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Submitted on 22 Aug 2022
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Le diabète altère-t-il vraiment les défenses
immunitaires ? Polynucléaires neutrophiles et diabète
Nassim Mohamedi, Frédéric Batteux, Etienne Larger
To cite this version:
Nassim Mohamedi, Frédéric Batteux, Etienne Larger. Le diabète altère-t-il vraiment les défenses immunitaires ? Polynucléaires neutrophiles et diabète. Médecine des Maladies Métaboliques, Elsevier, 2020, 14, pp.7 - 12. �10.1016/j.mmm.2019.12.018�. �hal-03490059�
1 Rubrique
Dossier thématique « Infections et diabète »
Le diabète altère-t-il vraiment les défenses immunitaires ? Polynucléaires neutrophiles et diabète
Does diabetes really alter immune defenses?
Neutrophils and diabetes
N. Mohamedi1, F. Batteux2, E. Larger1
1 Service de diabétologie et immunologie clinique, Hôpital Cochin, Hôpitaux Universitaires de Paris centre-Université de Paris ; INSERM U 1016, institut Cochin, Paris.
2 Service d’immunologie, Hôpital Cochin, Hôpitaux Universitaires de Paris centre- Université de Paris ; INSERM U 1016, institut Cochin
Correpondance Etienne Larger
Service de diabétologie Hôpital Cochin
27, rue du Faubourg Saint-Jacques 75014 Paris
etienne.larger@aphp.fr
© 2019 published by Elsevier. This manuscript is made available under the CC BY NC user license https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
Version of Record: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1957255719000191 Manuscript_8e0d1cd725aab18b595b2c99da2b0a25
2 Résumé
Le processus de cicatrisation des plaies et l’élimination des pathogènes qui leur sont associés repose essentiellement sur le système immunitaire inné. On a découvert ces dernières années de nouvelles fonctions des polynucléaires neutrophiles, en particulier aux phases tardives des processus de cicatrisation, et on a découvert de nouveaux mécanismes antibactériens utilisés par les neutrophiles, les neutrophil extracellular traps (NETs) qui cependant lorsqu’ils sont mal régulés peuvent entretenir l’inflammation et retarder la cicatrisation. La plupart des processus en jeux dans la cicatrisation peuvent être altérés par l’hyperglycémie, mais ces altérations pourraient être corrigées par la normalisation des glycémies.
Mots-clés : Système immunitaire inné – polynucléaires neutrophiles – complément – cicatrisation – neutrophil extracellular trap (NET) – angiogenèse.
Summary
Wound healing and the clearance of associated pathogens is a fundamental function of the innate immune system. In recent years, new functions of neutrophils have been discovered, particularly in the late stages of healing processes, and new antibacterial mechanisms used by neutrophils have been discovered, NETs, which, however, when poorly regulated, can maintain inflammation and delay healing. Most of the processes involved in wound healing can be altered by hyperglycemia, but these alterations could be corrected by normalizing blood glucose levels.
Key-words: Innate immune systeme – neutrophils – complement – healing – neutrophil extracellular trap (NET) – angiogenesis.
3 Introduction
* Contrairement à la croyance générale, l’association entre diabète et altération des défenses immunitaires n’est pas établie sur des bases très solides ; c’est le constat qui était fait dans une revue récente, de 2017, du New England Journal of Medicine, qui ne citait à l’appui de cette croyance que deux références, respectivement de 1971 et 1980 [1]. Cependant, parmi de multiples publications, une méta-analyse récente d’études observationnelles [2] suggère une association entre diabète et infection à de multiples sites : ORL, tube digestif, peau, appareil génito-urinaire, etc.
L’épidémiologie des maladies infectieuses chez les personnes diabétiques fait l’objet d’un autre article de ce Dossier thématique [3].
* L’objectif de ce mémoire est de rappeler le rôle du système immunitaire inné dans les processus de cicatrisation des plaies et infections cutanées, et d’exposer comment l’hyperglycémie perturbe son fonctionnement. Nous nous intéresserons avant tout aux polynucléaires neutrophiles, dont le rôle de défense contre les infections est bien connu, mais qui, lorsque certaines de leurs fonctions sont perturbées, peuvent devenir des éléments délétères, favorisant l’inflammation. De plus, il est récemment apparu que les polynucléaires neutrophiles sont des acteurs majeurs des processus de cicatrisation, processus notoirement altérés chez les patients diabétiques.
1. Les processus de cicatrisation
* Lors d’une brèche cutanée, qu’elle soit ou non infectée, se mettent en place une série de processus (figure 1 [d’après [4]) qui visent à assurer l’hémostase, nettoyer les cellules mortes, les débris, éliminer les agents pathogènes qui auraient pu pénétrer, assurer la reconstruction tissulaire. Dans ce processus, les polynucléaires sont les premières cellules sur place, dès la formation du caillot, et sont centraux dans le processus de cicatrisation par plusieurs de leurs fonctions [5]. À la 24e heure, ils représentent 50 % des cellules présentes au voisinage de la plaie. Ils sont attirés localement par la sécrétion de chimio- et cytokines, par les modifications de l’endothélium qui favorisent leur adhésion, puis leur passage trans-endothélial en réponse à des signaux de danger. Les signaux de danger qui déclenchent la réponse inflammatoire sont de plusieurs ordres :
1/ les motifs moléculaires associés aux pathogènes (PAMPs) ; 2/ les motifs moléculaires associés aux microbes (MAMPs) ;
3/ les motifs moléculaires associés aux lésions cellulaires (DAMPs).
* Ces signaux de danger sont reconnus par les récepteurs de reconnaissance de motifs moléculaires (PRR), dont les récepteurs de type Toll (TLR), les récepteurs de lectine de type C, les récepteurs de type NOD (NLR). Les macrophages, les cellules dendritiques, résidents des tissus, et les cellules endothéliales, détectent ces molécules de danger et initient la réponse inflammatoire. Interviennent dès la phase initiale de la cicatrisation, outre les cellules endothéliales (adhésion des leucocytes, perméabilité, angiogenèse), les plaquettes, sources de facteur de croissance plaquettaire (PDGF), de transforming growth factor (TGF), et de vascular endothelial growth factor (VEGF). Ce dernier est important pour transmettre des signaux aux cellules endothéliales et augmenter leur perméabilité (le facteur de croissance des cellules endothéliales, VEGF, était auparavant connu comme facteur de perméabilité vasculaire, VPF). Les autres acteurs de la phase précoce de la cicatrisation des plaies sont les cellules du système immunitaire inné : polynucléaires, cellules mononucléées, mastocytes, cellules lymphoïdes ; le système du complément, les cytokines pro-inflammatoires (tumor necrosis factor [TNF], interleukine [IL]1 et IL6),
4 régulatrices (IL1, TGF-ß) et chimiokines (IL8) ; des enzymes et peptides anti- microbiens (protéases, myéloperoxydase, lactoferrine, élastase, métalloprotéases), ainsi que d’autres médiateurs solubles (leucotriènes, prostaglandines, Platelet Activating Factor [PAF], histamine, substance P).
Après la phase inflammatoire arrive une phase d’angiogenèse, puis la prolifération des fibroblastes locaux et la réépithélialisation [5].
* Tous les acteurs en jeu à la phase précoce d’une plaie sont susceptibles d’être perturbés par le diabète et l’hyperglycémie :
- Fonction endothéliale [6], plaquettes [7].
- Molécules d’adhésion endothéliales [8].
- Cytokines [9].
- Complément [9, 10].
- Neutrophiles (métabolisme, adhérence, phagocytose, lyse microbienne, réparation tissulaire) [11, 12].
- Expression TLR [13].
- Angiogenèse [14].
2. Les polynucléaires neutrophiles [revue in 4]
* Les cellules immunitaires s'accumulent dans les tissus blessés. Les neutrophiles, normalement absents de la peau, dominent en nombre dès les premiers stades parce qu'ils sont très efficaces pour éradiquer les bactéries :
- en produisant des bactéries réactives espèces d'oxygène (ROS) ; - en libérant des contenus granulaires cytotoxiques ;
- en formant les pièges extracellulaires à neutrophiles (neutrophil extracellular traps, NETs) ;
- en phagocytant les envahisseurs. Leurs processus de phagocytose sont assez similaires à ceux des macrophages, mais sont plus spécifiques de certains pathogènes.
Les neutrophiles peuvent également causer des dommages collatéraux et peuvent être associés à une inflammation incontrôlée et une altération des processus de cicatrisation, en particulier lorsqu’ils nécrosent au lieu d’être éliminés par les macrophages (efférocytose), ils entretiennent alors l’inflammation locale, la sécrétion de molécules cytotoxiques et les dégâts cellulaires.
* Les polynucléaires neutrophiles maturent dans la moelle osseuse en 5-6 jours. Ils circulent 12 à 18 heures (24 h au maximum), et pénètrent ensuite dans les tissus, pour 1-2 jours (jusqu’à 3 jours), meurent par apoptose et sont nettoyés par les cellules mononuclées. La figure 2 montre les destins possibles d’un polynucléaire [15]. Parmi les moyens d’action des polynucléaires neutrophiles, la production et le relargage de pièges extracellulaires, NETs, est de découverte récente. Les NETs sont composés de filaments de chromatine, qui sont projetés dans l’espace extracellulaire, couverts d’histones, de protéines cytosoliques, et de protéases ; ils permettent la capture de bactéries, champignons et virus. La production de NETs peut être associée à la mort du polynucléaire, c’est la NETose par suicide, ou pas, en particulier lorsque le polynucléaire est activé par le cluster de différenciation CD11a ; la survie après production de NET permet au polynucléaire de continuer à exercer ses fonctions [16]. Les NETs sont impliqués dans la défense immunitaire en limitant la dissémination des bactéries et en les détruisant directement à l’aide de protéases ou d’histone, mais aussi en neutralisant des cristaux, par des mécanismes encore incertains.
5 La NETose pendant une infection aiguë peut avoir des effets secondaires à long terme délétères, elle semble impliquée dans le déclenchement des maladies auto- immunes et vasculaires, en particulier lupus et vascularites [16].
.
3. Altérations des polynucléaires, hyperglycémie aiguë et diabète
* Dans le diabète, il a été montré que la NETose est augmentée, par la production majorée de radicaux libres (par l’hyperglycémie) et un état pro-inflammatoire chronique.
Un travail séminal avait montré que les neutrophiles de patients diabétiques, stimulés par la ionomycine ou le phorbol myristate-12 acétate-13 (PMA) produisent plus de NETs que les neutrophiles de sujets sains [17], ceci étant associé à une surexpression de peptidylarginine deiminase 4 codé par le gène Padi4 chez la souris. La cicatrisation des plaies a été accélérée chez les souris Padi4-/- par rapport aux souris sauvages (wild type, WT), et les défauts de cicatrisation induits par le diabète était corrigés par la mutation inactivatrice de Padi4. Ce travail suggérait qu’inhiber la NETose ou cliver les NETs pourraient améliorer la cicatrisation des plaies et réduire l'inflammation chronique due aux NETs dans le diabète [13]. Un travail récent a montré une mortalité accrue chez des souris infectées par staphylocoques, cet excès de mortalité étant corrélé au compte de neutrophiles et aux NETs [18]. Dans ce travail, la correction des anomalies de NETose par neutralisation de la voie du TGF était associée à une réduction de la mortalité.
* Les polynucléaires de patients diabétiques de type 2 (DT2) ont une production de NETs supérieure à celle des témoins et, in vitro, la production de NETs est augmentée dès 30 minutes à 15 mM de glucose comparé à 5.5 mM, le contrôle osmotique, le mannitol, étant sans effet. Ces résultats suggèrent que les effets de l’hyperglycémie sur la dysfonction des neutrophiles peuvent être très rapides à s’installer [19].
- Un autre travail a montré des concentrations circulantes de NET plus élevées chez les patients atteints de DT2 récemment diagnostiqués, avec défaut de réponse au TNFα [20]. Dans ce dernier travail [20], les anomalies étaient réversibles après un an de traitement par metformine. Ce n’était pas le cas à 6 mois, mais les temps plus précoces n’ont pas été étudiés, et on ne sait rien de la qualité du contrôle métabolique aux différents temps étudiés. Cependant, compte tenu des temps de maturation (4-5 jours) et de circulation (< 24 h) des neutrophiles, nous pensons que la normalisation glycémique est capable à très court terme de normaliser des paramètres de fonctions des neutrophiles, sans intervention de phénomène persistant comme la glycation ou empreinte génomique.
- Un second travail a montré une augmentation de la génération de NETs chez des patientes avec diabète gestationnel [21], augmentation qui semblait dépendante du TNFα. Dans ce travail, les diabétiques de type 1 et de type 2 présentaient les mêmes altérations. Mais un travail ultérieur sur un tout petit nombre de patient n’a pas trouvé de corrélation entre anomalies de production de NETs et contrôle métabolique, chez des sujets pour les uns en « prédiabète », pour d’autres avec un DT2 mal contrôlé, cette hétérogénéité des sujets de l’étude limite cependant quelque peu la portée des observations [22].
- Un dernier travail s’est intéressé aux anomalies de fonction, en particulier la production de NETs, des polynucléaires circulants et isolés de plaies de pieds de diabétique, en comparant ceux dont la plaie avait cicatrisé rapidement et ceux dont la cicatrisation était lente [23], les plaies ayant cicatrisé lentement étaient plus riches en NETs. Dans ce même travail, dans un modèle de souris diabétiques (diabète induit
6 par streptozotocine), l’inhibition de la NETose était associée à une correction des anomalies de cicatrisation observées chez les souris diabétiques.
* Dans un domaine très différent, les anomalies de fonctions des neutrophiles et de la NETose induites par le diabète étaient associées à une augmentation de la dissémination métastatique dans un modèle tumoral [24].
Certains vont plus loin et suggèrent un rôle des NETs dans toutes les complications du diabète, micro-et macrovasculaires … ce qui parait quelque peu excessif [25].
Conclusion
Les polynucléaires ont un rôle central à toutes les étapes de la cicatrisation des plaies et un rôle central dans l’élimination des agents pathogènes. Des altérations de tous les acteurs du système immunitaire inné ont été décrites en hyperglycémie, et les anomalies de NETose des polynucléaires neutrophiles pourraient participer aux anomalies de cicatrisation. Compte tenu de la très brève vie des neutrophiles, il est probable que la normalisation stricte des glycémies est bénéfique à très court terme, d’autant qu’on a vu que les anomalies de NETose en hyperglycémie sont précoces.
Les points essentiels
• Le système immunitaire inné joue un rôle essentiel dans les processus de cicatrisations des plaies.
• De multiples composants de ce système peuvent être altérés par l’hyperglycémie, ce qui peut compromettre la cicatrisation.
• Particulièrement intéressants sont les effets de l’hyperglycémie à très court terme sur les polynucléaires neutrophiles dont on a récemment découvert de multiples fonctions à toutes les étapes de la cicatrisation. Leur demi-vie très brève laisse penser que la normalisation glycémique pourrait être bénéfique à court terme pour les polynucléaires neutrophiles.
Déclaration d’intérêt
Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêt en lien avec la teneur de ce manuscrit.
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7 Références
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Figure 1. Les étapes de la cicatrisation d’une plaie cutanée, les acteurs de cette cicatrisation [adaptée d’après réf. 4].
La figure montre les acteurs de chacune des étapes de la cicatrisation cutanée. On remarquera le rôle majeur des plaquettes à la phase initiale, non seulement pour former le caillot, mais aussi par la sécrétion de facteurs importants pour recruter les autres acteurs. On notera par ailleurs la présence des différents types de polynucléaires neutrophiles à chacune des étapes.
Voir le texte de l’article pour la signification des abréviations.
Figure 2. Destin des polynucléaires neutrophiles [adaptée de réf. 15].
A : mort spontanée par apoptose et phagocytose par un macrophage.
B : phagoyctose d’un pathogène/débris, puis phagocytose du neutrophile par un macrophage.
C : phagocytose d’un pathogène, mort retardée et persistance de l’infection.
D : lyse du neutrophile par le pathogène et relargage d’un piège extracellulaire (neutrophil extracellular trap, NET).
E : NETose [revue in 15 dont est tirée cette figure].
Figure 3. Altérations des fonctions des neutrophiles par le diabète [d’après réf. 13].
Diminution du rolling (1), augmentation de l’adhésion aux cellules endothéliales (2), diminution de la locomotion (3), diminution de la migration (4), diminution de la phagocytose (5), diminution de la bactéricidie.
