Professeur Stéphane NANCEY CHU Lyon Université Claude Bernard Lyon 1

Quel traitement proposer

après échec d’une première ligne de biothérapie dans la rectocolite hémorragique ?

Professeur Stéphane NANCEY

CHU Lyon – Université Claude Bernard Lyon 1

Liens d’intérêt en relation avec la présentation

• L’orateur a déclaré les liens d’intérêts suivants :

Takeda, Pfizer, MSD, Abbvie, Janssen, Tillots, HAC Pharma,

Novartis, Amgen, Sanofi, Biogen, Roche, Sandoz, Celltrion

Objectifs pédagogiques

• Connaître les traitements médicamenteux disponibles en seconde ligne et leurs résultats

• Connaître les stratégies thérapeutiques à privilégier en fonction du patient et de sa première ligne thérapeutique

• Connaître les données disponibles sur les associations

médicamenteuses

Traitements médicamenteux actuellement disponibles dans la RCH

Human

1^ère ligne 2^ème ligne

Ustekinumab Tofacitinib

Humanisé

Classe Anti-TNFa Anti-TNFa Anti-TNFa Anti-intégrine

a4b7 Anti-IL-12/23

p40 Inhibiteur

JAK _1-3 Princeps

Biosimilaires +

+

+ +

+ -

+ -

+ -

Administration iv sc

sc sc iv

sc

iv sc

orale

Posologie 5-10 mg/kg 120 mg

40-80 mg 50-100 mg 300 mg 108 mg

6 mg/kg 90 mg

5-10 mg

Fréquence /4-8 sem /2 sem

/2 sem /4 sem /4-8 sem

/2 sem

/4-12 sem X2 / jour

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

100 ULTRA 2

(Adalimumab)

PURSUIT

(Golimumab)

ACT 2

(Infliximab)

OCTAVE SUSTAIN

(Tofacitinib)

UNIFI

(Ustekinumab)

GEMINI 1

(Vedolizumab)

Placebo

% rémission (en phase d’entretien)

0.011

0.029 0.003 <0.001 <0.001 <0.001

Efficacité des biothérapies et petites molécules dans la RCH (études pivots)

✓ Efficacité de tous les traitements disponibles (études pivots, données en vie réelle)

✓ Pas de comparaison possible (populations différentes, exposées ou non au préalable aux anti-TNF, définitions des critères d’efficacité différents, délais d’évaluation variable, sélection ou non des patients répondeurs à l’induction)

✓ Efficacité + réduite, quel que soit le traitement à partir de la 2^ème ligne (importance du choix de L1 ?) Parmi les anti-TNF : infliximab > adalimumab ≈ golimumab ?

✓ Pas de comparaison directe possible entre les traitements disponibles en L2 ou plus

53

40 35

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Réponse clinique

Rémission Clinique

Rémission Clinique sans

corticoïdes Rémission clinique sans CS

à Semaine 12

% patients

Amiot A, et al. Aliment Pharmacol Ther 2020 Chaparro M, et al. J Crohn’sColitis 2021

Tofacitinib Ustekinumab

Vedolizumab

Efficacité des nouvelles biothérapies et petites molécules après échec des anti-TNF dans la RCH

(données en vie réelle)

38,8% 39,7% 40,5% 40,5%

18,2% 19,8% 13,2% 9,5%

34,7%

19,8%

20,7%

14,9%

8,3% 20,7% 25,6%

34,7%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Week 14 Week 22 Week 30 Week 54

Arrêt VDZ

Non réponse

Réponse

RC sans CS

Amiot A et al., Aliment Pharmacol Ther2017

Les 4 piliers qui guident le choix thérapeutique

EFFICACITE TOLERANCE ACCEPTABILITE COÛT

DELAI D’ACTION

* Manifestations extra-intestinales

Une décision partagée, personnalisée, parfois difficile …

RCH

Sévérité Etendue Ancienneté Risque dysplasie

PATIENT

Âge Co-morbidités

Fragilité Observance

SITUATIONS SPECIFIQUES

Cancers Grossesse TRAITEMENT

Délai d’action Mode et rythme

Administration Durabilité Immunogénicité

TRAITEMENT ANTERIEUR

Efficacité Tolérance Nature de l’échec

PRESCRIPTEUR Expérience Unité de perfusion

MEI *

Spondyloarthrite Uvéite, Pyoderma, érythème noueux,

Cholangite

…

2 situations

après échec d’une première biothérapie dans la RCH

Adalimumab Golimumab

Echec L1

RCH active ? Infection ? Complication ?

(sténose, microrectie)

Optimisation^?

Anti-TNFa

Mécanisme de l’échec L1

- Non-réponse primaire - Echappement secondaire - Intolérance, inobservance, …

RCH

Vedolizumab

sc

iv/sc Infliximab

iv/sc

Anti-intégrine a4b7

≠ TDM

RCH en poussée ?

OUI

Echec ?

NON

Traitement inchangé

OUI ^NON

Optimisation

Changement de molécule

(Switch de classe)

Traitement poursuivi

En cas de perte de réponse à un 1

anti-TNF (1)

Stratégie empirique

Autres biothérapies

Vedolizumab, Ustekinumab, Tofacitinib

Feuerstein JD, et al. Gastroenterology 2017;153:827-834.

Taux résiduel adéquat ADA absent

Echec pharmacodynamique

Taux résiduel bas ADA élevé Immunisation

CHANGER DE CLASSE

Vedolizumab Ustekinumab, Tofacitinib

Changement de classe

Vedolizumab, Ustekinumab, Tofacitinib

Primaire

Intérêt à faire un dosage ?

Taux résiduel bas ADA absent ou faible Echec Pharmacocinétique Echec

anti-TNF

Perte de réponse

CHANGER ANTI-TNF + IS ou changer de classe

VÉRIFIER OBSERVANCE OPTIMISATION ANTI-TNF TDM Réactif - Dosage PK

50% des patients 30% des patients 20% des patients

Anti-TNF

Stratégie guidée par les TDM

En cas de perte de réponse à un 1

anti-TNF (2)

Roblin et al. Am J Gastroenterol 2014

Van de Casteele N, et al. Gastroenterology 2017

* IS = immunosuppresseurs

Quels outils pour comparer l’efficacité et la tolérance des traitements dans la RCH en L2 ?

Données rétrospectives

« en vie réelle » Standard

Ajustement par scores de propension

Méta-analyses « en réseau » à partir de données d’essais pivot

?

?

Vedolizumab

Ustekinumab Golimumab

Tofacitinib

Infliximab Adalimumab

Comparaisons directes Comparaisons indirectes

Faleck D, et al. ECCO 2018; Abstract OP026 Lukin D, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2021

Cumulative rates of clinical and steroid-free remission and endoscopic healing at month 12

VDZ (n=167)

TNF-antagonist (n=167)

54 49 50

37 38 42

0 20 40 60 80 100

Clinical remission Steroid free Endoscopic

* *

Victory

Clinical remission

Steroid-free remission

Endoscopic healing

% patients

Vedolizumab vs anti-TNF en cas d’échec des anti-TNF ?

Dalal RS et al., Inflamm Bowel Disease 2021

43,9 46,3 48,9

11,1

60

28

37,8

- 40

48,6

63,9

5,6

54,6

16,7

-

33,3

0 10 20 30 40 50 60 70

Rémission sans corticoïde S12-16

Réponse sans corticoïde S12-16

Poursuite du traitement sans

colectomie

EI ou infection Rémission sans corticoïde à S52

Rémission endoscopique

Désescalade de la dose

Optimisation

Tofacitinib Ustekinumab

/116

P=0,82

P=1,00

P=0,75

P=0,57

18

/41 19

/41 22

/45 5

/45

/2515 7

/25 17

14 /25 /35

17

/35 23

/36

3

/18 12

/36

Ustekinumab vs Tofacitinib en cas d’échec des anti-TNF ?

Entretien Induction

Singh et al., Clin Gastroenterol Hepatol. 2020

Méta-analyse en réseau : Efficacité relative parmi les traitements “du réseau”

0,26

0,34

0,91 0,83

0,15

0,48

0,87 0,87

0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1

Adalimumab Vedolizumab Tofacitinib Ustekinumab

Rémission Clinique Amélioration endoscopique SUCRA (surface sous la courbe de probabilités de rang cumulées)

Traitement d’induction chez les patients avec antécedents d’exposition préalable aux anti-TNF

Comparateur

Placebo _{3 trials}

741 patients

2 trials 326 patients

2 trials 520 patients

1 trial 298 patients

Infliximab et golimumab absents du réseau …

EFFICACITE

TOLERANCE INNOCUITE

SECURITE

Déterminants du choix de traitement

Tolérance

1Ytterberg SR, etal N Engl J Med 2022

2Deepak P, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2021

3Chaparro M, J Crohns Colitis 2021

Crohn RCH

Placebo (n=943)

UST (n=1749)

Placebo (n=446)

UST (n=826)

Patients-années

de suivi 526 2897 390 1063

Signaux de tolérance principaux pour 100 patients-années (IC95%)

EI

588.62 (568.07,

609.72)

413.66 (406.29,

421.14)

354.11 (335.68,

373.28)

328.12 (317.32,

339.19)

EI graves

36.87 (31.87,

42.44)

24.48 (22.71,

26.35)

19.73 (15.57,

24.66)

13.64 (11.51,

16.05)

Infections^a

123.92 (114.59,

133.81)

102.04 (98.40, 105.79)

90.19 (81.02, 100.12)

89.27 (83.68,

95.14)

Infections graves^a

6.46 (4.48,

9.03)

4.45 (3.72,

5.29)

3.33 (1.77,

5.70)

3.01 (2.06,

4.25)

MACE

0.19 (0.00,

1.06)

0.28 (0.12,

0.54)

0.51 (0.06,

1.85)

0.38 (0.10,

0.96)

Bohm et al. Aliment Pharmacol Ther. 2020 Singh S, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2021

Odds Ratio (95% CI)

Vedolizumab (N=659) vs anti-TNF monotherapy (N=607)

Serious infections Serious adverse

events Non-infectious serious adverse events

-0,50 0,5 1 1,5 2

Lower rates for vedolizumab Lower rates for anti-TNF

1.183 (0.786, 1.795) 0.751 (0.519, 1.086) 0.072 (0.012, 0.242)

Tofacitinib Ustekinumab ^EFFICACITE

TOLERANCE

Database données de Santé US ⁴ Risque d’infections :

Ustekinumab < anti-TNFa≈ Tofacitinib HR 0.93 , 95% CI (0.86-0,99)

19 096 anti-TNF, 2 420 UST, and 305 TOFA

4Cheng D, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2022

Vedolizumab vs anti-TNF

Consortium TROPIC ²

260 RCH sous TOFA (217 exposés sous anti-TNF) Suivi médian : 6 mois - données en vie réelle

ORAL surveillance ¹

1456 PR sous TOFA 10 mg; 1455 PR sous TOFA 5 mg

1451 PR sous anti-TNF -Patients à risques> 50 ans, ≥ 1FRCV Suivi médian 4 ans

→Hazard ratio : 1,33 95%CI [0,91-1,94] pour MACE 1,4895%CI [1,04-2,09] pour cancers

Registre prospectif ENEIDA ³

113 RCH sous TOFA

Exposition médiane 44 sem - données en vie réelle

→ 15 % AE (hyperchol, infections à HZ, Salmonelle)

→ Pas MTE, pas cancers

→ 7 patients (6%) arrêt Tofa

Acceptabilité des traitements

Choix préférentiel de la voie d’administration

Exposition préalable à au moins une biothérapie SC Acceptabilité du schéma thérapeutique

N=342

Buisson A, et al. UEGW 2020

ANTI-TNFa ANTI-INTEGRINES

VEDOLIZUMAB (VDZ)

ADALIMUMAB GOLIMUMAB

INFLIXIMAB (IFX)

L1

L2

Aide à la décision TDM

UST TOFA IFX ADA GOLI

Souhaitable Peut être envisagé

Proposition d’aide à la décision d’un traitement en 2^ème ligne dans la RCH

Discussion au cas par cas ! UST TOFA VDZ ADA

GOLI

Privilégier la tolérance

Kochar B, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2022 Singh S, et al. Inflamm Bowel Dis 2021

Gisbert JP, et al. Drugs 2020

01 02

04 03

Spondyloarthrite axiale

Sujets âgés Co-morbidités

Fragilité

Situations spécifiques

Lésions cutanées

« paradoxales » sévères induites

par les anti-TNF

Privilégier un changement de traitement

Devrait être utilisé/validé Peut être envisagé N’est pas recommandé

Vedo Ustek Anti-TNF

Tofa Ustek Tofa Vedo Anti-TNF

Anti-TNF Tofa Vedo Ustek

Privilégier une efficacité conjointe (RCH + SpA)

Van der Heijde et al. Ann Rheum Dis. 2017 Macaluso et al. Dig Liver Dis. 2018 Liefferinckx et al. J Crohns Colitis. 2019 Ward et al. Arthritis Rheumatol. 2019

Projet de Grossesse

Privilégier l’innocuité/sécurité

Anti-TNF Vedo Ustek Tofa

Situations spécifiques

USTEKINUMAB

VEDOLIZUMAB TOFACITINIB

ADALIMUMAB GOLIMUMAB

INFLIXIMAB

Décision partagée

au cas par cas

Upadacitinib Filgotinib

Rizankizumab Guselkumab Mirikizumab

Ozanimod

• Manque de données de comparaison directes

• Manque de recommandations pour guider le choix

• Manque de données et considérations médico-économiques

• Manque de prédicteurs de réponse thérapeutique Traitement

RCH en L2

Besoins non satisfaits

Perspectives

• Importance du choix de traitement en L1 +++

(Efficacité en L2 < L1, quel que soit le traitement)

• Décision thérapeutique personnalisée en L2

✓ Patient (terrain, co-morbidités, fragilité)

✓ RCH (sévérité)

✓ Traitement (réponse, tolérance, mécanisme d’échec L1, caractéristiques du traitement envisagé en L2)

• Décision partagée avec le patient (bénéfice/risque ++)

• Arsenal thérapeutique enrichi (JAKi préférentiels, anti-IL-23, modulateurs S1P, …) : complexité du choix avenir !

• Essais stratégiques de séquençage des traitements (STARTER)

• Efficacité des associations de biothérapies

• Aide à la décision par l’IA ?

« Il est aussi insupportable de faire le mauvais choix au bon moment que le bon choix au mauvais moment »

Conclusions - Perspectives

Points forts

• 1- Avant de changer de traitement, l’échec d’une première ligne de

biothérapie dans la RCH doit être confirmé par la présence de signes objectifs d’inflammation, sans surinfection. La nature de cet échec doit être précisée : non réponse, perte de réponse, intolérance.

• 2- En l’absence de comparaisons directes entre les traitements disponibles, le choix de la deuxième ligne doit d’abord prendre en compte la tolérance et les préférences du patient pour le traitement

• 3- En cas d’échec immunogène à un premier anti TNF, l’ajout d’un immunosuppresseur à un second anti-TNF est recommandé. La

combothérapie avec le vedolizumab ou l’ustekinumab n’a pas montré de supériorité d’efficacité comparée à la monothérapie.

• 4 -En cas d’échec des anti-TNF et notamment de l’infliximab en 1ère ligne, un traitement par ustekinumab, vedolizumab ou tofacitinib est possible.

• 5- En cas d’échec au vedolizumab en 1ère ligne, l’infliximab, l’ustekinumab ou le tofacitinib en seconde ligne sont à considérer.