Bicarbonate de sodium pour ralentir la progression de la maladie rénale chronique

A. Rossier R. Bullani M. Burnier D. Teta

introduction

La maladie rénale chronique (MRC) touche environ 10% de la population adulte dans les pays industrialisés. La classifica- tion des stades de gravité de la MRC et leur prévalence sont résumées dans le tableau 1. Bien que moins fréquents que les stades précoces, les stades 4 et 5 (MRC sévère et terminale) représentent un problème majeur de santé publique en rai- son de leur impact néfaste aussi bien pour le patient que sur les coûts de la santé.^1,2 Selon cette prévalence, la MRC intéresserait en Suisse environ 700 000 individus, dont 28 000 avec une atteinte sévère et 7000 nécessitant un traitement de dialyse et/ou une transplantation rénale.

La diminution progressive de la fonction rénale est responsable, au-delà d’une certaine limite, d’un cortège de complications telles que désordres électroly- tiques, rétention hydrosodée, hypertension artérielle, anémie, perturbations du métabolisme phosphocalcique et acidose métabolique qui prédisposent le pa- tient rénal à une morbidité et une mortalité très élevées. Une fois le diagnostic de MRC posé, le rôle du médecin consiste à ralentir sa progression et à prévenir ou corriger ses complications.

Les conséquences délétères de l’accumulation de protons H⁺ dans la MRC avancée sont bien connues. En particulier, de nombreux travaux ont montré aussi bien chez l’animal que chez l’homme, que la correction de l’acidose métabolique permet d’augmenter la synthèse protéique au niveau des muscles squelettiques et de diminuer la résorption osseuse exagérée.³ Récemment, la description d’un effet néphroprotecteur de cette correction a renouvelé l’intérêt pour le sujet. La pré- sente revue a pour objectif de rappeler les causes et conséquences de l’acidose métabolique au cours de la néphropathie chronique de l’adulte. L’accent sera porté sur quelques publications récentes démontrant un rôle favorable de la correction de l’acidose métabolique chez les patients présentant une MRC évolutive.

reconnaîtrel

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Chez l’humain, le pH du liquide extracellulaire est de 7,4 w 0,04. L’équilibre acido-basique est étroitement régulé par deux organes effecteurs : le poumon et Sodium bicarbonate to slow the progres­

sion of chronic kidney disease

Metabolic acidosis is a prevalent complication in moderate and late stages of chronic kidney disease (CKD). It is established that the cor- rection of metabolic acidosis may improve metabolic bone disorders and protein degra- dation in the skeletal muscle, two characte- ristic complications of patients with advan ced CKD. In the last 18 months, three randomized controlled trials have drawn the attention on a novel indication to correct metabolic acidosis in these patients, i.e. halting CKD progres sion.

These data show that sodium bicarbonate, a cheap and easily manageable treatment, may delay the progression of CKD and the need of a renal replacement therapy such as dialysis or kidney transplantation.

Rev Med Suisse 2011 ; 7 : 478-82

L’acidose métabolique est une complication inéluctable de la maladie rénale chronique (MRC) avancée. Il est bien connu que la correction de l’acidose métabolique améliore l’ostéodystro­

phie rénale et la dégradation protéique du muscle squelet­

tique, deux complications caractéristiques de la MRC avancée.

Trois essais randomisés contrôlés récents montrent que sa cor­

rection pourrait en outre ralentir la progression de la MRC et ainsi représenter un nouveau traitement néphroprotecteur. Ces données démontrent que le bicarbonate de sodium (NaHCO₃), un traitement simple et peu coûteux, prolonge la survie rénale en ralentissant le déclin de la filtration glomérulaire, repous­

sant ainsi la nécessité d’un traitement substitutif comme la dialyse ou la transplantation rénale.

Bicarbonate de sodium pour

ralentir la progression de la maladie rénale chronique

synthèse

Drs Alain Rossier, Roberto Bullani et Daniel Teta, PD

Pr Michel Burnier Service de néphrologie et consultation d’hypertension Département de médecine interne CHUV, 1011 Lausanne

Daniel.Teta@chuv.ch

le rein, capables de modifier la concentration de H⁺ en agissant sur les paramètres de la formule suivante :

H⁺ + HCO₃- ↔ H₂CO₃ ↔ H₂O + CO₂

L’acidémie est définie par un pH inférieur à 7,36 et des bicarbonates (HCO₃^-) plasmatiques inférieurs à 23 mmol/l.

Dans la pratique clinique, le terme d’acidose est souvent utilisé en lieu et place de l’acidémie ; mais au sens strict, l’acidose représente le processus physiopathologique à la base de l’acidémie. En cas d’acidémie, une augmentation de la ventilation pulmonaire fait chuter la concentration de CO₂ pour éliminer de l’acidité, alors que le rein est capable d’excréter une charge acide et de réabsorber des HCO₃^-. Dans la pratique courante, face à un patient avec une insuf- fisance rénale chronique qui n’a pas d’insuffisance respi- ratoire, une diminution de la concentration plasmatique veineuse en HCO₃^- est suffisante pour poser le diagnostic d’acidose métabolique.

physiopathologie del

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lique dansla maladie rénalechronique Chez le sujet en bonne santé, une alimentation normale et sa métabolisation génèrent une charge acide quotidienne équivalente à 50 à 100 mmol de protons, que l’organisme doit éliminer pour maintenir le pH du liquide extracellu- laire à 7,4. Les reins éliminent cette charge en acidifiant les urines à un pH habituellement compris entre 5 et 6. L’ex- crétion acide dans les urines est principalement réalisée sous forme d’ammonium (NH₄⁺). A cela s’ajoute l’excrétion rénale d’acides organiques tels que le phosphate, le sul- fate, l’urate et l’hippurate qui constituent l’acidité titrable.

Le HCO₃^- filtré par les glomérules est, quant à lui, réabsorbé presque complètement au niveau tubulaire.

Lorsque la MRC est légère (stade 2), la réduction du nombre de néphrons fonctionnels est compensée par une augmentation de l’excrétion des H⁺ par néphron, ce qui permet de maintenir l’équilibre acido-basique. Lorsque la MRC progresse jusqu’à un DFG (débit de filtration glomé- rulaire) l 50 ml/min, la réduction de la masse néphronique dépasse les capacités d’adaptation tubulaires. La diminu- tion de l’excrétion de l’acidité titrable s’ajoute à la chute de l’excrétion de NH₄⁺. L’excès de H⁺ accumulé consomme des HCO₃^- dont la concentration s’abaisse et se stabilise généralement entre 12 et 20 mmol/l dans le stade 5.

trois conséquencesprincipales

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Déminéralisation osseuse

L’atteinte osseuse par l’acidose métabolique chronique implique plusieurs mécanismes physiopathologiques illus- trés dans la figure 1. L’acidose provoque une ostéolyse phy- sicochimique. L’os agissant comme tampon en fixant des H⁺ et libérant du calcium et du phosphore. Elle induit une résorption osseuse en activant les ostéoclastes et en inhi- bant des ostéoblastes. Elle diminue la sensibilité des glan- des parathyroïdiennes au calcium, ce qui favorise l’hyper- parathyroïdie. L’élévation de l’hormone parathyroïdienne (PTH) est responsable d’une déminéralisation et d’une ac- célération du renouvellement de l’os qui aboutissent à l’os- téite fibreuse, composante majeure de l’ostéodystrophie rénale. Enfin, l’acidose semble diminuer indirectement la production de vitamine D active.

Dénutrition et perte de masse maigre

La plupart des études ayant investigué l’effet de l’aci- dose métabolique chronique sur la balance protéique ont démontré que l’acidose tendait à diminuer la synthèse pro- téique ⁵ et favorisait la protéolyse.^6-8 La conséquence est une perte de masse et une faiblesse musculaires. Dans l’in- suffisance rénale terminale, l’acidose métabolique se cou- ple à l’urémie pour accélérer la dénutrition et le catabo- lisme musculaire. Au stade 5 de la MRC, la dénutrition est une des indications à commencer un traitement substitutif tel que la dialyse.

La correction de l’acidose métabolique par des alcalis permet une diminution de la dégradation protéique et une amélioration subséquente de la fonction musculaire. Ceci a été démontré aussi bien chez l’animal ⁹ que chez les pa- tients dialysés ou en prédialyse.^10-12

Accélération du déclin de la fonction rénale

D’anciennes études réalisées sur des rats ont démontré que l’acidose métabolique générée par une néphropathie chronique était associée à une aggravation de la protéinu- rie, une fibrose tubulo-interstitielle et une accélération du déclin du DFG.¹³ Chez l’humain, une étude de cohorte pré- sentée en 2005 suggérait également une accélération de l’insuffisance rénale chronique en présence d’une acidose Stade de la MRC DFG (ml/min/1,73 m²) Prévalence dans la population Prévalence dans la population

norvégienne (1995 à 1997) (%) américaine (1999 à 2004) (%) 1 M 90 avec albuminurie 2,7 1,78

2 60-89 3,2 3,24

3 30-59 4,2 7,69

4 15-29 0,16 0,35

5 l 15 et/ou dialyse ND ND

Total stades 10,2 13,07

Tableau 1. Stades de la maladie rénale chronique (MRC) selon la NHANES

NHANES : National health and nutrition examination survey ; DFG : débit de filtration glomérulaire ; ND : non disponible.

métabolique.¹⁴ Cette observation est maintenant confirmée par trois études prospectives randomisées contrôlées : dans un essai portant sur 134 patients souffrant d’une MRC de stade 4 associée à une acidose métabolique, de Brito-Ashurst a démontré que la correction de l’acidose par NaHCO₃, avec une concentration cible de L 23 mmol/l, ralentissait le dé- clin annuel du DFG à 1,88 ml/min dans le groupe interven- tionnel par rapport à 5,93 ml/min dans le groupe con trôle dont l’acidose n’était pas corrigée.¹⁵ Au cours du suivi de deux ans, quatre patients traités par NaHCO₃ contre 22 du groupe contrôle ont dû entreprendre un traitement de dia- lyse (p l 0,001) (figure 2). Le groupe traité atteignait la bi- carbonatémie cible avec, en moyenne, 1,82 g de NaHCO₃ par jour et ce, sans présenter davantage d’hypertension ar- térielle ou de rétention hydrosodée que le groupe contrôle.

Dans une étude prospective portant sur 59 patients at- teints d’une néphropathie hypertensive de stade 3-4, Phi- sitkul a montré que la préservation de la fonction rénale par le traitement antihypertenseur pouvait être renforcée si l’acidose métabolique était corrigée. Après une période

de run-in au cours de laquelle l’hypertension était contrô- lée, 30 patients sous citrate de sodium et 29 sans traite- ment ont été suivis sur deux ans. Le déclin annuel du DFG estimé par dosage de la cystatine était significativement plus lent dans le groupe traité (perte de 1,8 ml/min) que dans le groupe contrôle (perte de 4,35 ml/min). L’étude a également exploré les mécanismes physiopathologiques du déclin du DFG lié à l’acidose métabolique. L’acidose in- duit la sécrétion d’endothéline 1 (ET-1) par l’endothélium vasculaire et l’épithélium tubulaire du rein. L’ET-1 favorise l’élimination de la charge acide mais provoque parallèle- ment, via l’activation du complément, une fibrose tubulo- interstitielle (figure 3). Les auteurs ont pu mettre en évi- dence chez les patients traités par citrate de sodium une réduction de la production d’ET-1 ainsi qu’une diminution d’un marqueur urinaire de l’atteinte tubulaire, la N-acétyl- b-D-glucosaminidases (b-NAG).¹⁶

Figure 1. Effets de l’acidose métabolique sur le tissu osseux (D’après Mehrotra ⁴).

Maladie osseuse Acidose métabolique

Effets osseux directs

Dissolution osseuse Inhibition

des ostéoblastes Activation

des ostéoclastes Augmentation

des taux circulants Augmentation de l’expression des récepteurs

Augmentation de l’affinité pour

le récepteur Effets indirects sur l’hormone

parathyroïdienne (PTH)

Figure 2. Courbes Kaplan-Meier illustrant la survie rénale au sein des deux groupes¹⁵

0 6 12 18 24

Intervention

Suivi mensuel

Contrôle 1

0,75

0,50

0,25

0

Survie sans dialyse

Figure 3. Physiopathologie présumée du déclin de la fonction rénale associé à l’acidose métabolique Flèches discontinues : action inhibitrice.

Acidose métabolique

q de la production d’endothéline 1 (ET-1)

Activation du complément

Fibrose tubulo- interstitielle

Déclin de la fonction rénale

Elimination de la charge acide Alcalis

Enfin, Mahajanet a étudié 120 patients porteurs d’une MRC hypertensive légère (stade 2) qui n’avaient pas en- core d’acidose métabolique. Les patients randomisés en trois groupes – NaHCO₃, placebo et NaCl – étaient suivis sur cinq ans. Le DFG déclinait significativement moins rapide- ment dans le groupe NaHCO₃ que dans les autres groupes.

Cette étude intéressante démontre que l’administration d’alcalis améliore le pronostic rénal avant même que l’aci- dose n’apparaisse, lorsque les mécanismes d’adaptation du rein maintiennent encore la concentration de HCO₃^- dans la norme. Les auteurs concluent que ce sont les mé- canismes d’adaptation tubulaires, activés dès le début de la réduction de la masse néphronique, qui sont à la base du déclin accéléré de la fonction rénale.¹⁷

commentcorrigerl

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?

Il faut tout d’abord détecter l’acidose métabolique chez tout patient connu pour une MRC, même à un stade pré- coce. Pour ce faire, il est recommandé de doser annuelle- ment les HCO₃^- plasmatiques en cas de MRC légère. Lors que le DFG passe en dessous du seuil de 60 ml/min, c’est-à- dire à partir du stade 3, il est indiqué d’effectuer un dosage 2 x/an et, en dessous du seuil de 30 ml/min, 4 x/an.

Quels patients ?

Dans les premiers stades de la MRC, les données sur la néphroprotection par les alcalis sont limitées à la néphro- pathie hypertensive et ne reposent que sur une seule étu- de clinique. Avant de proposer une prescription d’alcalis généralisée dans cette situation, d’autres essais cliniques devraient confirmer cet effet chez d’autres patients avec une fonction rénale légèrement altérée, sans acidose mé- tabolique. Dans la MRC stades 3 à 5, une correction de l’acidose métabolique se justifie si la concentration de HCO₃^- est l 22 mmol/l. La seule véritable contre-indication à l’introduction d’alcalis est l’hypercapnie chez le patient souffrant d’une pneumopathie obstructive chronique, dont la stimulation du centre respiratoire dépend de l’acidémie et chez qui l’administration d’alcalis risque de précipiter une carbonarcose. Il est donc nécessaire d’obtenir une ga- zométrie artérielle complète chez tout patient avec une maladie respiratoire connue ou suspectée.

Quel traitement ?

Les études ont utilisé soit le citrate de sodium, soit le bicarbonate de sodium. Le citrate étant rapidement méta- bolisé par le foie en bicarbonate, les deux alcalis sont équi- valents.

Effets indésirables

Le HCO₃^- ou le citrate de sodium sont bien tolérés, la rétention hydrosodée étant même moins marquée chez les patients sous NaHCO₃ que chez les patients prenant une quantité équimolaire de NaCl.¹⁸ Cependant, la correc- tion de l’acidose peut être responsable d’une diminution symptomatique du calcium ionisé. Il est donc important de corriger préalablement l’hypocalcémie, souvent présente dans la MRC avancée. Enfin, de possibles désagréments bénins liés au goût ou à la survenue de symptômes diges- tifs tels que les ballonnements sont jugulés par des chan- gements de galénique ou de posologie.

Coût et prise en charge du traitement

Par rapport aux traitements classiques de néphropro- tection comme les sartans ou les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, la correction de l’acidose métabolique est peu onéreuse. Néphrotrans 500 mg : 100 capsules coûtent CHF 40.65 soit, pour une posologie de 2 g par jour, CHF 593.50 par année. Le Néphrotrans ne figurant pas sur la liste des spécialités, il n’est pas pris en charge par les cais- ses-maladie. Il est donc avantageux de prescrire une pré- paration magistrale de NaHCO₃ sous forme de gélules d’un gramme. Le coût d’environ CHF 219.– par année est, com me pour toutes les préparations magistrales, pris en charge par l’assurance de base. Le citrate de sodium, non disponible sur le marché des médicaments suisses, ne peut être ob- tenu que sous forme de préparation magistrale. Son prix annuel d’environ CHF 475.– est moins avantageux que celui du NaHCO₃.

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Bibliographie

Implications pratiques

Le déclin progressif du débit de filtration glomérulaire (DFG) dépend, entre autres, de la présence ou non d’une acidose métabolique associée

Le dépistage de l’acidose métabolique doit faire partie du bilan complémentaire de toute insuffisance rénale chronique, dès le stade précoce

La correction de l’acidose est justifiée si la concentration plasmatique du bicarbonate est inférieure à 22 mmol/l La correction de l’acidose métabolique par supplémentation orale en bicarbonate ralentit la progression de l’insuffisance rénale chronique, réduit la déminéralisation osseuse et amé- liore le bilan nutritionnel

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* à lire

** à lire absolument