Evaluation et impact clinico-biologique du statut vitaminique D au cours des connectivites
Ifticen J, Allam I, Zemieche N, Djidjik R.
Service d'immunologie médicale, CHU Issad Hassani Beni messous, Alger
Résumé
Objectif: Evaluation et impact clinico-biologique du statut v i t a m i n i q u e D a u c o u r s d e s c o n n e c t i v i t e s . Méthode: Etude Cas-Témoins rétrospective, sur trois groupes de patients (72-LES,115-PR, 57-ScS) suivis au CHU Beni- Messous ainsi qu'un groupe témoins sains (104-T). Les taux de 25(OH)D des sujets ont été mesurés par méthode électrochimiluminescence (ECLIA).
Résultats: Nos patients atteints de PR, LES, ScS et le groupe témoin présentaient une moyenne de vitamine D suboptimale évaluée à 25, 25, 20 et 15ng/ml respectivement, ainsi qu'une fréquence respective de dé cit évaluée à 70%, 65%, 81% et 97%. Ces résultats étaient signi cativement plus marqués chez les témoins comparativement aux patients (P<0,001). Le dé cit en vitamine D était signi cativement associé à une CRP élevée et des ACPA positifs. La carence en vitamine D était également signi cativement corrélée à une maladie plus active (évaluée par DAS28 et HAQ) au cours de la PR. Une corrélation signi cative a aussi été notée entre les taux de vitamine D et la fraction C4 du complément lors du LES. Cependant, aucun résultat signi catif n'a été noté pour la ScS et le reste des critères de la PR et du LES.
Conclusion : La vitamine D pourrait être un biomarqueur utile à l'évaluation clinico-biologique de la PR et le LES.
Mots Clés : Vitamine D ; Polyarthrite rhumatoïde ; Lupus érythémateux systémique; Sclérodermie systémique ; 1,25(OH)2D.
Introduction
La vitamine D est classiquement associée au métabolisme phosphocalcique et osseux.
La découverte des Récepteurs à la vitamine D dans la plupart des cellules immunitaires et la fréquence élevée du dé cit au cours des maladies auto-immiunes (MAI) à pousser les chercheurs à évaluer ses effets immunomodulateurs
( gure 1).
Il s'agit d'une vitamine liposoluble qui existe dans la nature sous plusieurs formes dont les plus répondues sont la D2 ergocalciférol (végétale) et D3 cholécalciférol (animale).
80% de la vitamine D native de l'organisme est issue de la synthèse endogène au niveau de l'épiderme á partir du 7 dehydrocholesterol sous l'action des UVB, 20% seulement provienne de l'alimentation, c'est pour cette raison qu'elle doit être considérée plutôt comme une hormone.
(Schoindrea, 2012)
La vitamine D native est ensuite transportée par sa protéine porteuse au niveau du foie puis au rein pour subir les 2 étapes d'hydroxylation nécessaires a l'obtention de sa forme active « le calcitriol » responsable de ses différents effets osseux et extra-osseux. (Larrue, 2012) (Roussel, 2013)
Parallèlement à ces actions, la vitamine D participe par ses effets immunomodulateurs à l'entretien de l'homéostasie immunologique et confère au système immunitaire un pro l tolérogène. (Peelen, 2011)
Ces effets immunomodulateurs de la vitamine D ont fait l'objet de nombreuses mises au point dans la littérature, La ré exion s'est donc recentrée á travers cette étude autour du rôle de la vitamine D dans les MAI chez les patients algériens et ceci par l'évaluation du statut vitaminique D chez les patients atteints de Lupus érythémateux systémique (LES), la polyarthrite rhumatoïde (PR) et la Sclerodermie Systemique (ScS) et sa comparaison à un groupe de témoins sains, ainsi que l'étude de l'impact clinico biologique du statut vitaminique D au cours de ces connectivites en prenant en considération les données démographiques, le bilan biologique et les critères cliniques de chaque pathologie.
Article Original: Biologie
Figure 1: Les effets physiologiques de la vitamine D sur les CD, LT, LB CD : Cellules dendritiques, LT : lymphocytes T, LB : lymphocytes B
Patients et Méthodes
Notre étude est de type cas-témoin rétrospective réalisée sur 115 patients atteins de PR, 72 de LES, 57 de ScS et 104 témoins sains indemnes de toutes pathologie auto-immune et en respectant le Sex-ratio à prédominance féminine.
Les patients répondaient aux critères ACR 1997 Pour le Lupus érythémateux systémique, ACR/EULAR2010 pour la Polyarthrite Rhumatoïde et à ceux de LeRoy et Medsger 2001 pour la Sclérodermie Systémique.
Ces patients étaient suivis au sein des différents services du CHU Issad Hassani de Beni Mesous (Rhumatologie, néphrologie,…) et adressés au service d'immunologie m é d i c a l e p o u r u n b i l a n d ' a u t o - i m m u n i t é . Furent exclus les Patients présentant une insuffisance hépatique et/ou une insuffisance rénale et /ou une atteinte du tube digestif, ainsi que les patients ayants reçus une supplémentation en vitamine D.
Concernant les données démographiques, les patients étaient majoritairement des femmes avec un sex-ratio de 8:1
pour la PR et le LES, 18 :1 dans la ScS et 20:1 pour les témoins.
L'Age moyen de la population variait entre 37 et 48 ans avec des tranches d'âges majoritaires de 20 - 30 ans pour le LES, 40 - 50 ans pour la PR et les témoins et de 50 - 60 ans pour la ScS.
Les prélèvements sanguins ont été recueillis sur tubes d'Héparinate de lithium et centrifugés à 2500 tours/min pendant 5 min puis les sérums ont été conservés à Température - 20°c jusqu'à utilisation.
Le test Elecsys® Vitamin D totale sur COBAS e411 est un test d'électrochimiluminescence (ECLIA) utilisé pour la détermination in vitro de la teneur totale en 25- hydroxyvitamine D via le principe de liaison compétitive à une protéine recombinante (VDBP) chez nos patients et témoins.
Les résultats ont été interprétés en fonction des normes suivantes :
La Carence en vitamine D correspond á un taux < 10 ng/ml, une Insuffisance entre [10-30[ ng/ml et un statut normal entre [30-70[ ng/ml, Une Toxicité potentielle est estimée a une
valeur >150 ng/ml.
L'analyse statistique des différentes associations et/ou corrélations entre les différents paramètres clinico- b i o l o gi q u e s ( l e p ro l e n a u to a n t i co r p s, l e b i l a n in ammatoire; l'activité de la maladie,…) et le statut de la vitamine D s'est faite via des logiciels statistiques : Graphpad prisme et Compare 2. Les valeurs de P value inférieures à 0,05 étaient considérés comme étant statistiquement signi catives.
Résultats et Discussion
Dans notre étude cas témoins, ayant porté sur trois groupes de patients et un groupe de témoins sains, les résultats ont démontré que le dé cit en vitamine D est relativement fréquent chez nos patients algériens atteints de PR (70%), de LES (65%), de ScS (81%) et chez les témoins sains (97%), avec une moyenne générale de vitamine D de 25, 25, 20 et 15 ng/ml respectivement. Ces données con rment des études antérieures signalant des niveaux bas de vitamine D chez la majorité des patients atteints de PR, LES et ScS de pays différents ainsi que dans la population algérienne et ceci malgré le fort taux d'ensoleillement de notre pays (Lehtihet, 2012) : 338 femmes ménopausées ; 86% de dé cit, moyenne : 17ng/ml ; (Aoudia, 2016) : 62 témoins, 100% de dé cit. Les concentrations de vitamine D sont in uencées par plusieurs facteurs tels que la saison, la pigmentation de la peau, l'habillement, l'alimentation, la supplémentation et l'obésité.
Ainsi, nos résultats peuvent être expliqués par les habitudes culturelles et religieuses de notre population comme l'application fréquente d'écrans solaires et le port de vêtements couvrants. De plus, le manque d'activité physique
ou sportive qui permettrait une exposition plus régulière et prolongée au soleil pourrait expliquer les taux faibles de vitamine D.
v Analyse des associations et/ou corrélations entre les taux sériques de vitamine D et les paramètres biologiques : Dans notre étude, le dé cit en vitamine D était associé de façon signi cative à une fréquence élevée de CRP positive (+) que lors d'un statut normal en vitamine D (85% vs 64% ; P=0,017) ( gure 2), ce qui rejoint l'étude de Haga et al où ils avaient observé dans une sous-population de patients atteints de PR avec un très faible taux de vitamine D (≤ 6ng /ml), des valeurs signi cativement plus élevées de CRP par rapport à des patients avec un statut vitaminique D normal (28.7 vs 14.8 mg/l; P=0.001) (Haga, 2013).
Aussi, La carence en vitamine D était inversement associée à une plus grande fréquence de VS élevée (r= -0,5 ; P=0,057).
Ceci a également était noté dans une étude marocaine de Bendjeraba H.
La vitamine D jouerait un rôle anti-in ammatoire important.
Le calcitriol, la forme hormonale active de la vitamine D, inhibe la synthèse et les actions biologiques des prostaglandines pro-in ammatoires (PG) par trois mécanismes : La suppression de l'expression de la cyclo- oxygénase 2, l'enzyme qui synthétise la PG, la régulation de l'expression de la 15-hydroxy- déshydrogénase, l'enzyme qui dégrade les PG et la régulation négative de l'expression des récepteurs des PG qui sont essentiels à la signalisation des PG et à l'activation de cascades de signalisation, tels que les MAP k inases qui médient les réponses in ammatoires (Bendjeraba, H, 2015)
Figure 2 : Taux sériques et moyennes de vitamine D chez les patients avec CRP (+) vs CRP (-), VS accélérée vs VS normale
Par ailleurs, l'analyse en fonction des auto-anticorps a montré une association signi cative des taux de vitamine D chez les patients ACPA (+) par rapport aux patients ACPA (-) (23 vs 28ng/ml ; P=0,03) ( gure 3). Ces différents résultats pourraient s'expliquer par l'effet immunomodulateur de la vitamine D sur les LB activées. En effet, la vitamine D participe activement à l'entretien de l'homéostasie des cellules B. Ainsi, les faibles niveaux en vitamine D contribuent à l'hyperactivité de ces cellules et à la production accrue d'autoanticorps
(Mandal, 2014).
Cependant, aucun résultat signi catif n'a été noté entre le statut vitaminique D et le facteur rhumatoïde ou encore avec les AAN au cours du LES et la ScS. Les résultats de la littérature restent controversés. L'absence de résultats signi catifs a été noté dans de nombreuses études comme dans la série de bendjeraba et al lors de la PR, de miscovic et al lors du LES et la ScS.
Figure 4 : Corrélation entre les taux sériques de C3, C4 et les taux de vitamine D L'analyse statistique dans le groupe de patients
lupiques a démontré une corrélation positive significative entre les taux de vitamine D et les valeurs de
la fraction C4 du complément (r = 0,297 et P = 0,027) mais pas avec la fraction C3 (figure 4). Des résultats similaires ont été rapportés en Arabie saoudite (Attar, 2013).
Figure 3 : Valeurs sériques et moyennes de vitamine D en fonction de la présence/absence des ACPA
La consommation de la fraction C4 est associée à une activité élevée du LES. Cela pourrait s'expliquer par le fait que la voie classique est la voie dominante dans l'activation du complément chez les patients atteints de LES (étant une maladie a complexe immun), de sorte que le niveau de la fraction C4 est toujours bas, tandis que C3 peut être soit normal ou inférieure à la normale (Walport, 2002). De plus, le processus in ammatoire qui en résulte peut induire la vitamine D à agir comme un réac tant négatif de l'in ammation, comme une diminution de l'albumine sérique. Il est proposé que cette diminution se produise en raison de la réduction de synthèse hépatique des protéines de liaison à la vitamine D (VDBP) (Reynolds, 2016).
Les taux bas de C4 corrélé positivement avec les taux bas de la vitamine D laissent penser que la vitamine D pourrait être un re et de l'activité de la maladie.
Le LES étant une maladie a complexe immun elle induit l'activation de la voie classique du complément (d'où consommation de C4) et l'in ammation qui en résulte provoque une diminution de la synthèse protéique hépatique et donc diminution de l'hydroxylation de la vitamine D et la synthèse de VDBP laissant supposé que la vit D agirait comme une protéine de phase aigue négative.
Les taux bas de C4 corrélé positivement avec les taux bas de la vitamine D laissent penser que la vitamine D pourrait être un re et de l'activité de la maladie.
Analyse des associations et/ou corrélations entre les taux sériques de vitamine D et l'activité de la maladie :
- Activité de la maladie :
L'association entre l'activité de la maladie et la vitamine D a été largement étudiée et évaluée dans différents travaux au cours des connectivites. Dans la présente étude, une corrélation négative signi cative a été objectivée chez nos patients atteints de PR entre la carence en vitamine D et le score Heath Assessment Questionnaire (HAQ) (r=-0,6 P=0,03) ( gure 5).
Dans de nombreuses études, le HAQ était retrouvé inversement associé aux taux sériques de vitamine D ainsi qu'à la carence en vitamine D (Patel, 2007), (Rossini, 2010) . En effet, dans l'étude de Vojinovic J et al, les concentrations sériques de 25 (OH) D inférieures à 16 ng/ml, se sont révélées être associées à une fonction musculaire des jambes sensiblement plus faible et, en outre, il existe des preuves que la carence en vitamine D pourrait être impliquée dans les mécanismes de la douleur chronique, in uençant de manière importante le HAQ.
De la même manière, une association inverse a été observée entre la carence en vitamine D et l'activité de la maladie évalué par le DAS28 chez nos patients atteints de PR (r=-0,6 p=0,02). Ces résultats con rment l' hypothèse selon laquelle la vitamine D pourrait être le re et de l'activité de la maladie auto-immune.
On ne peut toutefois exclure qu'une activité plus élevée de la PR soit associée à une diminution de la synthèse cutanée de la vitamine D, du fait d'une diminution des activités de plein air consécutive à l'handicap fonctionnel et aux douleurs. Ainsi, Rossini et al avaient démontré une association entre le temps d'exposition au soleil et la rémission de la maladie, une bonne réponse au traitement, le HAQ et le nombre d'articulations gon ées.
De plus, dans des études de supplémentation, Patel et al ont démontré après 1 an de suivi de 206 patients atteints de PR et traités par la 25(OH)D, une diminution importante du DAS28 : chaque augmentation de 10 ng/ml de vitamine D s'accompagnait d'une baisse de 0,3 du DAS28.
De même, Andjelkovic et al avaient quant à eux démontré qu'après 3 mois d'alphacalcidiol thérapie :
- Une réduction de l'activité de la maladie chez 89% de leurs patients.
- Une diminution de la raideur matinale et une amélioration de la mobilité articulaire.
- Une augmentation considérable d'apoptose lymphocytaire et une diminution de la capacité de prolifération lymphocytaire chez le sous- groupe de patients présentant une PR hautement active a été observée.
Ils avaient conclu que l''avantage de la vitamine D serait son effet sélectif sur les cellules activées, tandis que les stéroïdes agissent de manière non sélective sur les cellules saines et les cellules affectées par le processus de la maladie.
Ainsi, dans des études interventionnelles, Andjelkovic et al avaient noté une réduction de 89% de l'activité de la maladie avec 49% de rémission complète chez leurs patients atteints de PR, suite à la calcidiol-thérapie démontrant donc le rôle béné que de la supplémentation en vitamine D au cours de la PR.
conclusion: notre étude suggère que le dé cit en vitamine D est relativement fréquent chez nos patients algériens ayant une PR, LES et ScS. Ce dé cit était associé à un syndrome in ammatoire biologique, à la présence d'ACPA, à l'hypocomplementémie et à une activité élevée de la
maladie.
La prise en considération de certains paramètres critiques pour l'évaluation du statut vitaminique D notamment dans le choix des effectifs, les seuils utilisés, les techniques de dosage de 25(OH)D, les populations témoins ou encore l'analyse sur un plus grand nombre d'échantillon de patients pourrait aboutir à une meilleure interprétation et des résultats statistiquement plus signi catifs.
Et secondairement, compte tenu des résultats signi catifs observés au cours de notre étude, la vitamine D pourrait être considérée comme un biomarqueur utile à l'évaluation clinico- biologique de la PR et le LES.
Et En n, on termine avec le dernier dé t de l'auto-immunité de l'an 2016 sur l'utilisation potentielle de la vitamine D ou de ses analogues pour traiter les maladies rhumatismales : « resetting” rather than “ablating” the immune system with a therapeutic approach towards a personalized therapy » . Références
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