Caractérisationphysico-chimiquedel’interactioncristaux-solutionpourlesdeuxformescristallographiquesdel’Étiracetamrecristallisé:déterminationdescourbesdesolubilitéIII.1Introduction CHAPITRE III

Texte intégral

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CHAPITRE III

Caractérisation physico-chimique de l’interaction

cristaux-solution pour les deux formes cristallographiques de l’Étiracetam recristallisé : détermination des courbes de solubilité

III.1 Introduction

Afin de concevoir n’importe quelle opération de cristallisation, aussi simple soit-elle, il est primordial de disposer des données thermodynamiques du système étudié. En effet, comme nous le voyons plus tard, non seulement elles contrôlent les vitesses des divers phénomènes intervenant lors d’une opération de cristallisation mais de plus elles permettent le calcul du rendement de l’opération.

Parmi les types d’opérations de cristallisation, celle étudiée dans le cadre de ce travail se déroule en solution liquide. Elle conduit à la formation de cristaux à partir d’une solution au sein de laquelle la substance appelée à cristalliser est initialement dissoute. Le point de départ de la conception d’une telle opération de cristallisation consiste donc en l’acquisition de données relatives à l’équilibre solide-liquide (données SLE), ou en d’autres termes, l’équilibre cristaux-solution, du système chimique étudié. Sur ces bases, un diagramme de phase SLE peut alors être construit. Des chemins de cristallisation peuvent ensuite être proposés. Cette façon systématique d’aborder une opération de cristallisation, par le biais de la construction de diagrammes de phase SLE, plutôt que par une approche d’essai-erreur permet de sensiblement réduire le temps et le coût de la phase de développement[40].

Ce chapitre est divisé en trois sections.

Dans un premier temps, la première section est consacrée à la présentation d’une ap- proche systématique pour la détermination des équilibres solide-liquide et la construction des diagrammes de phase SLE. Celle-ci, découpée en 5 étapes, est proposée par Kwok et al.[40]. Dans un deuxième temps, quelques notions théoriques relatives aux équilibres solide-liquide sont données. Nous détaillons alors les différentes méthodes, quelles soient théoriques ou ex- périmentales, permettant la détermination de ces équilibres.

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adoptée dans le cadre de ce travail pour la détermination des équilibres solide-liquide et la construction des diagrammes de phase SLE. Cette étude est réalisée par le biais d’essais expé- rimentaux d’une part et via des calculs thermodynamiques d’autre part.

Enfin, la troisième section est focalisée sur la présentation et la discussion des résultats obtenus. Le diagramme de phase solide-liquide complet est construit sur base de la détermi- nation des équilibres solide-liquide relatifs aux deux formes cristallographiques de l’Étiracetam recristallisé, le morphe I et le morphe II. Ce diagramme de phase SLE est ensuite utilisé pour déterminer la température de transition solide-solide. Les résultats relatifs à cette partie sont anticipés et plus largement commentés au chapitre 2.

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III.2 Revue bibliographique et définitions 107

III.2 Revue bibliographique et définitions

Cette première section s’attache à la présentation de quelques notions théoriques relatives aux équilibres solide-liquide. La méthodologie systématique permettant l’obtention de telles données thermodynamiques et la construction des diagrammes de phase SLE, est reprise de l’article de Kwok et al.[40], et présentée ci-dessous.

Kwok et al.[40] proposent une méthodologie systématique, découpée en 5 étapes, pour la construction d’un diagramme de phase SLE complet d’un système chimique.

– Dans un premier temps, il s’agit d’identifier les composants du système chimique. Le choix de ceux-ci dépend de nombreux facteurs tels que le rendement souhaité de l’opération de cristallisation, la pureté des cristaux générés, les gammes de température et de pression utilisées, ....

– Le choix des composants étant arrêté, il convient de déterminer la méthode permettant la détermination, théorique et/ou expérimentale, des équilibres solide-liquide. Le choix de celle-ci dépend de nombreux facteurs tels que la nature des composants du système, leur masse disponible et la précision requise pour la construction du diagramme de phase SLE.

– La troisième étape consiste en la construction du diagramme de phase SLE, sur base des données thermodynamiques déterminées. Lorsque le système chimique étudié est com- posé de plus de deux composants, une présentation graphique adéquate du diagramme de phase doit être sélectionnée, celle-ci dépendant de l’utilisation ultérieure. Des coupes isothermes sont souhaitées lorsque l’opération de cristallisation est effectuée par éva- poration du solvant. Par contre, des coupes non-isothermes sont préférées lorsque la cristallisation est générée par refroidissement de la solution.

– La quatrième étape est uniquement indispensable pour des systèmes constitués de plus de deux composants. Kwok et al. préconisent alors la détermination d’équilibres solide- liquide supplémentaires dans le plan des coupes obtenues.

– Enfin, la cinquième étape est essentielle lorsque le solide considéré présente un polymor- phisme cristallin. Dans ce cas, il convient de s’assurer à quelle forme cristallographique correspond l’équilibre solide-liquide déterminé.

La première étape de cette méthodologie systématique est traitée plus en détail au point Solution : système soluté-solvant. Quelques notions théoriques relatives aux équilibres solide- liquide sont données au point Équilibre solide-liquide : solubilité du soluté dans le solvant. La présentation des divers modèles de prédictions théoriques, sur base de considérations thermo- dynamiques, est proposée au point Prédiction théorique. A la fin de cette première section, nous nous focalisons sur les diverses méthodes permettant une détermination expérimentale des équilibres solide-liquide.

III.2.1 Solution : système soluté-solvant

Unesolution(gazeuse, liquide ou solide) est un mélange homogène de plusieurs substances[28]. Dans ce travail, nous utilisons restrictivement le terme de solution pour solution liquide. Les constituants d’une solution liquide sont fréquemment appelés solvant et soluté : nous désignons par le terme solvant la substance liquide constituant la phase continue et par le terme soluté la substance dissoute au sein du solvant[28].

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III.2.1.1 Soluté

Dans le cadre de ce travail, nous nous intéressons à la cristallisation en solution de l’Étira- cetam (step 3 dans le procédé de production du Lévétiracetam). Dans la suite du travail, nous utilisons de temps à autre le terme de soluté en lieu et place d’Étiracetam dissous.

III.2.1.2 Solvant

Le choix du solvant le plus adapté pour une opération de cristallisation donnée n’est pas une tâche facile. Les principaux critères requis permettant d’orienter le choix sont repris ci- dessous[28] :

– le solvant doit pouvoir être stocké et transporté facilement : il est préférable d’éviter les solvants présentant des températures de solidification trop faibles (moins de -5°C) ; – le solvant doit être chimiquement stable aux températures auxquelles il est utilisé ; – le solvant doit avoir des températures d’éclair et d’explosion largement supérieures à

celles requises dans l’opération de cristallisation ;

– le solvant doit être inerte : il ne doit pas réagir avec le soluté ; – le solvant doit être exempt d’impuretés ;

– le solvant ne doit pas être toxique ;

– le solvant doit éviter la formation de solvates ;

– le solvant doit permettre une cristallisation facile et la plus directe possible de la forme cristallographique d’intérêt ;

– le solvant doit favoriser un rendement élevé lors de l’opération de cristallisation ; – le solvant ne doit pas être trop cher, ce qui sous-entend généralement qu’il peut être

produit à des coûts abordables, ...

Ces critères étant nombreux, des compromis sont souvent inévitables. Un choix adéquat du solvant pour l’opération de cristallisation considérée nécessite la connaissance de l’ensemble de ses caractéristiques. Outre des caractéristiques thermodynamiques, les caractères (a)polaire et (a)protique sont des paramètres importants. En effet, ils sont responsables de la force des interactions entre le soluté et le solvant. Vu la structure de la molécule d’Étiracetam, le choix du solvant s’oriente vers un solvant polaire protique[28].

Parmi les solvants polaires et protiques les plus couramment utilisés, citons l’eau et des li- quides organiques. Malgré les nombreuses caractéristiques de l’eau, lui permettant de satisfaire à la plupart des critères requis, elle n’est quasiment utilisée que dans les opérations industrielles de cristallisation de substances inorganiques[28]. Les solvants organiques sont préférés dans le cas d’opérations industrielles de cristallisation de substances organiques. Dans le cas de l’opé- ration de cristallisation considérée dans ce travail, le solvant retenu et utilisé est le méthanol.

Dès lors, dans la suite du travail, nous utilisons de temps à autre le terme de solvant en lieu et place de méthanol. De même, par simplification, nous parlons de solution en lieu et place de la terminologie rigoureuse consistant en solution d’Étiracetam dissous dans du méthanol.

III.2.1.3 Composition de la solution

Nous voyons dans la suite que les mécanismes de cristallisation (germination et croissance) sont régis par un paramètre-clé consistant en la composition de la solution[11] (Annexe B). De même, ce paramètre intervient dans la détermination du rendement de toute l’opération de cristallisation[28].

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III.2 Revue bibliographique et définitions 109

La composition de la solution consiste en une mesure de la quantité de soluté, c’est-à-dire de la substance présente sous forme dissoute, au sein du solvant. Elle s’exprime de diverses façons, dont par exemple la masse de soluté par unité de masse de solvant, la masse de soluté par unité de masse de solution, la masse de soluté par unité de volume de solvant, ...[11,28]. Le terme consacré consiste en la concentration du soluté dans le solvant ou la concentration du soluté dans la solution. Dans la suite, afin d’alléger le texte, nous omettons d’ajouter du soluté dans le solvant ou du soluté dans la solution en parlant de la concentration.

Dans les expressions des vitesses de cristallisation, certaines justifications théoriques tendent à privilégier l’utilisation de la composition exprimée en mole de soluté par unité de volume de solution. Nous la notons C. Dans les calculs thermodynamiques, les fractions molaires (mole de soluté par unité de mole de solution), notéex, sont préférées. Enfin, les fractions massiques (masse de soluté par unité de masse de solution), notée c, sont généralement utilisées pour la construction des diagrammes de phase SLE bien que l’utilisation des fractions molaires est conseillée pour certains types de représentations[28].

Nous définissons également ici le terme de concentration totale. Celle-ci est utile lorsque nous considérons une suspension, c’est-à-dire une solution au sein de laquelle sont présents des cristaux en excès. La concentration totale de la substance, en l’occurrence de l’Étiracetam, dans la suspension, est une mesure de la quantité totale de la substance, qu’elle soit présente sous forme dissoute en solution (soluté) ou sous forme solide (cristaux) en suspension, par rapport à la quantité de solvant, de solution ou de suspension considérée. Dans la suite, nous travaillons toujours en rapport de solution.

III.2.2 Equilibre solide-liquide : solubilité du soluté dans le solvant

La solubilité du soluté dans le solvant, ou la concentration de saturation du soluté dans le solvant, est une grandeur thermodynamique caractérisant un système soluté-solvant donné et traduisant l’équilibre solide-liquide, ou en d’autres termes l’équilibre cristaux-solution. Elle donne la concentration en soluté au sein de la solution, à une température et une pression fixées, lorsqu’un équilibre entre la solution et des cristaux en excès est atteint. La dépendance envers la pression étant très faible, elle est souvent négligée[28]. Dans la majorité des cas, la solubilité du soluté dans le solvant augmente avec la température, mais il existe quelques exceptions[28,46]. La solubilité est notée C,x ou c en fonction des unités choisies pour la composition de la solution.

III.2.2.1 Diagramme de phase SLE

Nous désignons de courbe de solubilité l’ensemble de couples solubilité-température per- mettant de déterminer l’évolution de la solubilité avec la température. Il s’agit de la courbe d’équilibre solide-liquide. Dans le cas d’un système à deux composants, elle peut être facile- ment représentée dans un plan concentration-température, tel que présenté à la figure III.1.

Elle sépare le plan en deux régions. Nous distinguons la région sous-saturée de la région sursa- turée. Larégion sous-saturée est la région thermodynamiquement stable située sous la courbe de solubilité dans un tel plan. La solution est dite sous-saturée : sa concentration est inférieure à la concentration de saturation. La substance est présente sous forme dissoute au sein de la solution. La région sursaturée est la région thermodynamiquement instable située au-dessus

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de la courbe de solubilité. La solution est dite sursaturée : sa concentration est supérieure à la concentration de saturation. La substance est initialement présente sous forme dissoute dans la solution. Selon la thermodynamique, une partie est appelée à passer en phase solide de manière à diminuer la concentration de la solution et la faire tendre vers la concentration de saturation.

Figure III.1 – Présentation schématique d’un diagramme de phase SLE où la courbe de solubilité sépare le plan en deux régions : la région sous-saturée et la région sursaturée.

Selon la thermodynamique, l’excédent de soluté présent en solution sursaturée par rapport à la masse totale pouvant être dissoute à une certaine température doit passer en phase solide.

Cette masse doit alors se présenter, après cristallisation, sous forme de particules solides en équilibre avec la solution saturée à cette température (figure I.1 au chapitre 1). Les particules solides considérées dans le cadre de ce travail sont des cristaux. La cristallisation en solution est un phénomène physico-chimique dont la force motrice, à une température constante, est l’écart à l’équilibre appelé la sursaturation. Lasursaturationconsiste en l’écart entre la concentration initiale en solution sursaturée et la concentration de saturation. Cette grandeur peut s’exprimer de trois manières différentes telles qu’évoquées aux trois équations ci-dessous : la sursaturation,

∆c(équation III.1), la sursaturation relative, S (équation III.2) et le degré de sursaturation,σ (équation III.3). Ces expressions sont ici écrites pour la concentration,c, exprimée en g/gsoloù sol est utilisé pour solution. Elles peuvent cependant également être écrites quelles que soient les unités utilisées pour la concentration (C oux).

∆c=cc (III.1)

S= c

c (III.2)

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III.2 Revue bibliographique et définitions 111

σ= cc

c (III.3)

FigureIII.2 – Diagramme de phase SLE schématique présentant une courbe de métastabilité séparant la région sursaturée en deux zones : la zone de germination spontanée et la zone de métastabilité.

Selon les règles de la thermodynamique, la cristallisation doit prendre place lorsque la solution est sursaturée. Cependant, selon l’importance de la sursaturation considérée, la vitesse de cette cristallisation est plus ou moins élevée. La région sursaturée peut donc elle-même être divisée en deux zones distinctes : la zone de germination spontanée et la zone de métastabilité, telles que présentées à la figure III.2 (Annexe B). La zone de germination spontanée est la zone la plus éloignée de la courbe de solubilité dans la région sursaturée d’un diagramme de phase SLE.

Au sein de cette zone, la vitesse de cristallisation est très élevée : la cristallisation s’effectue spontanément. La zone de métastabilité est la zone la plus proche de la courbe de solubilité et séparée de la zone de germination spontanée par la courbe de métastabilité. Au sein de cette zone, la vitesse de cristallisation est très faible. Lacourbe de métastabilité marque le passage d’une zone où la vitesse de cristallisation est faible à une zone où la vitesse de cristallisation est élevée. Cette courbe est également appeléecourbe de germination, afin de rappeler le premier stade de la cristallisation (Annexe B). La position de cette courbe par rapport à la courbe de solubilité dépend de paramètres opératoires tels que les conditions d’agitation au sein du cristallisoir ou la présence d’impuretés, ... Au contraire de la courbe de solubilité, basée sur des considérations thermodynamiques, il existe donc plusieurs courbes de métastabilité, lesquelles sont basées sur des considérations cinétiques.

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Dans le cas d’un système dans lequel le solide présente un polymorphisme cristallin, la construction du diagramme de phase SLE complet nécessite la détermination des courbes de solubilité relatives aux différentes formes cristallographiques. Dans le cas de ce travail, deux formes cristallographiques sont considérées : le morphe I et le morphe II. Nous portons en indice I ou II lorsque les cristaux considérés en équilibre avec la solution sont respectivement le morphe I ou le morphe II. Comme nous le voyons au chapitre 2 et le présentons à la figure III.3, il existe deux types de diagrammes de phase SLE selon que le système polymorphe soit énantiotrope (figure III.3(a)) ou monotrope (figure III.3(b)).

(a) Système polymorphe énan- tiotrope.

(b) Système polymorphe mono- trope.

FigureIII.3 – Courbes de solubilité schématiques pour les deux formes cristallographiques en fonction de la température dans le cas d’un système polymorphe énantiotrope (a) ou monotrope (b).

III.2.2.2 Solubilité macroscopique, thermodynamique et métastable

Les notions d’équilibre sont généralement basées sur des considérations de milieux et d’en- tités de taille macroscopique. En règle générale, la solubilité présente une dépendance envers la taille des cristaux en suspension en équilibre avec la solution[3,28]. Nous utilisons dès lors le terme desolubilité macroscopique, notéecmacroscopique, pour définir la concentration en soluté au sein de la solution lorsque celle-ci est en équilibre avec des cristaux de taille macroscopique, Lmacroscopique (ordre de 100 à 300 µm). Dans la suite du travail, nous considérons systémati- quement la solubilité macroscopique, nous omettons dès lors de le préciser systématiquement, hormis lorsque cela peut prêter à confusion.

Dans les diagrammes de phase SLE pour lesquels le solide présente un polymorphisme cris- tallin, nous présentons abusivement les courbes de solubilité pour les deux formes cristallogra- phiques en supposant la possibilité de l’existence d’un équilibre entre la solution et les cristaux.

De façon rigoureuse, selon la thermodynamique, pour une température donnée, l’équilibre ne peut être atteint qu’entre la solution et les cristaux de la forme cristallographique la plus stable. Dans ce cas, nous parlons de la solubilité thermodynamique. A cette même tempéra- ture, il peut exister un équilibre temporaire, qualifié de métastable dans ce travail, entre les cristaux de la forme cristallographique métastable et la solution. Nous parlons dans ce cas de solubilité métastable.

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III.2 Revue bibliographique et définitions 113

III.2.2.3 Méthodes de détermination

Bien qu’il existe, dans la littérature, un nombre impressionnant de données relatives à la construction des diagrammes SLE, il est courant, pour les nouvelles molécules principalement, de devoir procéder à leur détermination[40]. A cette fin, deux solutions sont envisagées :

– une prédiction théorique sur base de considérations thermodynamiques, relativement simple dans le cas de solutions idéales, et plus complexe dans le cas de solutions non- idéales. Dans ce dernier cas, plus fréquemment rencontré, un certain nombre de modèles peuvent être utilisés. Cependant, dérivant la plupart du temps de modèles pour les équilibres vapeur-liquide, peu de confiance est accordée à leur prédiction.

– une détermination expérimentale, fortement conseillée. La construction du diagramme de phase SLE nécessite par ailleurs généralement la combinaison de résultats obtenus au moyen de diverses méthodes expérimentales.

En toute rigueur, ces deux types de méthodes ne s’appliquent que pour la détermination des solubilités thermodynamiques. En considérant la possibilité de l’existence d’équilibres méta- stables temporaires, nous estimons pouvoir utiliser ces méthodes pour les prédictions théoriques de la détermination des solubilités métastables. Afin de déterminer cette solubilité métastable expérimentalement, il est nécessaire que d’une part cet équilibre métastable existe et que d’autre part la durée de cet équilibre soit supérieure au temps nécessaire pour déterminer la solubilité[46,47]. Nous voyons dans la suite qu’il est donc particulièrement difficile de déterminer la courbe de solubilité relative à une forme cristallographique sur la plage de températures au sein de laquelle elle est métastable[46]. De plus, si des résultats expérimentaux peuvent être obtenus, il est évident que cet équilibre métastable peut dépendre des conditions expérimen- tales.

III.2.3 Prédiction théorique III.2.3.1 Solution idéale

Unesolution idéaleest une solution au sein de laquelle les interactions entre les molécules de soluté et de solvant sont identiques aux interactions entre les molécules de soluté entre elles et aux interactions entre les molécules de solvant entre elles[28]. Il découle de cette définition que peu de solutions idéales existent. Ce concept est néanmoins utilisé comme solution de référence.

En effet, dans ce cas particulier, la solubilité peut être prédite au moyen de l’équation de van’t Hoff :

ln [x(T)] = ∆hf(Tf) R

A 1 Tf − 1

T B

(III.4) où

x est la solubilité exprimée en fraction molaire (mol/mol) – Tf est la température de fusion des cristaux (K)

– ∆hf(Tf) est la variation d’enthalpie solide-liquide des cristaux à leur température de fusion (J/mol)

R est la constante des gaz parfaits (J/mol/K)

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En utilisant une équation similaire à l’équation II.13, l’équation III.4 peut également s’écrire : ln [x(T)] =−∆hf(Tf)

RT +∆sf(Tf)

R (III.5)

– ∆sf(Tf) est la variation d’entropie solide-liquide des cristaux à leur température de fusion (J/mol/K)

Les courbes de solubilité sont généralement présentées graphiquement en portant lnx en fonction de1/T. Il s’agit alors d’une droite dont la pente vaut -∆hf(Tf)/Ret dont l’ordonnée à l’origine est égale à ∆sf(Tf)/R.

III.2.3.2 Solution non-idéale

Une solution non-idéale est une solution est sein de laquelle les interactions entre les mo- lécules de solvant et de soluté sont différentes aux interactions entre les molécules de solvant entre elles ou aux interactions entre les molécules de soluté entre elles. Ce type de solution est le plus fréquemment rencontré. La prédiction de la courbe de solubilité dans le cas d’une solution non-idéale n’est cependant pas aisée, voire est impossible. Dans ce cas, une plus grande confiance est accordée aux solubilités déterminées expérimentalement, bien que parfois grossièrement. Ceci est particulièrement vrai pour des systèmes comportant des impuretés[28]. Cependant, la détermination exacte et précise de la solubilité demande d’une part, des tech- niques de mesure et d’analyse adéquates, généralement coûteuses, d’autre part, une expertise expérimentale, et enfin, du temps. Il est donc parfois souhaitable de pouvoir malgré tout prédire les solubilités.

De nombreuses corrélations et méthodes de prédictions sont proposées dans la littérature, allant de techniques traditionnelles d’interpolation et d’extrapolation, jusqu’à des procédures beaucoup plus complexes, généralement basées sur des considérations thermodynamiques[28,40].

a. Corrélations

Ayant comme base quelques données expérimentales de solubilité sur une gamme de tem- pératures plus ou moins étendue, nous pouvons utiliser un certain nombre de corrélations proposées dans la littérature afin de traduire mathématiquement l’influence de la température sur la solubilité. Malgré l’absence de fondement physique, une des corrélations empiriques les plus utilisées est l’évolution polymoniale, et particulièrement quadratique, de la solubilité avec la température. Le choix des unités pour exprimer la solubilité est arbitraire. La valeur du terme constant et des termes des facteurs linéaire et quadratique dépendent cependant de ce choix. Afin d’apporter davantage de fondements physiques, les corrélations semi-empiriques sont généralement préférées, certaines d’entre elles étant basées sur des considérations ther- modynamiques[28]. Nous retenons principalement l’expression suivante :

ln [x(T)] =A+B

T (III.6)

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III.2 Revue bibliographique et définitions 115

Cette expression découle de l’équation de la solubilité pour les solutions idéales (équation III.5) au sein de laquelle les enthalpie et entropie de fusion sont substituées respectivement par l’enthalpie de dissolution,∆hd(J/g), et l’entropie de dissolution,∆sd(J/g/K), supposées indépendantes de la température[28] :

ln [x(T)] =−∆hd

RT +∆sd

R (III.7)

A de l’équation III.6 =∆sd/RB de l’équation III.6 = -∆hd/R

Ayant fait le choix du type de corrélation à utiliser, les coefficients sont déterminés par une méthode d’ajustement aux moindres carrés sur les données expérimentales. L’expression mathématique permet alors la détermination de la solubilité à d’autres températures que celles auxquelles la solubilité est obtenue expérimentalement. Si l’interpolation donne généralement de bons résultats, l’extrapolation doit être effectuée avec précaution.

b. Prédictions

Pour les quelques cas où une détermination expérimentale de solubilité à quelques tempéra- tures relève de l’impossible, il devient nécessaire d’avoir recourt à des relations permettant leur prédiction. Les méthodes proposées sont essentiellement basées sur des considérations thermo- dynamiques. L’idée de base est de partir de l’équation III.4 au sein de laquelle la concentration de saturation, ici x, est substituée par l’activité de saturation, notée a (même unité que la concentration, ici mol/mol). Elle est définie selon :

a(T) =γ(x(T), T)x(T) (III.8) où

γ(x(T), T)est le coefficient d’activité de la solution à la températureT et à la concen- tration de saturationx(T) (-)

L’équation de la courbe de solubilité d’une solution non-idéale s’écrit dès lors de la façon suivante :

ln [a(T)] = ∆hf(Tf) R

A 1 Tf − 1

T B

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Le paramètre-clé devant être déterminé afin de permettre la prédiction de la solubilité d’une solution non-idéale au moyen de l’équation III.9 est le coefficient d’activité. Dans le cas de solutions électrolytiques (solution aqueuse de soluté ionique), la plupart des méthodes sont basées sur l’équation modifiée de Debye-Hückel[28]. Dans le cas de solutions non-électrolytiques (solution de soluté organique, de phase continue aqueuse ou organique), le coefficient d’activité peut être déterminé au moyen de modèles à réseaux de neurones d’une part ou de modèles plus simples d’estimation[48]. Parmi ceux-ci, nous distinguons trois types de modèles aux complexités croissantes : les modèles nécessitant la connaissance de données physico-chimiques du système, les modèles, dits group contribution model, basés sur la connaissance de données relatives aux

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molécules, et les modèles nécessitant la connaissance de paramètres relatifs aux structures moléculaires.

Dans le cas de solutions aqueuses de solutés organiques, de nombreux modèles existent allant des modèles complexes nécessitant la connaissance de paramètres relatifs aux structures moléculaires[48] jusqu’à des modèles basés sur une Equation Générale de Solubilité (GSE)[49]. Dans le cas de solutions organiques de solutés organiques, l’estimation du coefficient d’acti- vité peut être obtenue par les méthodes UNIQUAC (UNIversal QUasi-chemical Activity Coef- ficient)[49,50]. Celles-ci, nécessitant la connaissance de paramètres relatifs aux structures molé- culaires, se révèlent généralement complexes d’utilisation. Des méthodes plus simples de type UNIFAC (UNIQUAC Functional Group Activity Coefficient) ou NRTL (Non-Random Two Li- quid) sont préférées[28,40,50,51]. Elles ne nécessitent généralement que des données relatives aux molécules de soluté et de solvant.

Sur base des théories sous-jacentes à ces modèles totalement prédictifs, des nouveaux mo- dèles semi-prédictifs ont récemment été proposés. Il s’agit de déterminer le coefficient d’activité, non plus de façon purement théorique, mais sur base de l’ajustement de l’équation III.9 avec quelques points expérimentaux[49,50,52]. Cette méthode permet d’obtenir de meilleurs résultats.

Les résultats issus de l’ensemble de ces modèles, développés à la base pour la détermination des activités dans des systèmes vapeur-liquide, sont à utiliser avec précaution. Nous comprenons dès lors que, si cela est possible, il est largement préférable de pouvoir déterminer expérimen- talement les courbes de solubilité. Au paragraphe suivant, nous passons en revue un certain nombre de méthodes expérimentales permettant de déterminer les équilibres solide-liquide.

III.2.4 Détermination expérimentale

Un nombre impressionnant de méthodes de mesure de la solubilité peut être énuméré. Aucune d’entre elles ne peut cependant prétendre permettre la détermination de la solubilité de tout type de système. Le choix d’une méthode plutôt qu’une autre dépend du système soluté-solvant étudié, des techniques de mesure et d’analyse à disposition, de l’expertise expérimentale de l’opérateur, du temps disponible, de l’exactitude et de la précision souhaitées, ...[15,40].

Sur la base d’un examen rapide de la littérature, nous choisissons de classer l’ensemble des méthodes les plus couramment utilisées en deux grandes familles. Nous utilisons l’appellation de méthodes isothermes pour désigner les méthodes pour lesquelles la détermination de la solubilité s’effectue dans des conditions isothermes. Par opposition, l’appellation de méthodes non-isothermesest utilisée pour désigner les méthodes basées sur la variation de la température pour la détermination de la solubilité.

III.2.4.1 Méthodes isothermes

Au sein de cette première famille, nous présentons deux classes de méthodes : les méthodes dites statiques et les méthodes dites dynamiques. Nous utilisons l’expression de méthodes iso- thermes statiques pour les méthodes de détermination de la solubilité dont la mesure s’effectue

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III.2 Revue bibliographique et définitions 117

dans des conditions isothermes et d’équilibre. Par opposition, nous utilisons l’expression demé- thodes isothermes dynamiques pour désigner les méthodes de détermination de la solubilité dont la mesure s’effectue dans des conditions isothermes et hors d’équilibre.

a. Méthodes statiques

Les méthodes isothermes statiques sont les méthodes les plus anciennes et les plus tradition- nelles. Le concept consiste en la détermination de la solubilité à partir de données quantitatives déterminées sur base de l’analyse de la solution et/ou des cristaux, ceux-ci étant en équilibre avec la solution, à la température étudiée[28].

Il convient dès lors de disposer d’un échantillon composé de la solution soluté-solvant (satu- rée) en équilibre, dans des conditions isothermes, avec des cristaux présents en excès. L’idéal est de disposer d’échantillons pour lesquels la solution saturée est obtenue, dans des conditions isothermes, d’une part à partir de l’état sous-saturé et d’autre part à partir de l’état sursaturé.

Cette méthode de détermination de la solubilité par encadrement permet d’accorder davantage de confiance aux résultats expérimentaux obtenus[28,43,47,53,54]. L’approche de l’équilibre à partir de l’état sous-saturé sous-entend la création d’une solution saturée à partir d’une solution initialement sous-saturée. Elle s’obtient ainsi au départ du solvant ou d’une solution sous-saturée au sein de laquelle sont ajoutés des cristaux appelés à se dissoudre. La solubi- lité est dite atteinte par le bas. La masse de cristaux ajoutés est calculée de sorte que d’une part la concentration de la solution atteigne la concentration de saturation et que d’autre part quelques cristaux restent en suspension. L’approche de l’équilibre à partir de l’état sursaturésous-entend la création d’une solution saturée à partir d’une solution soluté-solvant initialement sursaturée. Une partie du soluté est dès lors thermodynamiquement appelée à cris- talliser, induisant par conséquent une diminution de la concentration de la solution, laquelle tend vers la solubilité. La solubilité est dite atteinte par le haut.

Que l’approche se fasse à partir de l’état sous-saturé ou de l’état sursaturé, l’établissement de l’équilibre cristaux-solution est la principale difficulté expérimentale. Le temps de mise à l’équilibre peut être de quelques heures à quelques jours en fonction des systèmes cristaux- solution étudiés. Une agitation constante et vigoureuse permet, par l’homogénéisation de la suspension, un meilleur contact cristaux-solution et dès lors un temps de mise à l’équilibre réduit[28].

La détermination de la solubilité s’effectue alors par le biais de mesures prises sur la solution et/ou sur les cristaux en équilibre avec la solution. Diverses techniques d’analyse ou de mesure existent pour la détermination de la concentration de saturation de la solution. La plupart d’entre elles sont effectuées hors-ligne et nécessitent dès lors le prélèvement d’un échantillon de solution. Certaines peuvent néanmoins être effectuées en-ligne via l’utilisation de sondes (Annexe A).

La méthode de base devant être testée est la thermogravimétrie. Après avoir prélevé une masse donnée de solution, celle-ci est placée dans des conditions de température et de pression telles qu’elles engendrent une évaporation lente du solvant. Des cristaux se forment ainsi par germination et croissance. La concentration de saturation se calcule à partir de la masse initiale

(14)

de la solution prélevée et de la masse de cristaux récupérés après évaporation complète du solvant[47,49,55]. Cette technique n’est envisageable que lorsque le cristal reste stable au cours de l’évaporation du solvant (pas de présence de solvates)[28].

Lorsque la thermogravimétrie ne peut être envisagée, d’autres méthodes doivent être consi- dérées. La concentration de saturation peut alors être déterminée par des analyses chimiques ou par la mesure de propriétés physico-chimiques de la solution variant avec la concentration.

Des techniques telles que la chromatographie liquide[55], la spectroscopie[12,47,53,55], la réfrac- tométrie[12], la conductimétrie[12], la densimétrie[12,46] ou la polarimétrie sont envisageables.

Pour l’ensemble de ces techniques, une calibration préalable est nécessaire[28] (Annexe A).

Afin de s’assurer que la solubilité déterminée correspond aux cristaux étudiés (formes cris- tallographiques, solvates, ...), il convient de procéder à une caractérisation des cristaux[47]. A cette fin, des techniques telles que la microscopie, la spectroscopie, l’Analyse Calorimétrique Différentielle, ... peuvent être utilisées, comme cela est présenté au chapitre 2 et à l’Annexe A.

b. Méthodes dynamiques

Les méthodes isothermes dynamiques sont probablement les moins utilisées. Nous pouvons distinguer les méthodes isothermes dynamiques par ajout de solvant[28,40] des méthodes iso- thermes dynamiques par ajout de cristaux.

L’échantillon initial dans laméthode isotherme dynamique par ajout de solvantconsiste en une suspension composée d’une solution saturée et d’un excès de cristaux en suspension.

Les masses de solvant et de cristaux ayant permis la création de cet échantillon sont connues.

Le concept est alors de déterminer la solubilité, dans des conditions isothermes, à partir de la mesure de la masse minimale de solvant devant être ajoutée pour permettre la dissolution de l’ensemble des cristaux.

L’échantillon initial dans laméthode isotherme dynamique par ajout de cristauxconsiste en une solution sous-saturée. Les masses de solvant et de soluté ayant permis la création de cet échantillon sont connues. Le concept est alors de déterminer la solubilité, dans des conditions isothermes, à partir de la mesure de la masse maximale de cristaux pouvant être ajoutée sans qu’ils ne restent sous forme solide en suspension.

Dans ces deux types de méthodes isothermes dynamiques, les ajouts doivent être effectués suffisamment lentement afin d’obtenir, de temps en temps, des états pseudo-stationnaires.

La technique de prédilection pour la mise en évidence de la présence ou non de cristaux en suspension est l’observation à l’œil nu.

III.2.4.2 Méthodes non-isothermes

Les méthodes non-isothermes se veulent par définition dynamiques. L’échantillon initial consiste en une suspension composée d’une solution saturée (ou sursaturée) et d’un excès de cristaux. La concentration totale est connue, ou en d’autres termes, les masses de solvant et de cristaux ayant permis la création de cet échantillon sont connues. L’idée est alors d’élever

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III.2 Revue bibliographique et définitions 119

progressivement la température de l’échantillon tout en suivant une propriété physico-chimique de la solution variant avec la concentration et de déterminer latempérature de solubilisationen identifiant la température à laquelle la propriété physique de la solution variant avec la concen- tration n’évolue plus. Celle-ci correspond par ailleurs à la température à laquelle tous des cristaux disparaissent pour passer en phase dissoute[28,40]. Le spectre Infra-Rouge ou l’indice de réfraction de la solution[12,53], tous deux variant avec la concentration, ainsi que la concen- tration en elle-même, sont les propriétés physico-chimiques de la solution les plus couramment suivies lors de telles méthodes non-isothermes (Annexe A). Une autre idée consiste également à élever progressivement la température de l’échantillon tout en déterminant, en continu, la présence ou non de cristaux en suspension. Ceci peut s’effectuer soit visuellement[52,56] soit par l’utilisation de sondes permettant la détection de cristaux telles qu’une sonde de type mi- croscope, une sonde de turbidité ou une sonde de type Focused Beam Reflectance Measure, ou plus simplement sonde FBRM (Annexe A)[40].

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III.3 Matériel et Méthode

Dans le cadre de ce travail, il s’agit de déterminer les courbes de solubilité macroscopique traduisant l’équilibre cristaux-solution pour les deux formes cristallographiques de l’Étiracetam recristallisé (le morphe I et le morphe II) dans du méthanol. Les courbes de solubilité thermo- dynamique et métastable pour les deux morphes sont recherchées. Étant donné la complexité des méthodes de prédiction des courbes de solubilité, nous préférons nous focaliser sur une détermination expérimentale de celles-ci.

Afin de pouvoir comparer entre eux les résultats obtenus par différentes méthodes expéri- mentales, nous choisissons de tester des méthodes appartenant aux deux familles présentées précédemment : des méthodes isothermes et des méthodes non-isothermes. Nous présentons, dans le tableau III.1, les cinq méthodes utilisées dans le cadre de ce travail. Nous précisons, en colonne, si les outils analytiques ou de mesure nécessaires à la détermination des concentrations de saturation (méthodes isothermes) ou à la détermination des températures de solubilisation (méthodes non-isothermes) sont utilisés hors-ligne ou en-ligne. Des détails concernant cette distinction sont présentés à l’Annexe A. Les chiffres indiqués entre parenthèses à côté de chaque méthode expérimentale précisent l’ordre chronologique suivi dans ce travail. L’astérisque, ∗, précise que la méthode est effectuée au Service TIPs de l’ULB. Les quatres autres méthodes sont effectuées au sein du Laboratoire APC chez UCB.

hors-ligne en-ligne

Isotherme

Statique État sous-saturé thermogravimétrie (5)

analyse de la solution analyse de la solution par réfractométrie (1*) par sonde FTIR (3) Non-Isotherme

détection des cristaux par sonde de turbidité (2)

détection des cristaux par sonde FBRM (4) Table III.1 – Présentation des diverses méthodes expérimentales utilisées dans ce travail.

Le tableau III.1 met en évidence qu’aucune méthode isotherme dynamique de même qu’au- cune méthode isotherme statique dont l’équilibre est obtenu à partir de l’état sursaturé ne sont testées. Nous présentons dans la suite les protocoles expérimentaux des diverses méthodes tels que nous les suivons dans ce travail. Les abréviations FTIR et FBRM sont utilisées respective- ment pour Fourier Transform Infra-Red et Focused Beam Reflectance Measure. Nous donnons quelques éléments relatifs à ces méthodes à l’Annexe A.

III.3.1 Méthodes isothermes

Trois méthodes isothermes statiques sont testées pour la détermination des solubilités, dans du méthanol, des deux formes cristallographiques de l’Étiracetam recristallisé (tableau III.1) :

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III.3 Matériel et Méthode 121

la thermogravimétrie, l’analyse de la solution par réfractométrie et l’analyse de la solution par sonde FTIR.

Le protocole expérimental se divise en quatres grandes étapes : la préparation de l’échantillon, l’attente de l’équilibre, dans des conditions isothermes, la détermination de la solubilité et la détermination de la forme cristallographique.

Pour l’ensemble des méthodes, la première étape expérimentale consiste en lapréparation de l’échantillon. A cette fin, dans un premier temps, nous portons une masse donnée de solvant ou de solution sous-saturée à la température considérée. Dans un deuxième temps, nous ajoutons une masse donnée de cristaux de la forme cristallographique étudiée. Cette masse de cristaux est déterminée de sorte que, si une partie d’entre eux se dissout, d’autres subsistent en suspension à l’état solide. La dissolution des cristaux entraîne l’augmentation de la concentration de la solution, initialement sous-saturée, jusqu’à ce qu’elle atteigne, à l’équilibre, la concentration de saturation. Ceci nous place dans des conditions telles que l’approche de l’équilibre cristaux-solution s’effectue à partir de l’état sous-saturé (tableau III.1). L’échantillon est dès lors caractérisé par une concentration totale supérieure à la concentration de saturation recherchée. Il est ensuite placé au sein d’un récipient fermé et adapté à la méthode de mesure.

L’échantillon ainsi préparé est alors maintenu dans des conditions isothermes pendant un temps suffisamment long pour que les conditions d’équilibre soient atteintes. Dans le cas d’expériences visant à la détermination de la solubilité métastable du morphe métastable, nous tentons d’optimiser le temps d’attente de l’équilibre afin d’une part de permettre l’obten- tion d’un équilibre temporaire métastable et d’autre part d’éviter la transition polymorphe de cette forme métastable vers la forme stable. Ces temps d’attente, dépendant des conditions expérimentales, sont estimés à partir d’essais préliminaires. Afin de réduire au maximum ces temps, nous nous assurons d’une agitation efficace au sein de la suspension. Celle-ci permet un meilleur contact cristaux-solution maximisant les transferts de masse.

Ces deux premières étapes s’effectuent aux diverses températures auxquelles la détermination de la solubilité est souhaitée. Nous pouvons soit préparer des échantillons indépendants, chacun placé dans des conditions isothermes à des températures différentes (thermogravimétrie et analyse de la solution par réfractométrie), soit préparer un échantillon unique, initialement placé à la première température d’étude, que nous faisons évoluer au cours de l’expérience afin de déterminer la solubilité à d’autres températures (analyse de la solution par sonde FTIR).

La détermination de la solubilité s’effectue ensuite par l’analyse de la solution saturée.

Dans le cas de la thermogravimétrie et de l’analyse de la solution par réfractométrie, cette opé- ration s’effectue hors-ligne (tableau III.1). Il est donc nécessaire de procéder à un prélèvement de solution saturée. Celui-ci est effectué après avoir arrêté l’agitation et attendu la décantation de l’ensemble des cristaux. Le prélèvement s’effectue au moyen d’une pipette préalablement thermostatisée à la température de l’échantillon au sein duquel nous prélevons la solution.

Cette précaution est nécessaire afin d’éviter d’engendrer localement, autour de la pipette, des conditions sous-saturées ou sursaturées. Lorsque les températures étudiées sont supérieures à la température ambiante du laboratoire, il convient de procéder à ces prélèvements le plus rapidement possible afin d’éviter toute cristallisation au sein de la pipette, celle-ci n’étant en

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effet plus thermostatisée pendant la mesure. Dans le cas le l’analyse de la solution par sonde FTIR, cette opération s’effectue en-ligne (tableau III.1).

La détermination de la forme cristallographique des cristaux subsistant en suspension nous permet de nous assurer que la solubilité déterminée correspond bel et bien à la concen- tration de saturation traduisant l’équilibre entre les cristaux du morphe étudié et la solution.

Cette dernière étape s’effectue visuellement.

III.3.1.1 Thermogravimétrie

La détermination des courbes de solubilité pour les deux formes cristallographiques à partir de cette méthode est effectuée au sein du Laboratoire APC chez UCB. Le protocole expérimen- tal est décrit ci-dessous et présenté schématiquement à la figure III.4. Les croix représentent les couples concentration totale-température caractérisant l’échantillon initial. Les points re- présentent les couples solubilité-température recherchés. Travaillant dans des conditions iso- thermes, les croix et les points sont situés sur une même verticale.

FigureIII.4 – Présentation schématique du protocole expérimental pour la détermination des solubilités au moyen des méthodes isothermes hors-ligne : thermogravimétrie et analyse de la solution par réfractométrie.

Pour chacune des deux formes cristallographiques, nous préparons quatre échantillons indé- pendants dans des réacteurs fermés de 50 ml. Ceux-ci font partie d’un Automatic Lab Reactor MultiMax de METTLER TOLEDO à quatre puits. Ils sont maintenus dans des conditions isothermes. Les températures explorées pour le morphe I sont inférieures à la température de transition solide-solide (30°C) : 0°C, 10°C, 20°C et 30°C. Pour le morphe II, nous explorons également quatre températures : 20°C, 30°C, 40°C et 50°C. Un axe d’agitation muni d’une hélice à trois pales (de type Mixel TT) tournant à 1000 rpm assure l’obtention d’une suspen- sion homogène des cristaux au sein de l’échantillon. De l’ordre d’une demi-journée est estimée nécessaire pour atteindre l’équilibre.

L’agitation mécanique est alors arrêtée afin de permettre la décantation de l’ensemble des cristaux. Les réacteurs sont ensuite ouverts et la température de la solution est déterminée

(19)

III.3 Matériel et Méthode 123

via l’utilisation d’une sonde de température PT100. Les prélèvements sont effectués au moyen de pipettes de 100 ml préalablement thermostatisées. Pour les températures étudiées supé- rieures à la température ambiante du laboratoire, nous opérons suffisamment rapidement pour éviter l’apparition de cristaux au sein de la pipette, laquelle n’est plus thermostatisée lors du prélèvement.

La solution prélevée est versée dans un erlenmeyer de 100 ml, préalablement pesé avec son bouchon, que nous fermons immédiatement. Ceci permet de limiter l’évaporation du méthanol le temps de la pesée de la solution. L’erlenmeyer est alors débouché et placé sous une hotte ventilée le temps de l’évaporation complète du solvant. De l’ordre d’une semaine est nécessaire pour entraîner la disparition complète du méthanol, laquelle provoque la cristallisation, par évaporation, de l’Étiracetam. L’erlenmeyer, muni de son bouchon, est alors pesé ce qui permet le calcul de la masse de cristaux ainsi récupérés. La solubilité est calculée sur base de la détermination des masses initiale de la solution prélevée et finale des cristaux cristallisés.

III.3.1.2 Analyse de la solution par réfractométrie

La méthode que nous décrivons ci-dessous est une version modifiée de celle qui avait déjà été utilisée au Service TIPs dans le cadre d’un Mémoire de Fin d’Etudes[18]. L’installation expérimentale est présentée à la figure III.5. Le protocole expérimental, déjà présenté sché- matiquement à la figure III.4, est décrit ci-dessous. Rappelons que les croix représentent les couples concentration totale-température caractérisant l’échantillon initial, tandis que les points représentent les couples solubilité-température recherchés. Travaillant dans des conditions iso- thermes, les croix et les points sont situés, comme précédemment, sur une même verticale.

(a) Bain thermostatisé comportant les 2 ballons de 100 ml, le thermomètre et les tubes en verre permet- tant la thermostatisation des pipettes de prélèvement.

(b) Disposition du réfractomètre et du bain thermo- statisé.

Figure III.5 – Installation expérimentale pour la détermination de la solubilité. Méthode isotherme statique : analyse de la solution par réfractométrie (TIPs-ULB).

Pour chacune des deux formes cristallographiques, nous préparons six échantillons indé- pendants dans des ballons fermés de 50 ml. Ceux-ci sont mis dans un bain thermostatisé et maintenus dans des conditions isothermes aux températures suivantes : -4°C(I)/-3°C(II),

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-2.5°C, 0.5°C, 4°C, 10.5°C, 14°C et 20°C. L’agitation est entretenue au moyen d’une puce magnétique tournant à 300 rpm (figure III.5(a)). Des échantillons de solution sont prélevés au bout de 30 min, 45 min et 60 min afin de s’assurer de l’atteinte de l’équilibre.

Les prélèvements sont effectués au moyen de pipettes de 10 ml préalablement thermostatisées introduites dans les ballons ouverts, après avoir d’une part arrêté l’agitation et d’autre part mesuré la température au moyen d’un thermomètre digital (figure III.5(a)). Les températures étudiées étant inférieures à la température ambiante du laboratoire, nous évitons tout problème d’une éventuelle cristallisation au sein de la pipette, qui, rappelons-le n’est plus thermostatisée lors du prélèvement.

La concentration de la solution saturée prélevée est déterminée via la détermination de son indice de réfraction à la température de travail du réfractomètre. L’appareil utilisé est un réfractomètre DR-A1 d’Atago (figure III.5(b)). Le lien entre la concentration et l’indice de réfraction, à la température de travail, s’effectue via une droite de calibration précédemment établie. Cette relation linéaire n’est valable que pour des solutions faiblement concentrées. Les solutions saturées prélevées étant trop concentrées, une masse connue de celle-ci est diluée par ajout d’une quantité connue de solvant. La solubilité est alors calculée sur base de la connaissance de l’indice de réfraction de la solution diluée et des masses de la solution saturée et du solvant ajouté pour dilution.

III.3.1.3 Analyse de la solution par sonde FTIR

La détermination des courbes de solubilité pour les deux formes cristallographiques à partir de cette méthode est effectuée au sein du Laboratoire APC chez UCB. Le dispositif expéri- mental est présenté à la figure III.6. Le protocole expérimental est décrit ci-dessous et présenté schématiquement à la figure III.7. Comme précédemment, les croix représentent les couples concentration totale-température caractérisant l’échantillon initial tandis que les points re- présentent les couples solubilité-température recherchés. Une fois encore, travaillant dans des conditions isothermes, les croix et les points sont situés sur une même verticale.

Pour chacune des deux formes cristallographiques, nous préparons un échantillon unique que nous thermostatisons initialement à la température d’étude la plus faible (-10°C). Celle-ci est préparée au sein d’une cuve d’un litre à double enveloppe, agitée mécaniquement au moyen d’une hélice de type Mixel TT tournant à 400 rpm. L’installation fait partie d’un Automatic Lab Reactor LabMax de METTLER TOLEDO (figure III.6(a)).

La cuve est munie d’un thermomètre ainsi que d’une sonde d’analyse spectroscopique de type Fourier Transformed Infra-Red (Annexe A). L’appareil utilisé provient de METTLER TOLEDO.

La sonde est une sonde diamant de type dicomp : elle est reliée au spectromètre React-IR 4000 via une conduite K6 (figure III.6(b)). Celle-ci permet, par le biais de la prise régulière de spectres Infra-Rouge de la solution (toutes les 5 minutes), et grâce à une calibration préalable de la sonde, de déterminer l’évolution de la concentration de la solution au cours du temps (Annexe A)[53,57,58]. La sonde permet l’observation de l’augmentation de la concentration de la solution au cours de la dissolution des cristaux ajoutés en vue de créer l’échantillon. La concentration se stabilise à la concentration de saturation. Environ une demi-heure est nécessaire avant d’atteindre cet équilibre entre les cristaux en suspension et la solution.

(21)

III.3 Matériel et Méthode 125

(a) Automatic Lab Reactor LabMax de METTLER TOLEDO comprenant ici une cuve de 2 litres.

(b) Cuve munie de diverses sondes dont la sonde FTIR (bras bleu), la sonde FBRM (à l’avant à gauche) et la sonde de température (à l’arrière) ainsi

que d’un orifice permettant l’ajout de produits.

Figure III.6 – Installation expérimentale pour la détermination de la solubilité. Méthode isotherme statique : analyse de la solution par sonde FTIR (APC-UCB).

FigureIII.7 – Présentation schématique du protocole expérimental pour la détermination des solubilités au moyen de la méthode isotherme en-ligne : analyse de la solution par sonde FTIR).

La concentration de saturation de l’échantillon consiste en la moyenne des concentrations prédites sur base de quelques spectres. La sonde de température permet de s’assurer de la température de la solution lors de ces prises de mesure.

La température est ensuite augmentée afin d’atteindre la température expérimentale sui- vante. Nous attendons que la température du milieu se stabilise avant d’ajouter des cristaux (figure III.6(b)). La masse de ceux-ci est calculée afin que, à cette nouvelle température, la dissolution d’une partie d’entre eux permette d’atteindre la concentration de saturation, et que d’autres subsistent en suspension. Ceci est effectué en plusieurs étapes étant donné l’utilité des données expérimentales à d’autres fins. Comme mentionné précédemment, de l’ordre de 30 mi- nutes sont nécessaires pour atteindre l’équilibre cristaux-solution, à partir de l’état sous-saturé.

La détermination de la solubilité à cette température est effectuée comme expliqué ci-dessus.

(22)

Cette étape est recommencée de sorte à déterminer la solubilité depuis la température initiale (-10°C) jusqu’à 60°C, par saut de température de 10°C.

La méthode expérimentale décrite ici consiste à déterminer les solubilités lorsque les équi- libres sont approchés à partir de l’état sous-saturé. Dans certaines conditions, il est également possible de déterminer, relativement rapidement, la courbe de solubilité, avec une approche de l’équilibre à partir de l’état sursaturé[53]. La méthode consiste alors à procéder, à partir d’un échantillon de solution sous-saturée, à une opération de cristallisation par refroidissement. Au cours du refroidissement, la concentration prédite par la sonde FTIR doit correspondre à la concentration de saturation de la solution en équilibre avec les cristaux en cours de cristallisa- tion. Cette méthode nécessite cependant quelques précautions. Il convient d’une part d’utiliser des vitesses de refroidissement modérées et/ou de s’assurer que les vitesses des mécanismes de cristallisation, et principalement de croissance, sont élevées. De plus, cette méthode peut s’avé- rer délicate lorsque le soluté est susceptible de cristalliser sous deux formes cristallographiques.

Cette méthode n’est dès lors pas effectuée en tant que tel pour la détermination des courbes de solubilité. Nous observons cependant, au chapitre 5, que le chemin de concentration, entre le premier et le deuxième pic exothermique observés sur le profil de l’évolution de la température au cours du temps (figure I.3), tracé dans le diagramme de phase SLE (obtenu à la fin de ce chapitre), suit parfaitement la courbe de solubilité du morphe II.

III.3.2 Méthodes non-isothermes

Nous testons deux méthodes non-isothermes pour la détermination des solubilités relatives aux deux formes cristallographiques de l’Étiracetam recristallisé dans du méthanol (tableau III.1) : la détection des cristaux par sonde de turbidité et la détection des cristaux par sonde FBRM.

Comme pour le protocole expérimental des méthodes isothermes, celui-ci se divise en quatre grandes étapes : la préparation de l’échantillon, l’augmentation de la température, la détermi- nation de la forme cristallographique et la détermination de la température de solubilisation.

Comme précédemment, la première étape consiste en la préparation de l’échantillon.

Cette préparation étant différente pour les deux méthodes non-isothermes utilisées, nous les détaillons par la suite. Cependant, quelle que soit la préparation, elle conduit à l’obtention d’une suspension composée d’une solution soluté-solvant au sein de laquelle subsistent des cristaux. Les masses de solvant et de cristaux nécessaires à la préparation de cet échantillon sont telles que la concentration totale corresponde à la concentration de saturation étudiée.

Le point important est que cet échantillon soit porté à une température initiale telle qu’il soit impossible pour tous les cristaux de se dissoudre. En d’autres termes, la solution est soit saturée (détection des cristaux par sonde de turbidité) ou sursaturée (détection des cristaux par sonde FBRM). Cette température initiale est inférieure de l’ordre de quelques degrés à la température à laquelle l’ensemble des cristaux peuvent être dissous. L’échantillon est placé au sein d’un récipient fermé et adapté à la méthode.

A partir de la température initiale, nous procédons à l’augmentation de la températurede l’échantillon. Lors de cette étape, les cristaux se dissolvent donc progressivement. La présence

(23)

III.3 Matériel et Méthode 127

de la phase solide est détectée en continu au moyen de sondes. La sonde de turbidité renvoie un signal traduisant la turbidité de la suspension. Le signal de la sonde FBRM (Annexe A) exploité est le nombre de coups par seconde, traduisant le nombre de cristaux vus par la sonde par seconde. Les valeurs de ces signaux diminuent progressivement au cours de l’augmentation de la température et donc de la dissolution des cristaux.

Pendant cette étape d’augmentation de la température, ladétermination de la forme cris- tallographique en suspension s’effectue visuellement. Elle permet de détecter une éventuelle transition polymorphe entre le morphe métastable et le morphe stable.

Lorsque tous les cristaux sont dissous, le signal se stabilise à une valeur minimale. La dé- termination de la température de solubilisation s’effectue en identifiant la température à laquelle le signal tombe à cette valeur minimale.

III.3.2.1 Détection des cristaux par sonde de turbidité

Cette méthode est la première réalisée au sein du Laboratoire APC chez UCB en début de travail. Le dispositif expérimental est présenté à la figure III.8. Le protocole expérimen- tal est décrit ci-dessous et présenté schématiquement à la figure III.9. De même que sur les représentations relatives aux méthodes isothermes, les croix représentent les couples concen- tration totale-température caractérisant l’échantillon initial tandis que les points représentent les couples solubilité-température recherchés. Dans le cadre de méthodes non-isothermes, les croix et les points sont situés sur une même horizontale.

(a) Tube en verre de 12 ml et sondes de température et de turbidité.

(b) Bloc de réaction React-Array RS-10 muni de 3 tubes de 12ml et système d’enregistrement de la tem-

pérature et de la turbidité.

FigureIII.8 – Installation expérimentale pour la détermination de la solubilité. Méthode non- isotherme : détection des cristaux par sonde de turbidité (APC-UCB).

La préparation de l’échantillon s’effectue dans des conditions tout à fait similaires à celles décrites pour les méthodes isothermes. Dans un premier temps, nous portons une masse don- née de solvant à une température initiale. Dans un deuxième temps, nous y ajoutons une masse donnée de cristaux de la forme cristallographique étudiée. Cette masse de cristaux est

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déterminée de manière à s’assurer que d’une part certains d’entre eux subsistent en suspen- sion à l’état solide et que d’autre part la concentration totale soit égale à la concentration de saturation dont nous souhaitons déterminer la température de solubilisation. L’approche de l’équilibre cristaux-solution s’effectue à partir de l’état sous-saturé. Les concentrations étu- diées vont de 0.1 g/gsol à 0.3 g/gsol tous les 0.05 g/gsol, chacune nécessitant la préparation d’échantillons indépendants. L’échantillon est placé au sein d’un tube en verre fermé de 12 ml (figure IV.3(a)). Celui-ci fait partie d’un bloc de réaction React-Array RS-10, comportant 10 cellules indépendantes au sein desquelles l’agitation magnétique (1000 rpm) et la température peuvent être différentes (figure IV.3(b)).

Figure III.9 – Présentation schématique du protocole expérimental pour la détermination des solubilités au moyen de la méthode non-isotherme : détection des cristaux par sonde de turbidité).

La température de la suspension est alors progressivement élevée à raison de 0.15°C/min. La turbidité de la suspension est mesurée et enregistrée en continu via l’utilisation d’une sonde de turbidité de Thermo Fisher Scientific (figure IV.3(a)). La turbidité diminue progressivement lors de l’élévation de la température, laquelle engendre la dissolution des cristaux en suspension. Les tubes sont régulièrement examinés visuellement afin de déterminer la forme cristallographique des cristaux.

La température de solubilisation est déterminée à la température à laquelle le signal renvoyé par la sonde de turbidité atteint et se stabilise à une valeur minimale.

III.3.2.2 Détection des cristaux par sonde FBRM

Cette méthode est mise en œuvre au sein du Laboratoire APC chez UCB. Le dispositif expérimental est similaire à celui utilisée dans le cadre de la méthode isotherme avec analyse de la solution par sonde FTIR, présenté à la figure III.6. Le protocole expérimental est décrit ci-dessous et présenté schématiquement à la figure III.10. Comme pour l’ensemble des représen- tations précédentes, les croix représentent les couples concentration totale-température carac- térisant l’échantillon initial tandis que les points représentent les couples solubilité-température recherchés. De même que pour la méthode non-isotherme précédente, les croix et les points sont situés sur une même horizontale.

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III.3 Matériel et Méthode 129

Figure III.10 – Présentation schématique du protocole expérimental pour la détermination des solubilités au moyen de la méthode non-isotherme : détection des cristaux par sonde FBRM.

La préparation de l’échantillon s’effectue dans des conditions radicalement différentes de celles décrites précédemment bien qu’elle conduise malgré tout à un échantillon composé d’une solution soluté-solvant et de cristaux en suspension. Comme cela est également le cas pour la méthode isotherme avec analyse de la solution par sonde FTIR, nous préparons un échantillon unique pour chacune des deux formes cristallographiques, que nous allons faire évoluer afin de l’utiliser à plusieurs reprises. L’échantillon de départ consiste en une solution soluté-solvant dont la concentration est de 0.6 g/gsolet la température est supérieure de quelques degrés à la température de solubilisation estimée. La solution est donc initialement sous-saturée. Celle-ci est mise au sein d’une cuve de 600 ml, faisant partie de l’Automatic Lab Reactor LabMax de METTLER TOLEDO présenté à la figure III.6(a). La vitesse d’agitation de l’hélice de type Mixell TT est de 400 rpm.

La température est ensuite rapidement diminuée de sorte à atteindre une température infé- rieure de quelques degrés de la température de solubilisation estimée. Celle-ci doit cependant rester supérieure à la température à laquelle la germination spontanée des cristaux prend place (Annexe B). La solution passe dès lors dans l’état sursaturé. Avant qu’une quelconque germi- nation de cristaux n’apparaisse, nous introduisons une masse connue de cristaux (de l’ordre de 10 % de la masse de soluté déjà présente en solution) dans la solution (figure III.6(b)). La température est immédiatement augmentée à une vitesse de chauffe de l’ordre de 1-2°C/min.

Cette vitesse de chauffe élevée empêche une germination supplémentaire de cristaux et assure la dissolution de ceux introduits. Le suivi de la masse de cristaux en suspension au cours de l’augmentation de la température est effectué par la sonde FBRM de Lasentec (modèle D600L, METTLER TOLEDO) (sonde à l’avant à gauche à la figure III.6(b)) (Annexe A). La tempéra- ture de solubilisation peut être déterminée à la température à laquelle le signal renvoyé par la sonde FBRM atteint une valeur minimale, traduisant la disparition complète des cristaux intro- duits. En pratique, cette température n’est pas aisée à détecter, et nous préférons travailler sur les courbes présentant la dérivée première du signal. Nous déterminons alors plus facilement la température à laquelle la dérivée première devient nulle, traduisant l’absence de modification subie par les cristaux. Lors de cette étape, nous observons continuellement les cristaux à l’œil

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