SYNTHÈSE
médecine/scienœs 1 993 ; 9 : I l85-91Maïté
Corvol
ADRESSE
---M. Conrol : directeur de recherche à l'lnsenn. Inserm U. 30, Tour Lavoisier 6c étage, hôpital des Enfants Malades, 1 49, rue de Sèvres, 75743 Paris Cedex 15, France.
TIRÉS A PART ---M. Conrol. m/s 11° Il vol. 9, novembre 93
OJstradiol et cartilage :
données récentes
et hypothèses d'action
Le cartilage est un tissu hormono-sensible et la mise en évidence du récepteur de l'œstradiol dans le cartilage sug gère qu'il s'agit de l'un des tissus-cibles de cette hormone. Les récepteurs de l'œstradiol du cartilage ont une forte affinité pour l'œstradiol mais sont très peu nombreux et l'on ne connaît pas leur variation en fonction de l'âge ou du vieillissement. In vitro, chez l'homme comme chez l'animal, l'œstradiol agit plus en maintenant le phénotype des chondrocytes qu'en modulant leur prolifération. L'œs tradiol augmente l'expression des protéoglycanes et du collagène de type II de la matrice du cartilage. Ces effets s'observent aux concentrations physiologiques et sont dépendants de la dose et de l'âge. A doses pharmacolo giques, l'œstradiol a un effet opposé. De récentes obser vations suggèrent que l'œstradiol pourrait également pro téger le cartilage des processus de dégradation ou des phénomènes inflammatoires locaux au cours de certaines
maladies dégénératives du cartilage articulaire.
L
' ac tion des stéroïdes sexuels sur le métabolisme du squelette est particuliè rement manifeste à deux périodes de la viehumai-des données cliniques et le peu d'information concernant les méca nismes d'action des stéroïdes sexuels sur l'os et le cartilage.
Les seules données bien établies concernent l'œstradiol. La responsa bilité de la carence œstrogénique dans la survenue de la perte osseuse postménopausique et le bénéfice du traitement hormonal substitutif sont maintenant bien documentés et ne seront pas rapportés ici. Seuls les effets de l'œstradiol sur le cartilage de croissance et sur le cartilage arti culaire seront analysés à la lumière des expériences récentes, réalisées essentiellement sur des chondrocytes
ne : la puberté dans les deux sexes, et la ménopause. Chez l'enfant, la poussée de croissance pubertaire requiert l'action conjuguée des sté roïdes sexuels et de l'hormone de croissance (GH) [ 1 ]. Chez l'adulte, Albright et al. [2] ont été les pre miers, dès 1941, à suggérer une rela tion entre le déficit en œstrogènes de la femme ménopausée et la sur venue d'une ostéoporose. Toutefois, à ce jour, il est frappant de consta
ter le contraste entre l'importance en culture.
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On a longtemps considéré qu'à la puberté les hormones gonadiques n'agissaient qu'indirectement sur le cartilage de croissance, par l'inter médiaire de facteurs de croissance dépendant, eux-mêmes, de l'hor mone de croissance hypophysaire [ 1, 4] . La mise en évidence du récep teur nucléaire du 171)-œstradiol dans le cartilage (E2), a permis d'envisa ger l'existence d'un effet direct sur ce tissu. La présence des récepteurs des androgènes n'est pas aussi net tement établie, et les androgènes pourraient agir sur le cartilage après transformation métabolique en œs trogènes grâce à la présence d'une aromatase localisée dans ce tissu [5] , à l'instar de celle présente dans cer tains tissus périphériques comme le tissu adipeux [6] .
Des travaux récents, réalisés in vitro sur des chondrocytes humains et d'origine animale, montrent que l'œstradiol permet de conserver leur phénotype et le contenu protéique de la matrice extracellulaire. Si le mode d'action de l'œstradiol sur le cartilage reste encore obscur, nous verrons que certains arguments expérimentaux permettent de suggé rer que l'œstradiol pourrait contrô ler la transcription de gènes expri més dans les chondrocytes (codant pour des protéines de structure de la matrice, ou des enzymes protéoly tiques) , conférant à ce tissu ses prin cipales caractéristiques biologiques.
1
Stéroïdes sexuels et pic de croissance pubertaire Au moment de la puberté, la vitesse de croissance du squelette double, avec un pic responsable d'environ 15 % de la taille finale adulte. L'action stimulante des stéroïdes sexuels sur la croissance du cartilage résulte en grande partie d'une stimu lation de l'axe hormone de crois sance hypophysaire ( GH) 1 facteurs de croissance insulin-like de type 1 (IGFl ) hépatiques [4] . Au moment de la maturation gonadique, la con centration circulante des stéroïdes sexuels augmente et la sécrétion de GH est stimulée par augmentation de l'amplitude des pulsations sécré toires. L'augmentation de la GH cir culante s'accompagne d'une aug mentation de la sécrétion hépatiqued'IGF1 qui circule, lié à des protéi nes porteuses spécifiques, atteint ses tissus cibles, et stimule ainsi la crois sance du cartilage épiphysaire des os longs (figure 1). Cette action indirecte des stéroïdes sexuels sur la croissance du squelette est certainement pré pondérante. Toutefois, l'hypothèse d'ùne action des stéroïdes sexuels et plus particulièrement de l'œstra diol - sur le cartilage, indépendante des effets d'IGF1 circulant, est étayée par plusieurs observations cliniques et expérimentales.
Ainsi, au cours de la phase initiale de la puberté, chez la fille normale ou présentant une puberté précoce idiopathique [7] , on observe un début d'accélération de la vitesse de croissance staturale qui coïncide avec le tout début de l'élévation plasmatique des œstrogènes, alors que les taux d'IGFl n'ont pas encore amorcé leur augmentation pubertaire. Des filles atteintes du syndrome de Turner et traitées par de faibles doses d'éthinylestradiol, de l'ordre de 100 ng/kg/jour, ont une vitesse de croissance staturale qui s'accélère significativement, alors que leur taux plasmatique d'IGF1 ne s'élève pas [8] . Un des argu ments cliniques les plus frappants est apporté par l'observation de sujets atteints de nanisme de Laron*, qui présentent une accélération de crois sance lors de la puberté alors qu'ils sont porteurs d'un déficit fonction nel du gène du récepteur de GH
[9] .
Toutefois, l'interprétation des effets de 1 'œstradiol sur la croissance est complexe si l'on considère que l'administration d'œstrogènes in vivo a des effets opposés suivant la con centration utilisée [3, 8] . Comme on vient de le voir, dans le syndrome de Turner, l'administration de fai bles doses d'éthinylestradiol entraîne une accélération de la vitesse de croissance staturale, mais, à dose éle vée (de l ' ordre de 50 à
100 J..l g/kg/jour) , 1' œstradiol inhibe la croissance. Nous verrons que ces observations cliniques sont en accord avec plusieurs données obte nues in vitro.
* Variété de nanisme, généralement familial, carac térisée par une sécrétion élevée d 'homwne de croissance.
G H R H , Somatostatine
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1
Récepteur de l'œstr�diol dans le cartilageLa caractérisation de sites de liaison de 1' œstradiol dans le cartilage épiphysaire de lapin, in vivo et in vitro, et leur immunoprécipitation à l'aide d'un anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur purifié nous a permis d'affirmer que ce récepteur est bien présent dans le cartilage [10] . Sa présence a égale ment été observée dans le cartilage articulaire de plusieurs espèces ani males [ 1 1-13] et représente un élé ment clé en faveur d'une action directe des œstrogènes sur ce tissu. Il faut noter que dans les chon drocytes, comme d'ailleurs dans les cellules osseuses, le nombre de récepteurs de l'œstradiol est beau coup plus faible que dans les tissus cibles classiques : chez le lapin pré pubère, il y a dix fois moins de récepteurs de l'œstradiol dans le cartilage que dans l'utérus. En revanche, la liaison de l'hormone à ce récepteur est de forte affinité, avec une constante de dissociation du même ordre de grandeur que dans l'utérus (Kd de l'ordre de 0,1 à 0,5 nM) [ 1 0] .
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Structure anatomique du cartilage de croissance et points d'impactpossibles de r œstradiol Pendant toute la période de crois sance staturale, la croissance des os m/s n° 11 vol. 9, novembre 93
Figure 1 . Contrôle hormonal de la croissance postnatale du squelette chez la fille. Au moment de la maturation gonadique, la croissance du car tilage est principalement sous la dépendance d'IGF1 ( i ns u l i n-like g rowth fac
tor) circulant, dont la sécrétion hépatique est augmentée sous l'action de l'hormone de croissance (GH) hypoph ysaire, la GH étant elle-même modu lée par les hormones hypothalamiques (GHRH, g rowth h o rmone releasi n g hormone) e t somatostatine). L 'œstradiol (E2) circulant agit sur la sécrétion de GH en modulant la sécrétion de GHRH. Indépendamment de cette voie d'action, l'œstradiol peut aussi agir directement sur le cartilage.
longs est sous la dépendance de la prolifération, de la maturation, puis de la calcification des chondrocytes qui composent la plaque de carti lage de croissance épiphysaire. Celle ci est anatomiquement subdivisée en quatre zones successives, correspon dant à quatre stades successifs de maturation cellulaire (figure 2). Dans la zone de dégénérescence, la matrice cartilagineuse se calcifie et est progressivement remplacée par le tissu osseux. Lors de la fusion des cartilages épiphysaires, après épuise ment des chondrocytes de réserve, le cartilage de croissance disparaît et la taille finale adulte est alors atteinte.
rieur des chondrocytes qui contien nent d'énormes quantités de protéa ses stockées dans les lysosomes, soit dans la matrice extracellulaire où sont présentes de nombreuses enzy mes protéolytiques ( métalloprotéases de type collagénases, stromélysines, gélatinase ; activateurs du plasmino gène de type urokinase, cathepsine D ... ) et leurs inhibiteurs spécifiques [ 1 5] . La plupart de ces enzymes sont sécrétées et stockées sous forme inactive. Elles sont fortement acti vées dans tous les processus physio pathologiques de remaniement tissu laire, ce qui est le cas du cartilage de croissance pendant toute la période de croissance postnatale. Les effets des hormones gonadiques sur le cartilage de croissance peu vent donc se situer, soit au niveau de la prolifération ou de la matura tion des chondrocytes, soit au niveau de la dégradation des protéines matricielles.
Les données cliniques sont toutes en faveur d'un effet stimulant des œs trogènes sur la << maturation du car tilage "· Ce terme, classiquement uti lisé par les cliniciens comme par les biologistes, cache notre ignorance quant à sa signification au niveau cellulaire. Pour essayer de répondre à cette question, nous avons utilisé un système de culture cellulaire qui reproduit, au moins en partie, la cascade d'événements métaboliques des chondrocytes du cartilage de Seule la zone des chondrocytes de
réserve est en contact avec des microvaisseaux. Ce tissu est pourtant le siège d'une intense activité cellu laire puisque, en moyenne, un chon drocyte passe de la zone de repos à la zone hypertrophique en trois jours. Les marqueurs phénotypiques majeurs du cartilage sont les pro téoglycanes et les collagènes, dont les principaux types spécifiques du cartilage sont les types II, IX, X et XI [ 1 4] . Le collagène de type II, majoritairement exprimé dans le cartilage normal à tous les stades de maturation cellulaire, sert de mar queur spécifique. Pendant toute la durée de la vie de ce tissu, il existe un équilibre entre les processus de synthèse et de dégradation des pro téines matricielles. Les processus de
dégradation ont lieu, soit à l'inté- croissance [ 1 6] .
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Micro-vaisseaux ®--® ® ® ® ®® ® ® ® ® ® . - -- . .•
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Zone de réserve Zone de prolifération•J
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et de calcification{ \
--1 - Construction osseuseF i g u re 2. Structure anatomique schématique de la plaque de crois sance d'un os long. Pendant toute la période de croissance staturale, la croissance des os longs est sous la dépendance de la prolifération, de la maturation puis de la calcification des chondrocytes qui composent la pla que de croissance épiphysaire. Comme le montre l'agrandissement situé à
droite de la figure, le cartilage de croissance ne comporte qu'un seul type cellulaire, le chondrocyte, mais il est anatomiquement subdivisé en quatre zones correspondant à quatre stades successifs de maturation des chondrocy tes : zones de réserve, de prolifération, d'hypertrophie et de dégénérescence. Les chondrocytes forment ainsi des colonnes de cellules superposées, paral lèles les unes aux autres, et sécrètent protéoglycanes et collagènes qui s'accumulent dans les septa extracellulaires. Dans la zone de dégénérescence, la matrice cartilagineuse se calcifie et est progressivement remplacée par le tissu osseux. Seule la zone de chondrocytes de réserve est en contact avec des microvaisseaux. Au cours de la croissance normale, le cartilage de croissance disparaît quelques années après la puberté. La taille adulte finale est atteinte.
1
Œstradiol et chondrocytes de cartilage de croissance in vitroA partir d'épiphyses des os longs de lapin, ou de biopsies chirurgicales de · cartilage de croissance humain, la zone de réserve est microdissé quée sous loupe binoculaire, les chondrocytes de cette zone extraits par digestion enzymatique et mis en culture à forte densité dans un milieu défini. Dans un tel système, les chondrocytes se multiplient pen dant trois semaines en formant des colonnes de cellules, empilées verti calement les unes sur les autres. Elles synthétisent et sécrètent les élé ments principaux de la matrice
(protéoglycanes et collagène de type II) puis s'hypertrophient et se calci fient.
Dans ces conditions expérimentales, la prolifération des chondrocytes n'est en rien modifiée par l'addition
d'œstradiol. En revanche, il existe une modulation des taux d'ARNm de collagène de type II, ainsi que de la quantité des protéines de colla gène de type II et de protéoglyca nes sulfatés. Les effets de l'œstradiol observés sont complètement opposés suivant la dose utilisée : on observe un effet stimulant, dépendant de la dose pour des concentrations physio logiques, avec un maximum pour 0,1 nM. L'effet devient nul à 10 nM et franchement inhibiteur pour des concentrations supérieures à 100 nM [ 1 6, 1 7] . Cette réponse du cartilage à l'œstradiol varie aussi en fonction de l'âge. Chez l'homme, elle est absente pendant la première année suivant la naissance, puis devient positive entre 2 et 8 ans. Des résul tats similaires ont été observés chez le lapin. Cette variation de réponse du cartilage aux œstrogènes en fonction de l'âge pourrait être en relation avec une variation du
bre de récepteurs de l'œstradiol, mais aucune donnée précise n'existe dans ce domaine. Une seule obser vation récente suggère qu'il y a peu, ou pas, de récepteur de l'œstradiol dans le squelette osseux des femmes ostéoporotiques [ 18] . Cette variation de réponse avec l'âge pourrait aussi être liée à une production locale de facteurs de croissance, dépendante ou non de l'action de l'œstradiol. Récemment, il a été proposé que l'œstradiol agirait sur les ostéoblas tes [ 19, 20] et sur certains tissus cibles - utérus [21 ] , ovaires [22] , ou glande mammaire [23] - en contrô lant la synthèse locale d'IGF1, de ses protéines de liaison ou du récepteur de l'IGFl. Plusieurs travaux ont montré que le cartilage sécrète loca lement IGF1 et ses protéines de liai son [24, 25] . Dans nos conditions expérimentales, la sécrétion d'IGF1 par les chondrocytes n'est pas aug mentée par l'œstradiol, quelle que soit la dose utilisée, alors qu'elle l'est par l'addition de GH. Aucune autre information n'existe dans ce domaine.
Au niveau moléculaire, l'effet de l'œstradiol porte au moins en par tie sur la synthèse protéique des chondrocytes, mais nos résultats les plus récents indiquent que
l'œstra-I L-1 TGFB PDGF . . .
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VDR/RARR E ?
diol inhibe aussi la dégradation des protéines matricielles car l'augmen tation des protéoglycanes ou du col lagène de type Il, observée en pré sence d'œstradiol, n'est qu'en par tie inhibée par l'addition d'inhibi teurs de la synthèse protéique. L'œs tradiol pourrait donc moduler l'expression de gènes codant pour les enzymes protéolytiques, hypo thèse en cours d'évaluation. Les pre miers résultats indiquent que dans les chondrocytes in vitro, provenant de cartilage de croissance ou de car tilage articulaire, l'œstradiol pourrait inhiber certaines activités protéasi ques préalablement stimulées par des cytokines de type interleukine 1 ( IL l ) . In vivo, les activités protéasi ques de la famille des métalloprotéa ses sont particulièrement élevées dans le cartilage de croissance pen dant la période de croissance pré- et post-natale, mais aussi dans le carti lage articulaire au cours des grandes maladies dégénératives du cartilage comme l'arthrose. Nous pouvons donc concevoir que toute modifica tion d'activité œstrogénique au niveau du cartilage puisse avoir des conséquences sur le processus de dégradation de la matrice. L'œstra diol serait-il un inhibiteur de protéa ses ? Il nous paraît particulièrement
Figure 3. Contrôle hypothétique de la transcription des métalloprotéa ses du cartilage. Plusieurs facteurs transcriptionnels nucléaires intervien nent au niveau du promoteur des gènes codant pour la collagénase et la stromélysine. Une séquence du promoteur est reconnue par le complexe AP- 1 (hétérodimère Fos-Jun) lui-même sous la dépendance de divers fac teurs de croissance (TGFf3, PDGF, interleukine 1, IL 1 ... ) qui modulent positi vement ou négativement J'expression des métalloprotéases. Des interactions multiples peuvent survenir avec d'autres facteurs transcriptionnels, tels que les récepteurs des hormones stéroïdes. Certains récepteurs inhibent la fixa tion du complexe AP- 1 à sa cible, comme les récepteurs de la vitamine D (VDR) et de J'acide rétinoïque (RAR) ; d'autres empêchent la formation du complexe AP- 1, comme cela a été suggéré pour le récepteur des glucocor ticoides (GRE) [39]. Le récepteur de J'œstradiol (REJ pourrait intervenir à ces niveaux. La présence d'un estradiol responsive element (ERE) sur le promo teur des gènes des métalloprotéases est hypothétique.
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intéressant d'évaluer les effets de la carence œstrogénique de la méno pause chez des femmes atteintes d'arthrose.
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Carence œstrogénique de la ménopause et arthrose La maladie arthrosique pluri articulaire, avec prédominance de l'atteinte des mains, est non seule ment trois fois plus fréquente chez la femme que chez l'homme, mais aussi plus invalidante [26] . La des truction du cartilage est l'une des premières manifestations de la mala die arthrosique. Les réactions inflammatoires locales et le remode lage osseux sous-jacent surviennent souvent plus tardivement.Si la responsabilité de la carence œs trogénique dans la survenue de 1' ostéoporose postrnénopausique est bien établie, aucun lien n'a été démontré entre excès ou carence œstrogénique et dégradation du car tilage dans la maladie arthrosique. Pourtant, un effet de l'œstradiol dans cette affection a été suggéré par plusieurs auteurs , mais les résul tats sont contradictoires. Pour cer tains auteurs, l'œstradiol augmente rait la destruction du cartilage, hypo thèse fondée surtout sur des expé riences réalisées in vitro avec des doses pharmacologiques d'œstrogè
nes [27] . En fait, à doses physiologi
ques, l'œstradiol augmente les quan tités de protéoglycanes sécrétés par les chondrocytes articulaires in vitro [ 1 7] . Pour d'autres auteurs, l' œstra diol paraît protéger des poussées inflammatoires articulaires, comme cela a été suggéré chez l'animal por teur d'une arthrose expérimentale [28] , ou dans quelques études récen tes chez la femme ménopausée [29, 30] . Les données préliminaires de ces études, essentiellement épidémio logiques, montrent qu'il n'y a pas d'aggravation des signes cliniques et radiologiques d'arthrose chez des femmes ayant reçu un traitement substitutif œstrogénique seul, pen dant plus de quatre ans.
A ce jour, le mode d'action par lequel les œstrogènes pourraient agir sur la dégradation du cartilage ne peut être qu'hypothétique. L'œs tradiol pourrait moduler l'expression
des gènes codant pour certaines ----•
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- Cathepsines 8/L - Activateur du plasminogène (PA)1
PAl \ \ \ � Métalloprotéases P. matricielles - Protéoglycanes - Collagènes - Prostromélysine 1 stromélysine - Procollagénase 1 collagénase1
TIMPFigure 4. Représentation schématique du mode d'action de l'œstra diol sur le métabolisme des chondrocytes. Ce schéma représente un chondrocyte dans lequel l'œstradiol (E2) pénètre et se lie à son récepteur nucléaire (RE) qui module l'expression des gènes cibles par fixation sur des séquences spécifiques de leur promoteur, mais la présence d'une séquence ERE (estrad iol responsive element) est hypothétique. L 'œstradiol module la synthèse des protéoglycanes et du collagène de façon dépendante de la dose : pour des concentrations comprises entre 0, 7 nM et 10 nM l'effet est stimu lant (+) ; pour des concentrations supérieures à 100 nM, l'effet est inhibiteur
{-). L 'œstradiol pourrait aussi moduler J'expression de protéases de type cathepsines, activateurs du plasminogène, métalloprotéases, ou de leurs inhi biteurs spécifiques, Je PA/ (inhibiteur de l'activateur du plasminogène) ou le TIMP (inhibiteur tissulaire de métalloprotéases), mais cet effet reste à démon trer. Enfin, il est probable que les effets de J'œstradiol sur les chondrocytes sont la résultante d'interactions multiples entre plusieurs facteurs transcrip tionnels (FT) : le cartilage est un tissu hormona-sensible, et les chondrocy tes possèdent les récepteurs nucléaires de plusieurs hormones stéroïdes [vita mine D (VD), g/ucocorticoides (Glu), acide rétinoïque (RA)]. Ils possèdent éga lement les récepteurs membranaires (Rm) d'hormones peptidiques (GH , de facteurs de croissance (IGF, TGF/3) et de cytokines (interleukine 1, IL 1). enzymes protéolytiques par l'action
de son récepteur qui se lierait à un estradiot responsive element (ERE) loca lisé en amont de ces gènes [31 ] . La zone promotrice de plusieurs de ces
gènes commence à être caractérisée,
ainsi que certains facteurs nucléaires qui en contrôlent l'expression [32-34] . L'expression des gènes de la famille des métalloprotéases est stimulée par certains facteurs nucléaires, comme le complexe Fos Jun (facteur AP-l) , lui-même dépen dant de facteurs de croissance ou de cytokines de type ILl ; elle est inhi bée par certains récepteurs
d'bor-mones stéroïdes (glucocorticoïdes ou acide rétinoïque) (figure 3). De récentes études suggèrent qu'il pourrait y avoir des interactions directes entre la protéine Fos et le récepteur de l'œstradiol [35] . Il paraît donc particulièrement intéres sant d'étudier le rôle du récepteur de l'œstradiol et de ses interactions avec d'autres facteurs transcription nels dans l'expression du gène de la collagénase et des stromélysines dans les chondrocytes.
En outre, certains arguments clini ques permettent de penser que les œstrogènes pourraient également
interférer avec les réactions inflam matoires locales. Cet effet pourrait être soit secondaire à un effet im
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unomodulateur de l'œstradiol sur les cellules T immunocompéten tes [36, 37] , soit direct sur les chon drocytes, capables de sécréter �ux mêmes de nombreuses cytokines comme ILl , IL2, IL6, ILS [38] .1
En conclusionLa découverte << récente ,, et impor tante est que le cartilage est un tissu hormono-sensible et, en particulier, un des tissus cibles de l'œstradiol. L'œstradiol agirait sur le cartilage en maintenant le phénotype des chondrocytes plus qu'en modulant leur capacité proliférative. L'œstra diol augmenterait la quantité de protéoglycanes et de collagène de type Il de la matrice du cartilage, soit par stimulation des synthèses, soit par diminution de la dégrada tion de ces protéines (figure 4).
Les premiers résultats obtenus sor:t d'importance. Ils montrent que, zn vitro comme in vivo, les effets des œstrogènes sur le cartilage sont dépendants de la dose, et que seu les les concentrations physiologiques
ou infra-physiologiql1eS sont à l'ori
gine d'effets positifs. En outre, les effets de l'œstradiol dépendent de l'âge et, peut-êtr�, du. degré de remaniement metabolique local dont le cartilage est le siège. L'hypo thèse que nous proposons est qu'au moment de la puberté chez la fille, une action locale combinée et com
plémentaire de G
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/IGFl et�
e l'œstradiol sur le cartilage de crmssance est nécessaire au déroulement har monieux de la prolifération et de la différenciation cellulaire du cartilage de croissance. Une élévation des œs trogènes circulants, même minime, survenant très tôt au cours du déve
loppement postnata
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, pourrait d�
séquilibrer le métabohsme de ce tlssu en provoquant une différenciation accélérée des chondrocytes et leur hypertrophie avec augmentation des constituants protéiques de la matrice, sans accélération simultanée de la prolifération des cellules de réserve. C'est l'un des mécanismes par lequel les hormones sexuelles
pourraient accélér.er 1� fermeture du
cartilage de conjugaison, et donc
m/s n° il vol. 9, novembre 93
arrêter prématurément la croissance staturale in vivo.
Notre ignorance est grande encore quant à l'action possible de l'œstra diol comme protecteur éventuel de la destruction du cartilage, que ce soit pendant la croissance du sque lette ou, au niveau articulaire, dans le processus d'arth�ose. Ce no�ve�� champ d'investigatiOn est parucuhe rement intéressant du fait des con séquences thérapeutiques ou préven tives qu'il pourrait entra
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ner, e� p� ticulier dans des maladies artiCulai res fréquentes et invalidantes •Summary
Estradiol and cartilage : recent data and new hypotheses
Cartilage is a hormone-sensitive · tissue and since cartilage cells
were recently shown to contain nuclear receptors for estradi�l (ER) , this tissue should be cons! dered as a target organ for this hormone. The cartilage ER is a high affinity receptor, but the number of ERs in cartilage cells is low and there is no informa tion about its variability with age or ageing process. The mecha nism by which estradiol interacts with cartilage cells is poorly understood. Estradiol seems to act on chondrocytes as a differen
tiating factor with no effect on cellular proliferation. In human
as weil as in animal cartilage cells
in vitro, estradiol increases the amount of proteoglycans and col lagen type II secreted into cul ture medium. This effect of estra diol is observed at physiological concentrations and is dose dependent, due either to increa sed biosynthesis or decreased degradation of these proteins. On the contrary, pharmacological doses of estradiol decrease the extracellular content of proteins. Recent observations suggest that estradiol could also prevent the degradative or the local
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af!l matory processes occurr�ng mcartilage during degenerauve car tilage diseases.
