Neurologie

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La thrombolyse et la thrombectomie tardives peuvent être effec- tuées en cas d’imagerie favorable. Les anticorps monoclonaux anti-CGRP semblent plus efficaces pour le traitement de la migraine.

Le siponimod permet de ralentir significativement la progression du handicap dans la sclérose en plaques (SEP) secondairement progressive. L’utilisation de génériques de lévétiracétam n’engendre pas de recrudescence de crises épileptiques. Une nouvelle définition de la maladie d’Alzheimer à l’aide des biomarqueurs du liquide céphalorachidien (LCR) et d’imagerie permet une meilleure compréhension des mécanismes sous-jacents. La perfusion intestinale d’un gel de lévodopa-carbidopa et la pompe d’apomorphine diminuent les fluctuations motrices dans la maladie de Parkinson.

L’éculizumab apparaît comme une alternative dans les formes sévères de myasthénie.

Neurology

Thrombolysis and late thrombectomy can be performed in case of compatible radiological imaging. Anti-CGRP monoclonal antibodies seem more effective for the treatment of migraine. Siponimod can reduce significantly disability progression in secondarily progres- sive MS. Brand-to-generic levetiracetam switching does not cause recrudescence of epileptic seizures. A new definition of Alzheimer’s disease using biomarkers of cerebrospinal fluid (CSF) and imaging provides a better understanding of the underlying mechanisms.

The use of levodopa-carbidopa intestinal gel and a subcutaneous apomorphine infusion allow a reduction of motor fluctuations in Parkinson’s disease. Eculizumab appears as an alternative treatment in severe forms of myasthenia gravis.

MALADIES CÉRÉBROVASCULAIRES

L’AVC au réveil ou avec un début inconnu peut désormais être thrombolysé si l’IRM ou le CT-scan cérébral de perfusion effec- tué en urgence démontre une situation radiologique favorable¹ (étude START-EXTEND présentée en octobre 2018, Montréal).

Les centres de thrombolyse devraient offrir un accès immédiat à une IRM ou un CT-scan de perfusion pour ces situations. La thrombectomie reste limitée à 8 heures environ, mais en cas de présentation tardive et d’imagerie favorable (mismatch et occlu- sion intracrânienne accessible), elle peut être effectuée.^2-4 Concernant la prévention secondaire, un double traitement antiagrégant (aspirine et clopidogrel) en phase aiguë pendant

2 à 4 semaines a été démontré efficace pour les patients avec un risque de récidive précoce élevé (plaques athéromateuses instables, plusieurs événements rapprochés).^5-7

En cas d’AVC sans cause cardiaque majeure, comme déjà dé- montré pour les antivitamines K (AVK),⁸ une anticoagulation

« à l’aveugle » avec le rivaroxaban n’est pas supérieure, mais plus dangereuse qu’une monothérapie antiplaquettaire.⁹ Chez ces patients, la recherche d’une fibrillation auriculaire doit être effec- tuée avec enregistrement ECG prolongé à répétition (R-tests) et éventuellement implantation de détecteurs longue durée.

En cas de maladie athérosclérotique documentée et stable, l’étude COMPASS a montré une réduction des événements cardiovasculaires (AVC compris) en ajoutant le rivaroxaban (2 x 2,5 mg/jour) à l’aspirine.^10,11Toutefois, seulement 4 % environ des patients avaient un antécédent d’AVC, il reste à déterminer si ce traitement est efficace et sûr chez ces patients, en com- paraison avec la prévention secondaire la plus efficace (clopidogrel 75 mg/jour).

La nouvelle classe d’hypolipémiants des anti-PCSK9 réduit le cholestérol LDL et le risque d’événements cardiovasculaires (y compris les AVC ischémiques). Ceci est démontré pour l’évolocumab en cas de maladie athérosclérotique¹² et pour l’alirocumab après un événement coronarien.¹³ Ces médica- ments sont efficaces avec très peu d’effets secondaires, mais leur prix élevé limite leur utilisation.

CÉPHALÉES

Les anticorps monoclonaux anti-CGRP appartiennent à une nouvelle classe de médicaments ciblant le GCRP (calcitonin- gene-related peptide ; peptide relié au gène de la calcitonine), un puissant vasodilatateur qui joue un rôle important dans la physiopathologie de la migraine.^14,15Quatre anticorps monoclonaux anti-CGRP sont actuellement en développement, dont trois ciblant le peptide lui-même (eptinézumab, fréma- nézumab et galcanézumab), et un son récepteur (érénumab).^16-21 Les résultats des essais de phase II et III sont disponibles pour les quatre médicaments et démontrent une diminution statisti- quement significative de la fréquence des migraines ; en cas de migraine épisodique (5-14 jours de migraine/mois) 1-1,5 jour de migraine de moins par mois, en cas de migraine chronique (≥ 15 jours de migraine/mois) 2-2,5 jours de migraine de moins par mois.¹⁴ Une étude de phase III pour le galcanézumab a montré une réduction significative des jours avec céphalées de 4,7 jours par rapport au placebo (2,8 jours).²² L’étude de phase III pour le frémanézumab révèle une diminution de 4 jours de migraine par mois en moyenne.²³ Globalement, l’efficacité semble un peu supérieure à celle des traitements de fond clas- siques de la migraine. Sur l’ensemble des phases II et III réalisées, Drs ELISSAVET ESKIOGLOUâ, DAVID BENNINGERâ, GABRIELLA DI VIRGILIOâ, Prs LORENZ HIRTâ, THIERRY KUNTZERâ, PATRIK MICHELâ, Dr JAN NOVYâ, Pr ANDREA O. ROSSETTIâ, Dr OLIVIER ROUAUDâ, Pr PHILIPPE RYVLINâ, Dr MARIE THEAUDINâ et Pr RENAUD DU PASQUIERâ

Rev Med Suisse 2019 ; 15 : 74-7

a Service de neurologie, Département des neurosciences cliniques, CHUV, 1011 Lausanne

elissavet.eskioglou@chuv.ch | david.benninger@chuv.ch

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aucun des quatre anticorps monoclonaux testés n’a induit des effets indésirables graves ou plus fréquents qu’avec le placebo, ce qui tranche avec la tolérance souvent médiocre des traitements actuels.²⁴ Les quatre médicaments s’administrent par voie intraveineuse ou sous-cutanée (1 x/mois ou tous les trois mois). L’érénumab a été approuvé en Suisse, et est commer- cialisé depuis le mois d’août 2018, mais il n’est pas encore remboursé (coût approximatif de 500 CHF/mois). Un rem- boursement est envisagé pour le début 2019.

NEURO-IMMUNOLOGIE

Dans la sclérose en plaques (SEP) secondairement progressive, une étude multicentrique randomisée de phase III, versus placebo, a montré que le siponimod (appartenant à la même catégorie de médicaments que le fingolimod) permet de ralentir significativement la progression du handicap, avec un profil de sécurité similaire à celui des autres inhibiteurs de la sphin- gosine-1 phosphate.²⁵ En revanche, le natalizumab n’a pas montré d’efficacité dans cette indication.²⁶

L’infliximab (anticorps monoclonal anti-TNFα) est de plus en plus souvent utilisé dans la neurosarcoïdose.²⁷ Deux études rétrospectives confirment son efficacité, en particulier dans les formes réfractaires aux autres traitements, avec toutefois un taux élevé de rechutes à l’arrêt (50 %).

En l’absence de tumeur (tératome ovarien notamment), le facteur déclenchant de l’encéphalite à anticorps antirécep- teur du NMDA (NMDA-R) pourrait être une infection à HSV-1 (encéphalite ou autre localisation). En effet, une étude a montré que les patients avec une encéphalite anti-NMDA-R avaient plus souvent des anticorps anti-HSV-1 positifs dans le sérum que des patients avec d’autres maladies neuro-inflam- matoires.²⁸ Une étude multicentrique espagnole, prospective, a quant à elle, montré que 27 % des patients ayant fait une encé- phalite herpétique développent une encéphalite anti-NMDA-R en moyenne 2 mois après l’épisode infectieux.²⁹

NEUROLOGIE DU COMPORTEMENT ET DÉMENCES

Une définition nouvelle de la maladie d’Alzheimer (MA) pour la recherche à l’aide des biomarqueurs du LCR et d’imagerie selon la triade ATN (présence ou absence d’amyloïde, de pro- téine Tau et d’une neurodégénérescence) représente une étape importante vers une meilleure compréhension des mécanismes lésionnels sous-jacents et des perspectives thérapeutiques.³⁰ D’autres biomarqueurs pourraient enrichir cette nouvelle défini- tion et permettre d’identifier les bonnes cibles au bon moment, en particulier dans les stades précliniques et prodromaux.

L’effet du genre sur le déclin cognitif comme facteur de risque de la MA reste peu clair. Jusqu’à présent, on pensait que les femmes étaient davantage affectées que les hommes du fait d’un effet démographique lié à l’espérance de vie. Dans une grande étude d’adultes, les femmes présentant un PET amyloïde positif ont décliné plus rapidement que les hommes, appariés en âge, niveau culturel et statut génotypique apoΣ avec une imagerie comparable.³¹ Ceci suggère l’effet d’autres mécanismes et ouvre un champ de recherche nouveau, en particulier sur

l’effet de la durée de l’imprégnation hormonale sexuelle chez les femmes.

Outre les facteurs de risque de la maladie, la question de facteurs de risque de déclin cognitif est importante. Cette étude a confirmé que le risque d’évoluer vers une démence augmente, en présence de lésions de la substance blanche (microangio- pathie) chez les sujets ayant des dépôts amyloïdes.³² Ces lésions sont plus prédictives de déclin que l’atrophie de l’hippocampe.

Cela renforce l’importance des préventions primaire et secondaire des facteurs de risque vasculaire. Ceci a toute son importance, car sur le plan des thérapies dites curatives, deux nouvelles études cliniques de phase 3 testant les 2 molécules ayant une action antiamyloïde (verubecestat et solanézumab) se sont conclues par un échec.^33-35

MOUVEMENTS ANORMAUX

Le traitement des fluctuations motrices dans la maladie de Parkinson reste un défi. Outre la stimulation cérébrale pro- fonde (SCP), deux autres options peuvent être proposées. La perfusion intestinale d’un gel de lévodopa-carbidopa par une pompe à travers une gastro-jéjunostomie percutanée permet de diminuer chez une majorité de patients le temps en OFF de ≥ 1 heure,³⁶ sans augmentation des dyskinésies.³⁷ L’autre option bien établie est la perfusion sous-cutanée d’apomorphine, déjà utilisée pour les fluctuations motrices. Sa bonne efficacité dans la réduction du temps OFF est finalement confirmée par une première étude randomisée en double aveugle.³⁸ Ces deux options ont chacune leurs avantages et élargissent notre éventail thérapeutique.

Une approche alternative à la SCP, la thermoablation par ultra- sons focalisés (FUS) de haute intensité guidée par IRM permet de créer une lésion thermique en s’assurant de la localisation anatomique avant la procédure finale. La première étude pilote d’une sous-thalamotomie unilatérale par FUS chez 10 patients atteints de la maladie de Parkinson a démontré une bonne effi- cacité clinique sans effets secondaires permanents.^39,40Ces ré- sultats préliminaires sont prometteurs et nécessitent encore une confirmation par des études randomisées.

ÉPILEPTOLOGIE

Le remplacement du médicament original par un générique reste controversé lors d’épilepsie. Dans une étude prospective, le changement du traitement de lévétiracétam (du médi- cament original à un générique) n’a pas modifié la fréquence des crises chez les patients présentant une épilepsie focale ou généralisée.⁴¹

Les enfants qui ont été exposés à des médicaments antiépi- leptiques pendant la grossesse ont un risque de présenter des traits autistiques. Ce risque peut être atténué par une supplé- mentation en acide folique à partir de la période péricon- ceptionnelle.⁴² Durant la grossesse, la bithérapie antiépilep- tique est plus souvent associée à un risque plus élevé des malformations congénitales que la monothérapie. Ce risque est en grande partie associé au traitement par topiramate ou valproate.⁴³

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Dans une étude randomisée et en double aveugle, l’ajout du cannabidiol au traitement antiépileptique s’est montré efficace pour les crises atoniques du syndrome de Lennox-Gastaut.⁴⁴ La rémission des crises en cas d’épilepsie pharmacorésistante mésiotemporale est légèrement plus importante suite à une lobectomie temporale antérieure lorsqu’elle est comparée à la radiochirurgie stéréotaxique (78 vs 52 %). Les déficits neuroco- gnitifs sont comparables pour les deux techniques.⁴⁵ L’amygdalo- hippocampectomie stéréotaxique laser permet de diminuer la fréquence des crises d’épilepsie chez les patients présentant une épilepsie mésiotemporale à un taux légèrement inférieur mais comparable à la chirurgie ouverte du lobe temporal.⁴⁶

PATHOLOGIES NEUROMUSCULAIRES

Dans les neuropathies amyloïdes avec mutation du gène TTR, deux études ont démontré l’efficacité d’une thérapie génique bloquant la synthèse de la transthyrétine :⁴⁷ le patisiran⁴⁸ et l’inotersen.⁴⁹ Ces molécules ont été approuvées par la FDA et la commission européenne et peuvent être prescrites après accord de l’assurance. Dans les neuropathies de Charcot-Marie- Tooth, plusieurs études thérapeutiques sont en cours.

Une étude sur 1000 patients avec syndrome de Guillain-Barré (SGB) confirme que des facteurs liés à la géographie ont une influence majeure sur le phénotype clinique, la gravité de la maladie, le sous-type électrophysiologique et le pronostic.⁵⁰ Le spectre clinique des neuropathies paranéoplasiques s’étend : celles associées aux anticorps anti-CRMP5 (70 % avec cancer pulmonaire) sont plus souvent douloureuses et asy- métriques que les neuropathies anti-HU.⁵¹ Les neuropathies compliquant les nouvelles immunothérapies (inhibiteurs de points de contrôle immunitaire ; immune checkpoint inhibi- tors) se présentent comme des formes atypiques de SGB répondant aux corticostéroïdes ou aux immunoglobulines intraveineuses (IgIV).⁵²

Il ne semble pas y avoir d’intérêt à traiter par IgIV les formes peu symptomatiques du SGB (Société du nerf périphérique, Baltimore). C’est en 2019 que l’on saura l’utilité d’une 2^e perfusion d’IgIV dans les formes sévères. Les immunoglobulines humaines administrées par voie SC sont efficaces dans les poly- radiculonévrites chroniques (disponibles début 2019 en Suisse).⁵³ L’éculizumab ou anticorps anticomplément apparaît comme une alternative thérapeutique dans les formes sévères et résistantes de myasthénies et peut avoir un effet bénéfique dans le SGB.^54,55 Le Spinraza (nusinersen), premier médicament soignant l’amyotrophie spinale proximale, est disponible. Il s’administre par voie intrathécale. Son prix exorbitant soulève toutefois des questions éthiques. Dernièrement, les travaux précliniques de thérapie génique dans les dystrophies musculaires ont fait des progrès significatifs. Plusieurs études cliniques sont actuellement en cours.⁵⁶

Conflit d’intérêts : Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.

La thrombolyse intraveineuse et la thrombectomie tardives peuvent être envisagées en cas d’imagerie favorable

Le siponimod peut être administré dans la sclérose en plaques secondaire progressive

Les anti-CGPR sont un traitement prometteur pour diminuer les crises de migraine

Les molécules bloquant la synthèse de la transthyrétine ont démontré une efficacité dans les neuropathies amyloïdes avec mutation du gène TTR

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