Pharmacodynamie d'efficacité - in vitro
- (in vivo)
P.L. TOUTAIN
ECOLE
NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E
Update mars 2012
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Indicateur de l'effet des antibiotiques
• In vitro
– Statiques
• CMI, CMB,, effet post-antibiotique (EPA), effet subinhibiteur
– Dynamiques
• vitesse bactéricide
• In vivo
– PD : bactériémie, hyerthermie, leucocytose, survivants/décès, évolution des flores ...
– PK/PD : AUC/MIC, Cmax/MIC, temps au dessus de la CMI
• La CMI ne mesure pas l'activité bactéricide car :
– elles ne mesurent pas la réduction de la population bactérienne
– elles ne prennent pas en compte le temps
Limites de la CMI & de la CMB
Indicateur de l'effet des antibiotiques:
Mesure de la vitesse de bactéricidie
• mesure la réduction de la population bactérienne
• prend en compte le temps:
La vitesse de bactericidie
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La bactéricidie
• Activité d'un antibiotique qui entraîne la mort accélérée des bactéries
• Elle est fonction de la concentration de
l'antibiotique et de sa durée d'activité
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• Evalue la décroissance de l'inoculum bactérien en fonction du temps et des concentrations en antibiotique
Log C.F.U. / ml (105) latence
phase de
bactéricidie phase de
recroissance
0 2 6 temps (h)
La bactéricidie:
courbe de bactérididie
Observation de 2 phases
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Bactéries survivantes
Concentration dépendant
Bactéries survivantes
Temps dépendant
Temps
6 h
Temps
6 h
Les deux patterns d’une courbe de bactéricidie
Pente dose- dépendante Pente indépendante de la dose
Activité bactéricide de la Tobramycine et de la
Ticarcilline contre Pseudomonas aeruginosa
Impact of increasing doses of azithromycin and telithromycin on killing of Streptococcus
pneumoniae
18.8 mg/kg 4.7 mg/kg 1.17 mg/kg
40 mg/kg 10 mg/kg 2.5 mg/kg
Telithromycin Azithromycin
Time (hours)
0 2 4 6 0 2 4 6
2 4 6 8
Log 10 CFU per Thigh
Graig
• Antibiotiques concentration-dépendants
– leur activité augmente avec la concentration de l'antibiotique
• Antibiotiques temps-dépendants (encore dits non concentration-dépendants)
– dès qu'ils sont bactéricides, les temps-dépendants agissent à leur vitesse maximale (qui est lente)
Classification des antibiotiques selon
leur mode de bactéricidie
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Propriétés des antibiotiques
" Dose et temps dépendants "
"
Dose- dépendants ” Effet bactéricide rapide
Effet fonction de la dose, effet "pic”
Peu d'importance des concentrations minimales
Peu d'importance de la durée d'exposition
Effet post-antibiotique dose- dépendant
"
Temps- dépendants ”• Effet bactéricide lent
• Effet indépendant de la dose et de Cmax (au-delà de 4 fois la CMI)
• Importance des concentrations minimales
Antibiotiques
"concentration - dépendants"
• -lactam sur gram négatif
• Ampicilline / Amoxycilline sur E.Coli
• Quinolones sur gram négatif
• Aminosides
Antibiotiques
"temps - dépendants"
• Quinolones sur les gram positifs
• Céphalosporines : la plupart des germes
• Tous les antibiotiques sur Pseudomonas
• Macrolides : la plupart des germes
Concentration vs. temps-dépendant : conséquences thérapeutiques
• Concentration-dépendant
– Importance des niveaux d’exposition
• Temps-dépendant & sans rémanence
– Importance des durée d’exposition
• Co-dépendant
– A la fois la durée et le niveau d’exposition influencent l’activité (EPA concentration-dépendant)
Recommandations thérapeutiques en fonction de la bactéricide
Pattern de la
bactéricidie Antibiotiques Objectifs therapeutiques
Paramètre PKPD Type I
Concentration
dépendant & effets prolongés
Aminoglycosides Quinolones
Optimiser les
concentrations Cmax/MIC 24h-AUC/MIC
Type II
Temps dépendant &
pas de rémanence
Pénicillines
Céphalosporines
Optimiser la durée
d’exposition T>MIC
Type III
Temps dépendant &
effets rémanents dose-dépendant
Macrolides Tétracyclines
Optimiser les
quantités (doses) 24h-AUC/MIC
CMI
Dose Dose
Concentration
Temps
Antibiotique de type I: quinolones
Profils plasmatiques à obtenir avec des antibiotiques
concentrattion-dépendants
Objectifs thérapeutiques:
Garantir des concentrations
plasmatiques 5 fois supérieurs aux CMI
Antibiotique de type I: aminoglycosides
Profils plasmatiques à obtenir avec des antibiotiques concentration-dépendants
CMI
Dose Dose
Concentration
Temps
Objectifs thérapeutiques:
maximiser les concentrations
Indices: Cmax/CMI=10
CMI
Dose Dose
Concentration
Temps
Antibiotique de type II
Profils plasmatiques à obtenir avec des antibiotiques temps-
dépendants
Objectifs thérapeutiques:
1. Pour les AB (bêtalactamines) n’ayant pas d’EPA: maintenir les concentrations
plasmatiques au dessus de la CMI;Indice:
T>CMI
CMI
Dose Dose
Concentration
Temps
Antibiotique de type III
Profils plasmatiques à obtenir avec des antibiotiques temps-
dépendants
Objectifs thérapeutiques:
2. Pour les AB ayant un EPA dose-dépendant (macrolides, tétracyclines) , optimiser la quantité; indice AUC/CMI
