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Chemotherapy in perioperative setting for infiltrative bladder cancer

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www.sciencedirect.com

ARTICLE DE REVUE

Chimiothérapie périopératoire des carcinomes urothéliaux infiltrants de vessie de stade localisé.

Une revue de la littérature du groupe vessie du CC-AFU

Chemotherapy in perioperative setting for infiltrative bladder cancer

N. Houédé

a,∗

, P. Beuzeboc

b

, S. Culine

c

, M. Soulié

d

, C. Pfister

e

, Groupe vessie du Comité de cancérologie de l’Association franc ¸aise d’urologie

aDépartementd’oncologiemédicale,institutBergonié,229,coursdel’Argonne,33076 Bordeauxcedex,France

bDépartementd’oncologiemédicale,institutCurie,26,rued’Ulm,75005Paris,France

cDépartementd’oncologiemédicale,hôpitalSaint-Louis,1,avenueVellefaux,75010Paris, France

dDépartementd’urologie,hôpitalRangueil,1,avenueduPr-Jean-Poulhès,31509Toulouse, France

eDépartementd’urologie,CHU,1,ruedeGermont,76000Rouen,France

Rec¸ule1eravril2011;acceptéle20septembre2011

MOTSCLÉS Chimiothérapie; Cancerdevessie; Néoadjuvant; Adjuvant

Résumé

Introduction.—Malgréuntraitementinitialagressif,seuls60%descancersdevessieclassés T2et50%desT3serontenvieàcinqans.Cettemiseaupointadresselerôlepotentieldela chimiothérapiedanslestumeursinfiltrantesdevessielocalisées.

Matérielsetméthodes.—Pourcela,nousavonsréaliséunerevuedelalittératuredansPub- Medde1980à2010enprenantencomptelesessaisrandomisésdecancerdevessiedansles situationsadjuvantsetnéoadjuvantesainsiquelesméta-analysescorrespondantes.

Résultats.—En situation néoadjuvante, une méta-analyse sur données individuelles de 3005patientsamis enévidenceunbénéfice ensurviede5,5%àcinqans.Malgréce résul- tat,lachimiothérapienéoadjuvanterestepeuutilisée.Desessaiscomparatifsontétémenés ensituationadjuvante,maislesrésultatssontlimitéspard’importantesfaiblessesméthodo- logiques.Uneméta-analysesurdonnéesindividuellesde491patients amis enévidenceune diminutiondurisquededécèsde25%avecunbénéficeensurviede9%àtroisans.

Auteurcorrespondant.

Adressee-mail:houede@bergonie.org(N.Houédé).

1166-7087/$seefrontmatter©2011ElsevierMassonSAS.Tousdroitsréservés.

doi:10.1016/j.purol.2011.09.010

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Conclusion.—Au regard de ces résultatsde la littérature, la chimiothérapie doitêtrepro- poséeprécocementcarelle représenteuneoption intéressantepourdes patientsavec une tumeuravancéeet/ouuneatteinteganglionnairesurlapièceopératoire,lestandardétantla chimiothérapienéoadjuvante.

©2011ElsevierMassonSAS.Tousdroitsréservés.

KEYWORDS Chemotherapy;

Bladdercancer;

Neoadjuvant;

Adjuvant

Summary

Introduction.—Despiteanaggressiveinitial treatment,only60%ofpatientswith T2-staged bladdertumours,50%withT3aand15%withT3bstaged-tumourswillbealiveat5years.The purposeofthisreviewistoclarifythepotentialroleofchemotherapyinlocalisedurothelial tumours,whichhasnotbeenclearlydefined.

Materialsandmethods.—Toaddressthisquestion,wereviewedpublishedrandomizedtrialsof chemotherapyinurothelialtumoursofthebladderinbothneoadjuvantandadjuvantsettings from1980and2010andcorrespondingmeta-analysesinPubMed.

Results.—In theneoadjuvantsetting,ameta-analysis ofindividualdata from 3005patients demonstratedanabsolutesurvivalbenefitof5.5%at5years.Despitetheseresults,neoadjuvant chemotherapyisveryrarelyproposedinthisindication.Comparativetrialsperformedinthe adjuvantsettinghavebeenlimitedbymajormethodologicalweaknesses,preventingdefinitive conclusions.Inameta-analysisbasedonindividualdatafrom491patients,a25%reductionin deathriskwasobservedforanabsolutegainof9%at3years.

Conclusion.—Inlightofthesedata,chemotherapyshouldbeofferedearlyandproposedasa reasonableoptionforpatientsfortumourswithextravesicalextensionorwithnodalinvolve- mentdetectedpostoperatively,neoadjuvantchemotherapyisthestandardofcare.

©2011ElsevierMassonSAS.Allrightsreserved.

La cystectomiereprésente le standard de traitement des carcinomes urothéliaux infiltrantsde vessie non métasta- tiques.Danslessériescontemporaines,les tauxdesurvie spécifiques à cinq ans sont de l’ordre de 60à 65%, tous stades confondus. Ils se réduisent à 45à 50% pour les tumeursdépassant lemuscle vésicaletà30à35%encas d’atteinte ganglionnaire métastatique [1]. La chimiothé- rapie périopératoire (adjuvante ou néoadjuvante) a été développéeafind’améliorercesrésultatsmaislesrésultats obtenussontencoredifficilementinterprétablesd’unpoint devuemiseenpratique.Cetterevueadressedoncle rôle potentieldelachimiothérapiedanslestumeursinfiltrantes devessielocalisées.

Matériels et méthodes

Dans ce but, une revue systématique de la littérature a étéeffectuéedansPubMedencroisantlesdifférentsmots- cléssuivants:muscleinvasivebladdertumor,transitionnal cell carcinoma and adjuvant chemotherapy: 132articles, muscle invasive bladder tumor, transitionnal cell carci- nomaandneoadjuvantchemotherapy:80articles.Parmiles articlesrépondantàcescritèresderecherche,nousn’avons retenuquelesarticlesoriginauxoulesrevues(enanglaiset enfranc¸ais) faisant état d’essais cliniques randomisésde cancerdevessiedanslessituationsadjuvantesetnéoadju- vantesainsiquelesméta-analysescorrespondantes.

Objectifs du traitement néoadjuvant

La chimiothérapie néoadjuvante (CTN) est un traite- ment médical systémique réalisé avant le traitement

locorégional,décidédeprincipepourunetumeuropérable.

Cesobjectifssontmultiples[2]:

• éradiquerlesmicrométastasesetéviterl’implantationde cellulestumoralescirculantesaumomentdelachirurgie;

• réduire la taille de la tumeur et éventuellement per- mettredeconserverl’organe(siobtentiond’unpT0);

• prolongerlasurvie.

Mettre en place une CTN a plusieurs avantages: la toxicité estsouventmoinsmarquéequ’en situationméta- statique, chez des patients en meilleur état général, et surtoutellepermetdetesterinvivolachimiosensibilitéde latumeur[3].

Lerisqueestd’êtredélétèreencasdenon-réponse(30% despatientsévoluentsouschimiothérapie)parunretardà lapriseenchargechirurgicale,majorés’ilexisteundélaide plusde12semainesentrelediagnosticetlapriseencharge chirurgicale[4]ousilatoxicitéesttropmarquée.

Objectifs du traitement adjuvant

Lesobjectifsdutraitementadjuvantsont:

• compléterunechirurgiequin’apas étémicroscopique- mentcomplète(pT3,pT4et/ouN+);

• prolongerlasurvie.

Par rapport à une CTN, l’utilisation en situation adju- vantepeutavoirdesavantages:décisionsurlabased’une classificationprécisedustade,maladierésiduelleminimale, absence de retard à la chirurgie curatrice. Elle présente aussi potentiellement des inconvénients: retentissement lourd physique et psychiquede la cystectomie,tolérance

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plusdifficiledelachimiothérapie,altérationdelafonction rénalepostopératoire.

Principaux résultats en situation néoadjuvante

Dans la littérature, deux études randomisées de grande envergure ont mis enévidence l’impact d’une CTN sur la survie:

• le Medical ResearchCouncil andEuropean Organization forResearchandTreatmentofCanceramenéuneétude avec976patientsde106institutionsdans20pays,présen- tantdesstadesT2grade3,T3,T4a,N0-NXetMo.Ainsi, 491patientsont étérandomisésdans le bras CTN (trois cycles deprotocoleMCV), et485dans le brassans CTN avant le traitement local définitif (cystectomie totale, radiothérapie externe ou radiothérapie périopératoire suivied’unecystectomie,selonlespratiquesinstitution- nelles). Un total de484patients a euune cystectomie.

Danslerapportinitial,laCTNaétéassociéeàuntauxde réponsecomplèteplusimportantauniveaudelatumeur primitive(32,5%vs12,3%)etàuneréductionde15%du risquede décès,setraduisant parune différenceabso- lue de 5,5% (55,5% vs 50%, p=0,075) pour la survie à troisans.Lasurviemédianedespatientssouschimiothé- rapieétaitde44moisversus37,5moispourlespatients sansCTN[5].L’hypothèseinitialed’unedifférencede10% sur la survie spécifiquen’a donc pas étédémontrée, il auraitfalluinclure3500patientspourvaliderl’hypothèse d’unedifférencesignificativede5%.Lenombrededécès observé(5%au totallié autraitement dont 1% liéà la chimiothérapie)peutêtreunfacteurconfondantpourla positivité des résultats. Une mise à jourultérieure des donnéesaconfirméquelebénéficedelaCTNétaitmain- tenu,avecrespectivementàcinqethuitans,untauxde surviede50%vs44%et43%vs37%.Lebénéficerelatif entermesdemortalitéétaitde16%(p=0,037)etde18% entermesdemortalitésansrechute(p=0,008)[6];

• uneétudeinter-groupeaméricaineacomparél’effetde trois cycles de MVAC en néoadjuvant préalable à une cystectomie, versus une cystectomie seule. L’inclusion de 317patients a étéréaliséesur 11ans dans 126sites.

La médiane de survieétait de 77mois avec la CTN, et ce malgréquela cystectomieétait faiteenmoyenne à j115(écartallantde11à169jours),comparativementà 46moischezlespatientsayanteuunecystectomieseule.

Avecunsuivimédiande8,7ans,lerisquededécèsétait réduitde33%.LaCTNaétéassociéeàuntauxderéponse complèteplusimportant(38%vs15%,p<0,001),facteur de bon pronostic pour lespatients en RC: 85% de sur- vie à cinq ans. Après analyse statistique selon un test bilatéral,lesrésultatsontmisenévidenceunetendance d’augmentation de la survie avec la CTN sans montrer d’amélioration statistiquementsignificativedela survie globale(p=0,06)[7].

La méta-analyse plus récemment publiée par le

«AdvancedBladder Cancer(ABC) Meta-analysisCollabora- tion» a porté sur 3005patients randomisésdans 11essais comportant une CTN [8]. Il n’a pas été mis en évidence de bénéfice chez les patients ayant rec¸u du cisplatine

en mono-chimiothérapie. En revanche, chez les patients traitésparducisplatineenassociation,unbénéficeabsolu de5%aété observéaméliorantla surviede45%à50%à cinqans(HR0,86,p=0,003).Ilfautnoterqueleprotocole MVAC-HDn’ajamaisétéétudiédansdesétudesprospectives randomiséesnéoadjuvantes.

Unedeuxièmeméta-analyseaétépubliéeparl’équipe deWinquist [9],collectant lesdonnées detous les essais randomisés réalisés entre 1984et 2002, soit 16essais et 3315patients, dont 2605analysables.Les huitessais utili- santunechimiothérapieàbasedecisplatineontmontréun gainensurvieglobalede6,5%.

Nouveaux agents en traitement néoadjuvant

De nombreux agents sont évalués dans le cadre d’essais thérapeutiquespourdestumeursdestadeavancé,dansle cancerdevessieàunstadeavancé,commelesinhibiteurs desrécepteursau VEGF etàl’EGF. Uncertainnombrede cesagentsfontl’objetd’essaisensituationnéoadjuvante, entraitementcourtentrelabiopsieetlacystectomie,avec unobjectif pharmacodynamique.À ce jour,aucun de ces agents,utiliséseulouassocié,n’aprouvésasupérioritépar rapportauMVAC(Tableau1).

Chimiothérapie néoadjuvante et conservation vésicale

Aprèsrésectiontransuréthraledevessie,15%despatients sont pT0sur la pièce de cystectomie, ce taux monte entre35%et45%aprèsCTN [8,10,11].Malheureusement, l’absencedetumeurrésiduellenesignifiepasquelepatient soitguéri.

Aucunessai randomisé n’a jusqu’àprésent comparé la survie des patients ayant une résection seule versus une cystectomie.Lesfacteurs pouvantfavoriseruneconserva- tionvésicalesont:lestadeclinique,latailledelatumeur (<3—5cm),l’absenced’hydronéphrose,l’absencedemasse palpable,l’existenced’unelésionunifocale.

Plusieurs essais [12,13] ont tenté d’évaluer une CTN associée à une radiothérapie en cas de réponse histolo- gique complète. La survie globale variait dans ces séries de48à63%àcinq ans.Letaux devessieenplaceàcinq ans est supérieur à 40% [10,14]. Une CTN pourrait aussi êtreutilisée,encombinaisonavecuneRTUVoptimale,pour préserverlavessiechezdespatientsenréponse complète histologique[15].UnPHRCnationalfranc¸ais(DrMottet)est encoursafin d’évaluerle taux depréservation vésicale à cinq ans. La CTN utilisée dans ce protocole est le MVAC intensifié.

Principaux résultats en situation adjuvante

Le niveau d’évidence scientifique à partir des études de phaseIIIestsanscontexteenfaveurd’uneCTNparrapportà unechimiothérapieadjuvante(CTA).Eneffet,ilexistedans

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Tableau1 Listedesessaisévaluantlachimiothérapienéoadjuvantedéclaréssurclinicaltrials.gov.

Essai Agents Objectif

PhaseII,MSKCC(encours) GC+sunitinib Efficacité/Toxicité

PhaseII,MDAndersonCancerCenter(terminé) MVAC+bevacizumab Efficacité/Toxicité

PhaseII,Lilly(terminé) GC Efficacité/Toxicité

PhaseII,CelldexTherapeutics(encours) GC+CD1307 Efficacité/Toxicité

PhaseII,UniversityofMichigan(encours) Carboplatine— Gemcitabine+ABI007 Efficacité/Toxicité PhaseII,FoxChaseCancerCenter(encours) MVACintensifié Efficacité

PhaseII,NCI(encours) GC+bevacizumab Efficacité/Toxicité

touteslesétudescliniquesadjuvantesdesproblèmesmétho- dologiquesmajeurs,limitéesparunrecrutementinsuffisant, et des bras expérimentaux utilisant une chimiothérapie inadéquate(Tableau2).

Peud’étudesrandomiséesontévaluéuneCTAettoutes ont été limitées à de petites cohortes, incluant 50à 110patients.Étant donnél’interprétation difficiledes ces études,une relecturesystématiquea étéentreprise[16].

Ainsi,laméta-analysed’ABCarapporté11étudesrandomi- sées,maislesdonnéesdesurvieproviennentdeseulement sixétudes,soit491patients.Bienquelesrésultatssuggèrent uneaméliorationdela surviede9%àtrois ans(HT0,75, p=0,019),lesanalysesontétéclairement«impactées»par unepuissanceinsuffisante descourbes desurvie[16].Ila étéconcluqueseulunessairecrutantplusde1000patients auraitlapuissance nécessairepour apporter la preuvede l’intérêtd’uneCTA.

C’étaitl’objetdel’essaiEORTC-30994,unessaiinterna- tionalcomparantl’administrationimmédiateouretardéeà l’apparitiondesmétastases,d’unechimiothérapiedetype MVAC, MVAC intensifié ou GC. Il prévoyait l’inclusion de 1350patients pour mettre en évidence un gain de survie de7%àcinqansavecunepuissancede80%enfaveurde laCTA.Untrop faiblerecrutementaimposésafermeture prématurée.

Lesrésultatsdedeuxautresessaisn’ayantpuêtremenés àtermeontrécemmentétérapportés:

• l’étudedephaseIIIitalienne,comparantCTAimmédiate à chimiothérapie différée par cisplatine-gemcitabine a été interrompue prématurément du fait d’un recrute- mentinsuffisant.Cognettietal.ontrapportéàl’ASCOen 2008[17]lesrésultats decetteétudequidevaitinclure 610patientspourdétecteruneréductionde10%dedif- férencedesurvieglobaleàcinqans(25%deréductionen HR).Centquatre-vingt-quatorzepatientsontfinalement étérandomisés.Avecunsuivimédian de27mois,iln’a

Tableau2 Liste desessaisrandomiséspubliésde chi- miothérapie(CT)adjuvanteversuscontrôle.

Auteur Année Protocole CT(n) PasCT(n)

Logothetis 1988 CISCA 62 71

Skinner 1991 CAP 47 44

Stockle 1992 MVAC/MVEC 26 23

Studer 1994 CDDP 40 37

Bono 1995 CM 48 35

Freiha 1996 CMV 25 25

pasétémisenévidencededifférenceentermesdesurvie sansrécidive(p=0,58)oudesurvieglobale(p=0,10);

• l’étude espagnole (GEICAM) a évalué l’intérêt de quatre cycles du triplet PGC (paclitaxel 80mg/m2j1et j8+gemcitabine 1000mg/m2j1et j8+cisplatine 70mg/m2j1, tous les 21jours) versus observation dans une population de patients à risque élevé de récidive (pT3-4et/ou N+),PS à0-1, avecune clairance dela créatinine supérieureà 50mL/mn[18]. L’objectif principal était une amélioration de 15% de la survie globale (de 50% à 65%), nécessitant 340patients.

L’étude, commencée en juillet 2000, a été interrom- pue prématurément en juillet 2007du fait d’un faible recrutement. Les données concernant les 142patients randomisésont mis en évidence, avec unsuivi médian de 30mois, une amélioration significative de la survie (45patients décédés sur 74dans le bras observation versus 24sur 68dans le bras PGC) avec une médiane non atteinte d’un côté (61% de survivants à cinq ans) et de 26mois pour le bras témoin (31% de survivants à cinq ans), (HR=0,44 [p<0,0009]). Le temps jusqu’à progression(HR=0,38[p<0,0001])etlasurviespécifique (HR=0,37 [p<0,0002]) étaient aussi supérieurs dans le brasPGC.Ces résultatspositifsdoivent néanmoins être contrebalancésparl’arrêtprématuréetlefaibleeffectif del’étude;

Unessairandomisécanadien ciblantune populationde patientssurexprimantp53,pT1-2,N0,M0,acomparétrois cyclesdeMVACadjuvantàlasurveillancepostcystectomie.

Cent quatorze des521patientsenregistrés ontété rando- misés,maisladoseintensitédanslebrasMVACn’apasété optimaleavec21%despatientsnontraitésmalgrélarando- misation.Cetessaiaétéprésentéencommunicationoraleà l’ASCO2009,ettoutrécemmentpublié[19],avecderésul- tatsnégatifsentermesdesurvieglobaleetdesurviesans rechute.

• une prochaine méta-analyse des essais adjuvants inté- grant cette étude ainsi que celles de Cognetti et de l’EORTC,estattendue.

Quel type de chimiothérapie ?

Desétudesouvertesavecdifférentescombinaisonsaucours du temps (MVAC, MVEC, CMV, CM, GC...) ont démontré la faisabilité de ces chimiothérapies périopératoires. Fle- chonetal.[20]ontpubliéen2006l’expérienceduGETUG avec une combinaison de quatre cycles de gemcitabine

(5)

(1250mg/m2j1etj8)etdecisplatine(70mg/m2j1)tousles 21jours,mettantenévidenceunrespectcorrectdeladose intensité (96% pour le cisplatine et88% pour la gemcita- bine)avecunetoxicitéacceptable,sansdécèstoxique.Une autreéquipeaégalementpubliésesdonnéesrétrospectives surquatrecyclesdeCTN deGC chez542patients[21], la dose intensité était de 91% pour le cisplatine et de 90% pourlagemcitabine.LetauxdepT0obtenuétaitde28%.Le groupecoopérateurhellénique[22]arapportél’expérience particulièredequatrecyclesdepaclitaxel(175mg/m2)et de carboplatine (AUC 5) chez 92patients présentant une tumeuràextensionextravésicalesupérieureouégaleàpT3b (95%)ouN+(40%).Latolérance aétéacceptableavecun tauxdeneutropéniesgrade3/4etdeneutropéniesfébriles respectivementde19%et7%.Soixante-deuxpourcentont rec¸ulatotalitédeladoseprévue.Lesrésultatsentermes de survies globales, spécifiques et sans récidives à cinq ansapparaissentfaiblesrespectivementde28,9%(IC95%: 14,8—43%),36,6%(IC95%:24,4—49,7%)et29%(IC95%: 16,3—42,4%).Maisaucuneconclusionnepeutêtretiréede cetteexpérienceetcettecombinaisonn’apasd’indication enpratique.

Une étude allemande [23] a comparé deux modali- tés différentesde chimiothérapie en situationadjuvante.

Cette étude multicentrique de phase III (AUO-AB 05/95) a randomisé 327patients entre trois cycles de CM (cis- platine: 70mg/m2, méthotrexate: 40mg/m2j8et j15) tous les 21jours et trois cycles de MVEC (méthotrexate 30mg/m2j1j15j22,vinblastine3mg/m2j2j15j22,épirubi- cine45mg/m2j2,cisplatine70mg/m2j2)tousles28jours.

Lessurviessansprogression, spécifiqueetglobale,étaient respectivement pour CM versus MVEC de 43,3%±4,6% versus 48,8%±4,5%, 52%±4,6% versus 52,3%±4,8% et 46,1%±4,3%versus45,1%±4,6%.Ilétaitconcluquelepro- tocoleCMne pouvaitpas être considérécommeinférieur au MVEC. Aucune étude randomisée n’a comparé jusqu’à présent lesprotocoles GCetMVACensituationnonméta- statique.TroisétudesdephaseIIontévaluél’efficacitédu protocoleGC (trois ouquatrecycles)avant une cystecto- mie.Lestauxderéponsepathologiques’échelonnententre 10et27%[21,24,25].Cesdonnéespeuventsuggérerqueles résultats de la CTN avecle protocole GC pourraient être inférieursàceuxduMVACstandard pourlequelletaux de réponse pathologique rapporté dans d’importantesétudes randomiséesvariede30%à50%[7,8].Bajorinetal.aégale- mentévaluédansunessainonrandomisélachimiothérapie séquentielle,enfonctiondelafonctionrénaledupatient, doxorubicine etgemcitabine suivi depaclitaxel etcispla- tine/carboplatine. Cette séquence n’a pas fait la preuve d’apporter un gain en survie spécifique par rapport à la chirurgieseule[26].

Comment sélectionner les patients ? Pour une chimiothérapie néoadjuvante ?

L’effet bénéfique décritdans la méta-analysen’a puêtre attribuéàunsous-groupeparticulierdepatientsenfonction de l’âge, du sexe, du stade clinique T ou N, du perfor- mance status (PS). Néanmoins, cette méta-analyse a mis enévidenceunavantagemodestemaisincontestabled’une

combinaisondechimiothérapieàbasedecisplatinemaispas d’unemonothérapieparplatinepourunepopulationsélec- tionnéedepatientscorrespondantauxcritères d’inclusion danscesessais,ayantunetumeurdeT2àT4aN0,avecun bon état général (PS 0-1),une fonction rénale conservée (clairancedelacréatinine>50mL/min)etunâgedemoins de70ans,soitenviron50%delatotalité denospatients.

Dansdifférentesétudes,dontlaplusrécentepubliéecette année [27], l’infiltration lymphovasculaire retrouvée dans 60% des pièces de résection est un facteur prédictif de l’atteinte ganglionnaire (43vs 25%) et devrait donc être aussiunfacteur d’aide àla décisionde miseenplacede CTNlorsqu’elleestprésente.

Pour une chimiothérapie adjuvante ?

Enraison d’untaux decurabilité despT2N0parchirurgie, seule,d’ungainabsoluattenduensurvieglobaledel’ordre de5%,delamorbiditédelachimiothérapienotammentdu protocoleMVAC, la plupart des équipes américaines mais aussieuropéenneslimitentlesindicationsdelachimiothé- rapieauxstadespT3etauxtumeursN+[28].Néanmoins,les essaispubliésn’apportentpaslapreuvequ’ilfautl’utiliser enroutine(recommandationsEAUESMO2010).

PourlespatientsN+,lepronostictrès péjoratifjustifie pourbeaucoupuneCTA[29].

Une extension à la graisse périvésicale permet aussi d’identifierlespatientspT3pouvantbénéficierd’une CTA.

Enl’absence d’atteinte ganglionnaire, l’extension macro- scopiqueàlagraissepérivésicale(pT3b)estassociéeàun mauvais pronostic par rapport aux pT3a. Tilki et al. [30]

ont ainsi revu 2605patients traités par cystectomie radi- cale sans chimiothérapie ou radiothérapie préopératoire dans six centres internationaux. Huit cent huit tumeurs (31%) étaient pT3: 310pT 3a (38,4%), 498pT3b (61,6%), 352(43,6%)N+.Avecunsuivimédiande45mois,lestaux desurviesansrécidiveàcinqansdespT3aetpT3b(43,8% et41,4%)etlestauxdesurviespécifiqueàcinqans(48,6% et46,8%)étaientidentiquesdanslesdeuxgroupes.Chezles patientsN—,lestadepT3bétaitassociéàuntauxderécidive àcinqansplusélevé(60,7%versus47,9%)etàunesurvie spécifiqueinférieure (64,4% versus 55%), statistiquement significatifs(p=0,020vs0,048).

Adjuvant ou néoadjuvant ?

Uneseuleétudeacomparédifférentesmodalitésdechimio- thérapiepériopératoire:unessairandomiséduMDAnderson [31]a comparé cystectomie plus MVAC adjuvant ouMVAC pré- et postopératoire. Il a inclus 140patients T3ou T4 (70patients:cinqcyclesMVACpluscystectomieetcurage, 70patients:traitéssoitdeuxcyclesnéoadjuvantesplustrois adjuvantes,soitparcinq cyclesadjuvants). Aucune diffé- renceentrelesdeuxgroupesn’aétédécelée.Enintention detraitement,81patients(58%)étaientenrémissionavec recul médian de 6,8ans. Une fois encore, le schéma de l’étudeetlefaibleeffectifnepermettentpasdeconclureà uneéquivalencedebénéficeentretraitementnéoadjuvant etadjuvant.

(6)

En conclusion

À l’ère d’une médecine basée sur le niveau de preuve scientifique,laCTNsuivied’unecysto-prostatectomieavec curageganglionnaireétendu,doitêtreconsidéréecommele standarddelapriseenchargedestumeursdevessieenva- hissantlemuscle,opérables[32],chezlespatientsayantun étatgénéraletunefonctionrénaleleurpermettantderece- voirunechimiothérapiepremièreàbasedecisplatinesans compromettre la réalisation de la cystectomie. La méta- analysedesessaisrandomisésaclairementmisenévidence, eneffet un bénéfice ensurvie à long terme dès le stade T2clinique,etquiétaitplusimportantpourlesT3b.Dans lesrecommandationsdel’EAU,misesà jouren2009[33], uneCTAn’estrecommandéequedanslecadred’essaisthé- rapeutiques.

Endépitdesrésultatsdesessaisrandomisésetdesrecom- mandationsdesexpertsconcernantlaCTN,lesdonnéesdela NationalCancerDataBaseaméricaine[34]stipulaientque seulement11,6%des patients avaientunechimiothérapie périopératoire,leplussouventadjuvante(10,4%vs1,2%en néoadjuvant).Cesdonnéesquireflètent lespratiquessou- lignentbienl’immenseetincompréhensibleécartquiexiste entrelesrecommandationsetlespratiques...

En2011,il fautallerplusloin:les patientsquiont un CCTlocalementavancédoiventêtretraitésparunechirur- giedequalitéetunechimiothérapiepréopératoire(ACTou NCT). Laprochaine étapeest de déterminerle protocole dechimiothérapieoptimumàadministrer.L’associationGC étantlargementutilisée,elledoitêtreconsidéréecommele traitementderéférence.Sionconsidèrelesrésultatsobser- vés avec le MVAC-HD dans lesmaladies en stadeavancé, etnotammentl’améliorationdutauxderéponsecomplète, unemeilleure efficacitédecetteassociation extrapoléeà une survie sans progression est attendue avec un traite- mentpériopératoire.UnedemandedePHRCnationalaété déposéepour une étude dephase III évaluantl’efficacité sur la surviesans récidive de deuxprotocoles de chimio- thérapie(MVAC-HDetGC)chezdespatientsprésentantun carcinomeurothélialdevessiepourlequell’indicationd’une chimiothérapiepériopératoire(néoadjuvanteouadjuvante) estretenue.Lenombretotaldepatients nécessairespour démontrerune supériorité attenduede 10% du protocole MVAC-HD est de 500. Cet essai sera donc mené sur le plannational,grâceaupartenariatGETUG-CC-AFU,avecun recrutementprévusur3,5ans.

Déclaration d’intérêts

Lesauteursdéclarentnepasavoirdeconflitsd’intérêtsen relationaveccettearticle.

Références

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