et al., 2012]. La durée de passation est de 15 minutes, et cette batterie permet d’évaluer la vitesse de traitement de l’information (SDMT), la mémoire verbale (CVLT) et visuo-spatiale (BVMT). Elle ne requiert pas d’outil particulier, ni d’entraînement particulier pour le professionnel de santé. Sa validation à l’échelle internationale est en cours [Benedict et al., 2012]. Parmi tous les tests utilisés, celui qui possède la taille d’effet la plus grande (Cohen’s d) pour discriminer les patients atteints de SEP de sujets sains est le SDMT (Symbol Digit Modalities Test)[Benedict et al., 2002]. Ainsi le SDMT a été proposé comme test de dépistage des troubles cognitifs dans la SEP, en particulier aux stades précoces de la maladie [Deloire et al., 2006]. Sa rapidité de passation, et l’effet d’apprentissage existant mais limité [Benedict and Walton, 2012] en font un outil 26.

(45) Chapitre 1. Introduction précieux pour le suivi des patients. Des versions de passation sur outil informatique ont été validées [Ruet et al., 2013c]. Tableau 1.1 – Principales batteries de tests neuropsychologiques utilisés dans la SEP. Rao’s BRB. MACFIMS. BCcogSEP. BICAMS. SDMT. SDMT. SDMT. SDMT. PASAT. PASAT. PASAT. SRT. CVLT. RL/RI 16 items. CVLT BVMT. Tests. 10/36 SpaRT. BVMT. 10/36 SpaRT. WLG. COWAT. Fluence verbale. D-KEFS sorting test. Test de code (WAIS-R). JLO. Empan chiffré Ordres contraires Go-no-go. Temps de passation. 45 minutes. 90 minutes. 90 minutes. 15 minutes. BRB : Brief Repeatable Battery of Neuropsychological tests for Multiple Sclerosis, MACFIMS : Minimal Assessment of Cognitive Function in MS, BCcogSEP : Batterie courte d’évaluation des fonctions cognitives destinées aux patients souffrant de sclérose en plaques, BICAMS : Brief International Cognitive Assessment for MS, SDMT : Symbol Digit Modalities Test, PASAT : Paced Auditory Serial Addition Test, SRT : Selective Reminding Test, CVLT : California Verbal Learning Test, RL/RI 16 items : Rappel libre et rappel indicé 16 items, 10/36 SpaRT : 10/36 Spatial Reminding Test, BVMT= Brief Visuospatial Memory Test, WLG : Word List Generation, COWAT : controlled oral word association test, D-KEFS : Delis–Kaplan Executive Function System ; WAIS-R : Wechsler Adult Intelligence Scale-Revised, JLO : Judgement of line orientation test. 1.3. Anomalies cérébrales structurelles impliquées dans la physiopathologie des troubles cognitifs. De nombreuses études basées sur l’analyse quantitative en IRM des lésions diffuses et/ou macroscopiques de la SB et de la SG, ont pour objectif de déterminer les facteurs liés à l’atteinte cognitive. Cependant, au vu de la diversité des résultats obtenus quant à la part respective de l’atteinte de la SG ou de la SB dans la physiopathologie des troubles cognitifs, il est probable que les deux compartiments soient touchés. Les interactions spatiales et temporelles entre ces deux processus font partie des questions encore non élucidées. Afin d’interpréter les résultats de la littérature sur les mécanismes phy27.

(46) Chapitre 1. Introduction siopathologiques impliqués dans l’atteinte cognitive, il est important de rappeler que les type de population étudiée (phase évolutive, durée d’évolution de la maladie) ainsi que le profil d’atteinte neuropsychologique ne sont pas homogènes entre les études.. 1.3.1. Anomalies de la substance blanche. Historiquement, les lésions macroscopiques de la SB ont constitué le premier candidat pour étudier le lien entre les anomalies structurelles cérébrales et l’atteinte cognitive. En 1992, Swirsky-Sacchetti et al. [Swirsky-Sacchetti et al., 1992] ont trouvé chez 40 patients (24 RRMS, 16 progressive MS) un lien entre la charge lésionnelle régionale et les performances aux tests psychométriques en rapport avec les régions impliquées : la charge lésionnelle au niveau du lobe frontal gauche était le meilleur facteur prédictif des fonctions exécutives, la charge lésionnelle des régions pariéto-occipitales gauche prédisait les performances en apprentisage verbal et intégration visuo-spatiale. Par la suite, plusieurs études ont évalué l’impact de la localisation des lésions sur les fonctions cognitives [Arnett et al., 1994, Foong et al., 1997, Lazeron et al., 2005], mais les corrélations trouvées manquent de spécificité. Plus récemment, Kincses et al. [Kincses et al., 2011] ont analysé chez 121 patients (dont 26 patients ayant eu un seul événement démyélinisant, durée moyenne de la maladie dans la cohorte : 5 ans) les cartes de probabilité de lésions, et ont déterminé, voxel à voxel, les corrélations avec différents scores cognitifs. Certains déficits cognitifs sont associés à une probabilité de lésion plus élevée dans des régions cliniquement pertinentes, mais l’ensemble des caractéristiques cognitives n’est pas expliqué par l’analyse de la distribution des lésions macroscopiques. L’analyse quantitative des anomalies diffuses de la SBAN, grâce à l’IRM de diffusion (DTI, diffusion tensor imaging, annexe C) et l’imagerie en transfert de magnétisation, a permis de recentrer les études sur la pathologie diffuse des faisceaux de substance blanche. Ainsi, chez des patients ayant un diagnostic de SEP depuis moins de 6 mois, Deloire et al. [Deloire et al., 2005] ont montré que le ratio du transfert d’aimantation (MTR, magnetization transfert ratio) 1 de la SBAN est la mesure la plus prédictive de l’attention et la vitesse de traitement de l’information. Plusieurs études ont montré que les anomalies de diffusion permettaient de discriminer les patients avec et sans atteinte cognitive [Hulst et al., 2013, Mesaros et al., 2012]. De 1. Le ratio du transfert d’aimantation (MTR) reflète le contenu en protons liés aux macromolécules (protéines, lipides). Une diminution du MTR correspond à une diminution du contenu en myéline dans la SB.. 28.

(47) Chapitre 1. Introduction façon intéressante, dans cette dernière étude, les anomalies de diffusion au sein des lésions étaient plus prédictives du statut cognitif que les anomalies de diffusion de la SBAN de ces mêmes faisceaux. Ainsi la pathologie de la SB est interprétée comme un phénomène de déconnexion des faisceaux associatifs impliqués dans les processus cognitifs [Dineen et al., 2009].. 1.3.2. Anomalies de la substance grise. L’importance des anomalies de la SG corticale et sous-corticale comme facteur prédictif du pronostic clinique, en particulier cognitif [Filippi et al., 2013], a permis de recentrer les études sur l’évaluation de l’atrophie et de l’atteinte diffuse de la SG. Les mesures globales d’atrophie comme le volume cortical (neocortical volume) ou la largeur du 3ème ventricule sont des mesures significativement associées aux performances cognitives, avec une taille d’effet notablement plus importante que le volume lésionnel de la SB [Benedict et al., 2006]. De plus, sur un suivi longitudinal de 2.5 ans, Amato et al. [Amato et al., 2007] ont montré que la diminution du volume cortical était significativement plus grande chez les patients avec détérioration cognitive que chez les patients stables. Deloire et al. [Deloire et al., 2011] ont mis en évidence l’importance de l’atteinte diffuse des tissus cérébraux et de l’atrophie cérébrale (corticale et sous-corticale) comme déterminant de la détérioration cognitive chez des patients suivis pendant 7 ans Afin de permettre une étude plus régionale de la pathologie de la SG, Morgen et al. [Morgen et al., 2006] ont analysé l’atrophie corticale grâce à la technique de Voxel Based Morphometry (VBM) chez des patients ayant un faible handicap physique (EDSS < 4). Cette équipe a montré que l’atrophie corticale est plus étendue chez les patients ayant un ralentissement de la vitesse de traitement de l’information comparés à des sujets sains que chez des patients sans atteinte cognitive comparés à des sujets sains. Les régions les plus touchées étaient le gyrus frontal inférieur gauche (aire de Brodmann 44) et le gyrus temporal supérieur gauche (aire de Brodmann 38). L’étude de la pathologie corticale dans la SEP a bénéficié de progrès majeurs ces dernières années. D’une part, le développement de séquences spécifiques (DIR : double inversion recovery, PSIR : phase sensitive inversion recovery) permet une meilleure identification des lésions corticales. D’autre part, l’utilisation des IRM à haut champ (7 Tesla) offre une résolution spatiale plus adaptée à l’étude des lésions corticales, mais aussi de la pathologie diffuse corticale. Ainsi, Calabrese 29.

(48) Chapitre 1. Introduction et al. [Calabrese et al., 2009] ont déterminé à partir d’une cohorte de 70 patients que le volume des lésions corticales (sur les séquences DIR) et le volume cortical total sont les 2 métriques les plus prédictives d’une atteinte cognitive. Nielsen et al. [Nielsen et al., 2013] ont trouvé des résultats similaires avec le volume des lésions corticales en particulier de type I (qui affectent le cortex et la SB sous-corticale) identifiées en IRM à 7T. Au stade très précoce de la maladie, certaines études suggèrent que la pathologie diffuse du cortex mesurée par le MTR a un pouvoir prédictif meilleur que le volume cortical ou le volume lésionnel sur la vitesse de traitement de l’information [Khalil et al., 2011]. Malgré le nombre important d’études sur différentes cohortes de patients, la contribution relative de la pathologie de la SG et de la SB reste controversée. La différence des populations étudiées pourrait expliquer des résultats qui apparaissent contradictoires. Cependant, certaines équipes ont essayé d’apparier leur cohorte de patients à d’autres publiées antérieurement [Papadopoulou et al., 2013], ce qui ne permet pas pour autant de répliquer les résultats. Les méthodes d’analyse d’imagerie ne sont pas homogènes. Par exemple l’évaluation de l’atrophie ou de la pathologie diffuse des tissus cérébraux sont assez variables d’une étude à l’autre. Enfin, les méthodes d’analyse statistique, notamment les modèles de régression peuvent être différents en fonction des études. Certaines études utilisent une variable continue comme régresseur (par exemple le résultat d’un test neuropsychologique), tandis que d’autres utilisent une variable discrète (patient avec atteinte cognitive versus patient sans atteinte cognitive). Afin d’illustrer la diversité des conclusions des différentes études, nous avons analysé l’ensemble des articles publiés en 2013 qui ont pour objectif primaire ou secondaire d’évaluer la contribution de l’atteinte de la substance grise et de la substance blanche dans la survenue des troubles cognitifs. Une première sélection d’articles a été effectuée grâce à la base de données PubMed (http ://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/) en utilisant les mots clés : multiple sclerosis, MRI, cognitive, 2013. Nous n’avons conservé que les études qui évaluaient de façon concomitante la pathologie de la SB et la pathologie de la SG. Les résultats sont présentés dans le tableau 1.2. Les populations de patients étudiées sont relativement proches en dehors de l’étude de Bodini et al. [Bodini et al., 2013] qui comporte uniquement des patients en phase primaire progressive. En revanche, les paramètres étudiés pour chaque compartiment sont assez différents, ainsi que l’approche globale ou régionale (par exemple analyse de l’ensemble du squelette de SB versus analyse uniquement des clusters significatifs). Enfin, les modèles qui permettent d’intégrer les différentes 30.

(49) Chapitre 1. Introduction modalités sont habituellement basés sur des régressions linéaires multiples avec quelques variantes (stepwise, hiérarchique). Au total, de toutes ces études, on peut retenir que la physiopathologie des troubles cognitifs sur un plan cognitif est très certainement multifactorielle, et implique plusieurs structures cérébrales. C’est ainsi que l’analyse du fonctionnement cérébral global sur un versant dynamique, grâce à la connectivité fonctionnelle, prend toute son importance.. 1.4. Anomalies cérébrales fonctionnelles impliquées dans la physiopathologie des troubles cognitifs. Une des explications possibles concernant les résultats divergents entre les modifications structurelles cérébrales et les performances neuropsychologiques des patients (et plus largement le handicap clinique) repose sur la mise en évidence d’une réorganisation fonctionnelle qui est présente dès les premières années de la maladie. L’IRM fonctionnelle (IRMf) est la technique la plus utilisée pour analyser la réorganisation fonctionnelle au niveau du cortex. Elle est basée sur l’analyse de la réponse hémodynamique locale reflétée par les modifications du signal BOLD (Blood Oxygenation Level Dependent). Ainsi, une activité neuronale a pour conséquence une augmentation de flux sanguin cérébral une à deux secondes plus tard. Il en résulte une diminution du rapport déoxyhémoglobine / oxyhémoglobine qui se traduit par une augmentation de signal liée aux propriétés paramagnétiques de la déoxyhémoglobine. Les séquences peuvent être acquises au cours d’une tâche (motrice, cognitive etc...) et la réponse hémodynamique est alors comparée à une condition contrôle afin de déterminer les régions cérébrales impliquées dans la tâche. Elles peuvent être également acquises lors de l’état de repos, où les fluctuations spontanées à basse fréquence du signal BOLD sont analysées pour déterminer les régions cérébrales ayant une activité corrélée ou anti-corrélée au repos. Le principe de l’analyse de l’IRMf de repos est présenté en annexe B.. 31.