Syndrome métabolique et insulinorésistance chez les patients atteints de cancer de la prostate traités par suppression androgénique hormonale

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ARTICLE DE REVUE

Syndrome métabolique et insulinorésistance chez les patients atteints de cancer de la prostate traités par suppression androgénique hormonale

Metabolic syndrome and insulin resistance in patients with prostate cancer treated with androgen deprivation hormone

J.-E. Terrier

, N. Mottet

Serviced’urologie-andrologie,universitéJean-Monnet,CHUdeSaint-Étienne,34,rue Francis-Baulier,42023Saint-Étiennecedex2,France

Rec¸ule1^eraoˆut2012;acceptéle9septembre2012

MOTSCLÉS Suppression androgénique; Insulinorésistance; Syndrôme

métabolique; Hormonothérapie; Risque

cardiovasculaire; Obésitéabdominale

Résumé

Introductionetobjectifs.—La suppression androgénique dans lecancer de la prostate est responsabledenombreuxeffetssecondaires.Denombreusesétudes,pourla plupartrétros- pectives,ontretrouvéuneassociationentresuppressionandrogéniqueetaugmentationdela morbiditécardiovasculaire.Sicetimpactcardiovasculaireétaitretenu,unedesexplications étiologiquesseraitlasurvenuedetroublesmétaboliquesetenparticulierd’uneinsulinorésis- tance.L’objectifdenotretravailétaitd’effectuerunerevuedelalittératureévaluantl’impact delasuppressionandrogéniquesurlasurvenued’uneinsulinorésistance,d’unsyndromeméta- boliqueetdesmodificationsdesprincipauxmarqueursdel’insulinorésistance.

Matérieletméthode.—Une revue systématique de la littérature à partir de la base de recherche Pubmed a été effectuée en utilisant les mots clés suivants: androgen depriva- tiontherapy,metabolicsyndrome,insulinresistance,hyperglycemia,cardiovasculardiseases, cardiovascularrisk,abdominalobesity.

Résultats.—Douzeétudesontétéincluses,ellesmettaientenévidenceuneprévalencede55% desyndromemétaboliquechezlespatientstraitésdepuisplusde12mois,uneaugmentationde lamassegrasseainsiqu’unediminutiondelamassemaigre,uneaugmentationdel’adiposité abdominalesous-cutanéeetdel’adipositéviscérale.L’insulinémieétaitaugmentéedansquatre desétudes(de25à60%dèstroismois).L’augmentationdel’insulinorésistanceétaitévaluée parl’index HomeostasisModelAssessment (HOMA)était reportéetroisfois (12%dansdeux étudesdetypecohorteprospective).L’augmentationdestriglycérides(20à40%à12mois)et

∗Auteurcorrespondant.

Adressee-mail:jetterrier@yahoo.fr(J.-E.Terrier).

1166-7087/$—seefrontmatter©2012PubliéparElsevierMassonSAS.

http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2012.09.008

Syndromemétaboliqueetinsulinorésistancepourlecancerdelaprostate 89 ducholestérol total(de7à11%)futconstatéedanscinqétudes;etl’augmentationduLDL cholestéroletduHDLdanstroisétudes(de9à22%).

Conclusion.—L’ensemble des études de cette analyse semblait converger vers l’apparition d’uneinsulinorésistanceetdetroublesmétaboliques,cependantaucuneétudedecohortepros- pective,debonnequalitéméthodologique,n’aétérecensée.Ilseraitnécessairederéaliserun essaiprospectifmulticentriqueafind’avoiruneétudedecausalitédebonnequalité.

©2012PubliéparElsevierMassonSAS.

KEYWORDS

Androgendeprivation therapy;

Metabolicsyndrome;

Insulinresistance;

Prostatecancer;

Hyperglycemia;

Cardiovascular diseases;

Cardiovascularrisk;

Abdominalobesity

Summary

Introductionandobjectives.—Androgensuppressioninprostatecancerisresponsibleformany sideeffects.Manystudies,mostlyretrospective,havefoundanassociationbetweenandrogen deprivationandincreasedcardiovascularmorbidity.Ifthecardiovascularimpactwaschosen, anetiologicalexplanationwouldbetheoccurrenceofmetabolicdisorders,particularlyinsulin resistance.Theobjectiveofourworkwastoconductareviewoftheliteratureassessingthe impactofandrogendeprivationontheonsetofinsulinresistance,themetabolicsyndromeand changesinkeymarkersofinsulinresistance.

Materials and methods.—A systematic review of literature from the Pubmed database searchwasperformedusingthefollowingkeywords:androgendeprivationtherapy,metabo- licsyndrome,insulinresistance,hyperglycemia,cardiovasculardiseases,cardiovascularrisk, abdominalobesity.

Results.—Twelvestudieswere included, bringinginto focusa55%prevalenceofmetabolic syndromeinpatientstreatedformorethan12months,anincreaseinfatmassanddecreased leanbodymass,anincreaseinabdominalsubcutaneousfatandinvisceraladiposity.Theinsulin wasincreasedinfourstudies(25to60%threemonthsdice).Theincreasedinsulinresistance wasassessedbytheHomeostasisModelAssessment(HOMA)waspostponedthreetimes(12%in twoprospectivecohortstudiesoftype).Theincreaseintriglycerides(20to40%at12months) andtotalcholesterol(7to11%)wasobservedinfivestudies,andincreasedLDLcholesteroland HDLinthreestudies(9to22%).

Conclusion.—Allstudiesofthisanalysis appearedto convergetowards thedevelopment of insulinresistanceandmetabolicdisorders,however,noprospectivecohortstudyofgoodmetho- dologicalqualitywereidentified.Itwouldbenecessarytoconductaprospectivemulticenter studyinordertohaveacausalquality.

©2012PublishedbyElsevierMassonSAS.

Introduction

En1941,Hugginsetal.décrivaientladépendanceauxandro- gènesducancerdelaprostate.Lasuppressionandrogénique est actuellement un traitement standard de la prise en chargedelamaladiemétastatiquemaiségalemententrai- tement court(six mois)oulong (trois ans) enassociation aveclaradiothérapiedanslecadredemaladieslocalement avancées[1].

Cette hormonothérapie est toutefois responsable de nombreuxeffetssecondaires:boufféesdechaleur,diminu- tiondelaforcemusculaire,ostéoporose,baissedelalibido etaltérationdelaqualitédevie[2—5].

Denombreusesétudes,pourlaplupartrétrospectives,ne mettaientpasenévidenceuneassociationentresuppression androgénique etaugmentation de lamorbidité cardiovas- culaire. Ainsi, Keating etal. [6,7] mettaient en évidence une augmentation du risque d’infarctus du myocarde, de maladies coronariennes et de mort subite d’origine car- diaqueencas desuppression androgénique.Saigal etal., 2007 [8] et Tsai et al., 2007 [9] rapportaient également unemajoration dela morbiditécardiovasculaire. D’Amico etal.,dansuneré-analysedetroisessaiscliniquesrandomi- sés,mettaientenévidencequesixmoisd’hormonothérapie étaientassociésàdesdélaisdesurvenupluscourtdedécès

parinfarctusdumyocardemaisquecerisquenesurvenait quechezleshommesdeplusde65ans[10].Dansunessai cliniquerandomisé comparantla radiothérapieassociée à sixmois d’hormonothérapie etla radiothérapieseule, les mêmesauteursrapportaientuneaugmentationdelamorta- litécardiaquemaisuniquementchezdesmaladesayantdes comorbidités modéréesou sévères[11]. Plus récemment, Nguyenetal.ontpublié en2011lesrésultats d’uneétude rétrospectiveportantsur14594malades.Ilsontmisenévi- dencechez des patients atteintsd’un cancer de prostate dehautrisque,quelasuppressionandrogéniquecombinée àlaradiothérapieétaientassociéesàunplusgrandrisque demortalitéglobalecomparéeàlaradiothérapieseule,en cas d’antécédents d’insuffisance cardiaque congestive ou d’infarctusdumyocarde[12].

Ces résultats ont poussé des sociétés savantes et les associations américaines de cardiologie, d’urologie, de radiothérapie et de cancérologie à éditer un document conjointd’alerte sur les possiblesliens entre suppression androgénique, mortalité cardiovasculaire et évènements cardiovasculaires[13].L’USFoodandDrugAdministrationa égalementéditéunmessaged’alerteenoctobre2010[14].

Denombreusesétudesnemettaientpasenévidencede surmortalitécardiovasculaire chezlesmaladestraitéspar suppressionandrogénique,comme dans une méta-analyse

récente[15]. Iln’existe aucun essai prospectif spécifique évaluantl’impactdelasuppressionandrogéniquesurlamor- talitécardiovasculaire,etaucune étuden’a été stratifiée surlesantécédentsdemaladiescardiovasculairesoudedia- bète.

Une des explications étiologiques à cette surmortalité cardiovasculaireseraitlasurvenuedetroublesmétaboliques etenparticulierd’uneinsulinorésistanceinduiteparlasup- pressionandrogénique.Leconceptderésistanceàl’insuline aétémisenévidenceparReavenen1998,cequiaconduit à la notion d’insulinorésistance, encore appelé syndrome métaboliqueousyndromeX[16].

Le syndromemétaboliqueest ungroupe de facteurde risquecardiovasculaireincluantunetensionartérielleéle- vée, une dyslipidémie,une hyperglycémie etune obésité centrale qui ensemble sont associées à une diminution del’utilisationduglucosemédiéparl’insuline, traduisant une insulinorésistance. En 1998, Reaven mettait en évi- dence que l’insulinorésistance était un facteur de risque cardiovasculaireindépendantdesconstituantsdusyndrome métaboliqueetnonpasuniquementlemécanismephysio- pathologique sous-jacent des anomalies de ce syndrome.

La causalité entreinsulinorésistance, hyperinsulinémie et la coronaropathie ischémique a été établie par plusieurs étudescliniquesprospectives[17—19].

Larésistanceàl’insulineestdéfinieparunediminution del’effetbiologiquedel’insulinequirégulel’expressionde 800gènes.Cetteréductiondel’effetbiologiques’exerceà lafois surle métabolismedes glucides,deslipides etdes protéines.Cependant,quandonparled’insulinorésistance, onfaitprincipalementréférenceàuneréductiondel’action de l’insuline dans sa capacité à moduler le transport et l’utilisationduglucose.

Chez le sujet insulinorésistant, il existe des anomalies dansl’inhibition delaproductionhépatiquedeglucoseet unediminutiondeson utilisationparlesmuscles squelet- tiquesenréponseàl’insuline.Ilseproduituneproduction hépatiqueaccrue de glucose,cette hyperglycémiequi en résulte stimule la sécrétion d’insuline, cela aboutit à un hyperinsulinismeréactionnel.Silacellulebêtadesîlotsde Langerhans est déficiente, la réponse insulinique devient insuffisanteetundiabètedetype2apparaît.

L’objectif de notre travail étaitd’effectuer une revue delalittératureévaluantl’impactdelasuppressionandro- génique sur la survenue d’une insulinorésistance, d’un syndromemétaboliqueetdesmodificationsdesprincipaux marqueursdel’insulinorésistance.

Matériel et méthode

Stratégie de recherche bibliographique

Basesdesdonnéesutilisées

Larecherched’articles originauxaétéréaliséegrâceàla base de données MEDLINE (Pubmed), avec utilisation de motsclés appartenant à l’arborescenceMesh.Nous avons étendunotrerechercheàpartirdesréférencesdesarticles pertinentsetparl’utilisationdelafonction«articlelié»de Pubmed.

Larecherchederecommandationsd’experts,deconfé- rences de consensus et d’autres guides de pratiques a

impliquélaconsultationdusiteinternetdelaHauteAutorité desanté,etdesSociétésd’urologieaméricaines,franc¸aises eteuropéennes.

Motsclésutilisés

Le choix des mots clés a été basé sur l’observation de l’arborescence Mesh pour les principaux thèmes et sur l’analysedesmotsclésutilisésdanslesarticlesderéférence surlesujet.

Lesassociationsdemotscléssuivantesontétéconsidé- rées:

• androgendeprivationtherapyANDmetabolicsyndrome;

• androgendeprivationtherapyANDinsulinresistance;

• androgendeprivationtherapyANDhyperglycemia;

• androgen deprivation therapy AND cardiovascular diseases;

• androgendeprivationtherapyANDcardiovascularrisk;

• androgendeprivationtherapyANDabdominalobesity.

Modalitésdesélection

Unepremièresélectionaétéréaliséeauvudestitresetdes résumésdespublications.

Dansundeuxième temps,unelecture approfondie des publicationsretenuesapermisl’exclusiondespublications nerépondantpasstrictementauxcritèresdesélection.

Des fiches de synthèse ont été réalisées pour chaque article. Ces fiches renseignaient sur les caractéristiques méthodologiques desétudes, lesrésultatsetlescommen- tairesprincipaux.

Présentationetmodalitésd’élaborationdelagrille delecture

Nousavonschoisilagrilledelectureglobale,criticalapprai- salworksheet[20].

Nous avons préféré une grille globale devant l’hétérogénéité des types de protocole (type cohorte, transversale).

Cette grille comporte huit critères d’évaluation: l’objectifde l’étude,le type deprotocole utilisé,le fac- teurétudié,lescritèresdejugement,lapopulationsource etles sujetsétudiés, les facteurs deconfusion potentiels etlesbiais,lesanalysesstatistiquesetlesconclusions des auteurs.Troistypesdequestionssontappliqués àceshuit critères:

• ya-t-ildansl’articlel’informationpourlecritère?

• lafac¸ondontlecritèreaétéabordéest-ellecorrecte?

• si la fac¸on d’aborder le critère est incorrecte, cela menace-t-illavaliditédel’étude?

Devantlefaiblenombred’articleserapportantànotre sujet, la grille ne nous a pas servi à réaliser une sélec- tion mais à réaliser une lecture critique standardisée de l’ensembledesétudes.

Résultats de la recherche Résultats quantitatifs

Larecherched’articlesàpartirdesassociationsdemotsclés considéréesapermisd’identifierenviron80articles.

Syndromemétaboliqueetinsulinorésistancepourlecancerdelaprostate 91 La recherche de recommandations, avis d’experts ou

publications sur les sites de la Haute Autorité de santé, du collège universitaire des enseignants d’urologie, de l’Associationfranc¸aised’urologieetdesAssociationseuro- péenneetaméricained’urologie(EAU,AUA),n’apaspermis d’identifierderessourcedocumentairesupplémentaire.

Résultats qualitatifs

Parmicesarticles,nousavonsdansunpremiertempssélec- tionné les articles originaux etexclus les publications ne serapportant pas ànotre problématique. Cette première sélectionapermisderetenirdouzearticles.Ilsonttousété utilisés,comptetenudeleurfaiblenombre.

Aucunessaicliniquecontrôlérandomisén’aétéretrouvé, mais uniquement des études de «type cohorte» ou des étudestransversalesontétépubliées.

L’ensembledesrésultatsestreportédansleTableau1.

Modificationdelacompositioncorporelleetdela répartitionadipeuse

Lasuppressionandrogéniqueentraînel’augmentationdela massegrasse etlabaissedelamasse maigre,ceschange- mentssont constantsetretrouvésdans touteslesétudes.

Ceschangementssontévaluésparunedensitométriecorps entier aveccalculdurapportmasse grasse—massemaigre (dual-energyx-rayabsorptiometry[DEXA]).Cetteméthode DEXAestutiliséeenostéodensitométriemaiselleestégale- mentlaméthodederéférencepourl’évaluationdelamasse grasse.

Smith et al. mettaient en évidence une augmentation de la masse grasse de 8,4% et une baisse de 2,7% de la massemaigre,ceschangementsétaientprécocespuisqu’ils survennaientdèstroismoisdetraitement[21].

Laprisedepoidsetl’augmentationdel’indicedemasse corporel étaient fréquentes, variant de 2,25à 2,4% selon lesétudes[22,23].Dansd’autresétudes,ellesn’etaientpas significatives[21,24,25],etnesurvenaientpasavant12mois detraitements.

Le tissu adipeux a longtemps été considéré commeun tissu de stockage. Il s’agit en fait d’un tissu endocrinien à part entière, un excès de masse grasse est associé à l’insulinorésistance,principalementlorsquecetteadiposité estviscérale. On parleégalementdu conceptdeceinture abdominalehypertriglycéridémiante[26].

Le tissu adipeux sous-cutané représente un stock de lipide peu mobilisable et métaboliquement peu actif, la pathogénicitédelagraisseabdominaleseraitplutôtsecon- daireàl’adipositéviscérale.

Uneautrefac¸ond’estimercesmodificationscorporelles estlasurfacedegraisseabdominale[26].Cettemesureest réaliséeparunecoupedescanneroud’IRMenL4,unlogi- cielanalyseensuitelasurfaced’adipositésous-cutanéeetla surfaced’adipositéviscérale.Cettetechniqueaétéutilisée dansdeuxétudesavecuneméthodologieidentiquemaisdes résultatsdiscordants:augmentationde11,1%delasurface de graissesous-cutanée etaugmentation non significative delagraisseviscérale[22],ouaugmentationdelagraisse sous-cutanée et viscérale respectivement de 12% et 22% [23].Iln’yavaitpasdedifférencesévidentesdanslescarac- téristiques des maladesou dans la conception de l’étude

pouvantexpliquercettedifférencedesignificativité.Elles nepermettaientdoncpasdeconclureàuneaugmentation del’adipositéviscéralelorsdelasuppressionandrogénique.

Insulinoresistanceetsyndromemétabolique Denombreusesétudesontdémontréquedestauxbasdetes- tostéroneprédisentledéveloppementd’insulinorésistance, dediabètedetype2etdesyndromemétaboliquechezles hommes[27].Demêmelasensibilitéàl’insulineaugmentait etl’adipositéviscéralediminuaitencasdesupplémentation hormonalechezleshommesobèses[28].

Insulinémie

Dansune population normo-pondérale etnormo-tolérante auglucose,l’insulinémieàjeun peutêtre utilisée comme première approximation de la sensibilité à l’insuline, à condition d’utiliserun dosage sensible. Si la fonction des cellulesbêta des îlotsde Langerhans est intacte,l’étude del’insulinémieàjeundonneuneestimationsimpledela sensibilité à l’insuline; plus l’insulinémie basale est éle- véepour maintenir unenormo-glycémie, plusle sujet est insulinorésistant.

Dansnotrerecherche,nousavonsidentifiéquatreétudes évaluantl’évolutiondel’insulinémieaucoursdutraitement parsuppressionandrogénique.Ilapparaissaituneaugmen- tationsystématique,importante(>60%)etrapide(dèstrois mois)del’insulinémie,[21,24,29,30]lorsd’unesuppression androgénique.

Insulinorésistance

Leclampeuglycémiquehyperinsulinémiqueestlaméthode de référence recommandée par l’HAS pour mesurer l’insulinorésistance,maissamiseenplaceesttrop lourde pourlapratiqueclinique(HAS2006).Poursurmontercette difficulté,plusieursindexontétéproposés.Undesplusuti- liséet desmieux validé estle modèleHomeostasis Model Assessment (HOMA), obtenu à l’aide de prélèvements à jeun. Il s’agit d’un modèle mathématique basé sur les réponses quantitatives des principaux organes impliqués dansl’homéostasiedu glucose.Cetteméthode permetde caractériser,avecdeuxformulesdifférentes,lesanomalies dela sensibilitéetdela sécrétioninsulinique àpartirdes concentrationsàjeundeglucoseetd’insuline.Ellecorres- pondàlaconstructionparmodélisationmathématiqued’un abaquemontrantlacorrespondanceentreinsulineetglycé- miedebase,pourdifférentsdegrésd’insulinorésistanceet dedéficiencedescellules bêtapancréatiques. L’indexest exprimé parla formule (insuline/(22,5e-Ln glycémie).La corrélationavecleclampeuglycémiquehyperinsulinémique estsatisfaisante etlavaliditéestaugmentéesiondispose deplusieurs dosages chez le même sujet. Lesvaleurs de référenceduHOMAdansunepopulationnormo-glycémique sontcomprisesentre1,7et2,5[31,32].Ilestdécritquele HOMAest unfacteurprédictif indépendant durisquecar- diovasculaire[32,33].Bonoraetal.ontmisenévidenceque l’augmentationd’uneunité del’HOMA étaitassociéeàun risquerelatif de 1,56 (95% IC: 1,14—2,12, p<0,001), sur l’incidencedesmaladiescardiovasculaire[32].

Dans notre recherche, l’insulinorésistance évaluée par l’index HOMA a été reportée trois fois: augmentation à 12moisde12%del’HOMAdansdeuxétudesdetypecohorte

J.-E.Terrier,N.Mottet Tableau1 Troublesmétaboliquessecondairesàlasuppressionandrogénique.

Smithetal.

2001[30]

Smithetal.

2002[22]

Smithetal.

2006[24]

Basaria etal.2002 [39]

Basaria etal.2006 [29]

Braga- Basaria etal.2006 [34]

Hamilton etal.2011 [23]

Dockery etal.2003 [30]

Cleffietal.

2011[25]

Galvao etal.2008 [40]

Typed’étude Type cohorte

Type cohorte

Type cohorte

Transversale Transversale Transversale Type cohorte

Cohorte Transversale Type cohorte

Nombrepatients 22 40 25 58 53 58 26 31 79 72

Durée(mois) 3 48 12 45

(12—101) 45 (12—101)

45 (12—101)

12 3 15 36

Gr.Contrôle Non Non Non Oui Oui Oui Non Oui Oui Non

Glycémieàjeun Ns Nr Ns Nr Augmenté Augmenté Ns Ns Ns Nr

Totalcholestérol Ns +9% +9,4% Ns Nr Ns +11,22% +7% Augmenté Nr

HDL Ns +11,3% +9,90% Ns Nr Ns Ns +20% Ns Nr

LDL Ns +7,3% Ns Ns Nr Ns Ns Ns Augmenté Nr

Triglycérides Ns +26,5% 23% Augmenté Nr Augmenté +46,57% Ns Ns Nr

Tourdetaille Nr Nr Nr Nr Nr Nr +1,93% Nr Augmenté Nr

Insulinémie +64% Nr +25% Nr Augmentée Nr Nr 63% Nr Nr

Massegrasse +8,4% +9,4% +4,3% Augmentée Nr Nr +14% Nr Nr +13,8%

Massemaigre −2,7% −2,7% −1,4% Ns Nr Nr −3,6% Nr Nr −2,4%

IMC Ns +2,4% Ns Augmenté Augmenté Augmenté +2,18% Nr Ns Nr

Leptine Nr Nr Nr Nr Nr Nr +50,4% Nr Nr Nr

Adiponectine Nr Nr Nr Nr Nr Nr Ns Nr Nr Nr

Surfacegraisseabdo sous-cut

Nr +11,1% Nr Nr Nr Nr +12% Nr Nr Nr

Surfacegraisseabdo viscérale

Nr Ns Nr Nr Nr Nr +22% Nr Nr Nr

Tension Ns

Syndrome métabolique

Nr Nr Nr Nr Nr 55% Nr Nr 53% Nr

HOMA-IR Nr Nr +12% Nr Augmentée Nr +12% Nr Nr Nr

poids Ns +2,4% Ns Nr Nr Nr +2,25% Nr Nr Nr

Nr:nonreporté;Ns:nonsignificatif.

Syndromemétaboliqueetinsulinorésistancepourlecancerdelaprostate 93 prospective[23,24],etaugmentationdecetindexdansune

étudetransversale[29].

Syndromemétabolique

LeNationalCholestérolEducationProgramAdulttraitement Panel III (NCEP ATP III) définit le syndrome métabolique commela présence detrois ouplus des déterminants de risquesuivants:

• une augmentation du tour de taille (>102cm pour les hommes,>88cmpourlesfemmes);

• tauxélevédetriglycérides(≥150mg/dL);

• taux de HDL cholestérol bas (<40mg/dL chez les hommes,<50mg/dLchezlesfemmes);

• hypertensionartérielle(≥130/≥85mmHg);

• glycémieàjeun(≥110mg/dL).

Braga-Basariaetal.ontspécifiquementévaluélapréva- lencedecesyndromechez58patients:20patientsatteints d’un cancer de la prostate traités par hormonothérapie depuisaumoins12mois(12—101mois),18patientsatteints d’uncancerdelaprostatenontraitésparsuppressionandro- génique et 20patients en bonne santé eugonadiques non traités.

Ils mettaienten évidenceuneprévalence de55%dans legroupesoushormonothérapieet22et20%danslegroupe

«nontraité»et«témoin»[34].Cetteprévalencede20%est équivalenteàcelledelapopulationgénéraleoccidentale.

La sensibilité des critères définitsparle NCETP ATPIII pourladétectiondel’insulinorésistancen’estpasoptimale, comme l’ont mis en évidence Sierra-Johnson et al. dans une population de 256sujets: sensibilité 42%, spécificité 94%. Le tour de taille (AUC=0,906) et la triglycéridémie (AUC=0,806)seraientlesmeilleursélémentsdiagnostiques del’insulinorésistance[35].

Glycémieàjeun

Nous avonsconstaté une augmentation significative de la glycémie à jeun dans deux études transversales [29,34], cetteaugmentationsurvenaitàpartirde12moisdetraite- ment,cependantdanscesétudeslarépartitiondesdurées detraitementsétaittrèshétérogèneallantde12à101mois pour des duréesmoyenne de 45mois,onnepouvait donc pas identifierà partir de quel momentse développait un diabète.

On remarque que lorsque l’augmentation de l’insulinémie était constatée, on ne retrouvait pas d’hyperglycémie [21,24,29,30], ce qui suggèrerait un mécanismedecompensationprécoceparhyperinsulinémie.

Laleptine

C’estunecytokineproduiteparletissuadipeux,impliquée dans de nombreuses fonctions physiologiques. Elle inter- vient ainsi dans les processus de l’absorption intestinale etlasignalisation delasatiété,lalipolyse,l’angiogenèse, la reproduction et les réponses inflammatoires. Elle est associéeàl’insulinorésistance.Laleptineagitsurlasécré- tion d’insuline, la production hépatique de glucose et l’utilisation musculaire de glucose. Des souches de sou- risdéficientesenleptineprésententuneinsulinorésistance sévère réversible par l’administration de leptine. Chez l’Homme, l’administration de leptine permet de corriger lesanomalies métaboliques observées dans lessyndromes lipodystrophiques. Des études épidémiologiques ont mon- tré une corrélation entre l’hyperinsulinémie signant une

insulinorésistance et une hyperleptinémie. L’association de ces deux facteurs conduit directement au dévelop- pement non seulement d’un diabète de type2mais aussi à un ensemble d’affections qui y sont liées (obésité centrale,intoléranceauglucose,hypertension,hyperlipidé- mie)prédisposantfortementauxmaladiescardiovasculaires [36]. Dans le diabète de type2, une hyperleptinémie est donc fréquente [37]. Cette hyperleptinémie a été miseen évidencedans deuxétudes, 50% d’augmentation dans l’étude d’Hamilton [23] et 100% dans celle de Basariaetal.[29].

La leptine jouerait également un rôle dans la pro- motion de l’angiogenèse, la prolifération des cellules endothéliales et stimulerait la croissance des cellules androgéno-indépendantesdanslecancerdelaprostate(in vitro)[38].

Dyslipidémie

L’hyperlipidémieest facteurindépendant de maladiecar- diovasculaire;desétudesontmontréquedestauxbasde testostéronémie étaient associés à des augmentationsde cholestéroltotal,duLDLcholestéroletdestriglycérides.

L’augmentationdestriglycéridesestlaplussignificative.

Ellefutmiseenévidencedans cinqétudes,allantde20% àplusde40%à12mois[22—24,34,39].Lecholestéroltotal augmentaitentre7et11%danscinqétudes[22—25,30],et leLDLcholestéroldansdeuxétudes[22,25].

Cependant, le HDL cholestérol augmentait également danstroisétudes,de9à22%[22,24,30],orhabituellement l’augmentationdu HDLcholestérol est considérée comme unfacteurprotecteur.

On constate donc une augmentation des LDL, des tri- glycérides et du cholestérol total mais l’augmentation concomitanteduHDLcholestérolnepermetpasclairement defairedecettedyslipidémieunfacteurderisquecardio- vasculaire.

Discussion

Point de vue méthodologique

L’analysecritiquedecesdixpublicationsmetenévidence lesfaiblessesméthodologiquesdel’ensembledecesétudes.

Lors de la recherche bibliographique aucune étude de cohorte prospective évaluant l’impact de la suppression androgéniquesurlasurvenuedetroublesmétaboliquesn’a étérecensée.

Nousavonsdoncanalysédesétudes«typecohorte»ou des études transversales, aucune ne pouvant réellement conclureàl’impact de l’hormonothérapiesur lasurvenue d’insulinorésistanceoudesyndromemétabolique.

Lespointsfaiblesétaientsouventl’absencedecalculde tailled’échantillon,lasélectiondepatientsnonconsécutifs, l’absencedegroupetémoinoulanon-comparabilitéavecles groupestémoins.Ondéploreégalementlesfaibleseffectifs desétudes(Tableau1).

Lasélectiondesmaladesestsouventimprécise:stades très disparates (métastatique, localement avancé, traite- ment adjuvant), patients sélectionnés dans des centres d’urologieetderadiothérapiesans spécifierla proportion dechaquegroupe.

Ilsemble tout demême assezclair que la suppression androgéniqueentraînedestroublesmétaboliques.Ilserait nécessairederéaliserunessaiprospectifmulticentriqueafin d’avoiruneétudedecausalitédebonnequalitéméthodo- logique.

Point de vue urologique

Bien que la suppression androgénique ait montré l’amélioration de la survie des malades dans des situa- tions précises, ses effets secondaires sont nombreux et probablementsous-évaluésencequiconcernelestroubles métaboliques,alorsqueceuxportantsurlaqualitédevie, l’ostéopénie,labaissedelalibidoontétérelativementbien explorés.Leseffets dutraitement hormonalsurlamorbi- mortalitécardiovasculairesontactuellementcontroversés, certainesétudesmettantenévidenceuneaugmentationde celle-cietd’autrenon[15].Unedeshypothèsesapportées pour expliquer cette morbidité cardiovasculaire serait l’apparitiondetroublesmétaboliques.

Iln’existeàl’heureactuelleaucunerecommandationsur leurprévention,lesurologuesetlesradiothérapeutespres- crivantcestraitementssansréelleconsciencedel’impact potentiel chez des patients ayant des facteurs de risque cardiovasculaires.

L’ensemble des études de cette analyse semble converger vers l’apparition d’une insulinorésistance et l’augmentationdelagraisseabdominale,

Cependant,lavalidité externedeces études, laperti- nencedelapréventiond’unsyndromemétaboliquedansune population âgée, voire très âgée restent inconnus. L’état physiologiqueinitialpréthérapeutiquea-t-il unimpactsur sasurvenueetsagravitépotentielle?

Tous les critères de jugement choisis sont des cri- tères intermédiaires (biologique, surface de graisse...), descritèrescliniquesaugmenteraientnettementlavalidité externe (comme la survenue d’infarctus du myocarde ou d’accidentvasculairecérébral).

Comptetenu del’augmentationdesindicationsdesup- pressionandrogénique,lestroublesmétaboliquesengendrés ne peuvent être ignorés. Des études spécifiques doivent individualiserlespopulationsàrisqueetdespolitiquesde préventiondevrontêtremisesenplace.

Conclusion

L’ensembledes études de cette analysesemblait conver- gerversl’apparitiond’uneinsulinorésistanceetdetroubles métaboliques.Cependant,aucune étude decohorte pros- pective, de bonne qualité méthodologique, n’a été recensée.

Devant l’extension récente des indications de traite- ments par suppresseur androgénique, nous pensons qu’il est nécessaire d’identifier des populations à risque de développer des complications cardiovasculaires sous trai- tement hormonal. Pour cela, seule une étude spécifique peut apporter des réponses fiables. Une cohorte pros- pective est en cours de construction, comparant une population atteinte d’un cancer de la prostate débutant untraitement parsuppressionandrogéniqueetune popu- lation atteinte d’un cancer de la prostate non traitée

parsuppresseurandrogénique.Lecritèredejugementprin- cipalseral’insulinorésistanceévaluéparl’indexHOMA,les critères secondaires devront inclure l’ensemble des mar- queurs de l’insulinorésistance ainsi que la survenue des évènementscardiovasculaires.

Letraitement hormonal doitêtre réservé aux patients chezlesquels unbénéficeaété démontré.Le respectdes indications validéesestprobablementle meilleurélément delapréventiondescomplications.

Déclaration d’intérêts

Lesauteursdéclarentnepasavoirdeconflitsd’intérêtsen relationaveccetarticle.

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