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Fiard , J. Pavillet G. The role of chemotherapy in bladder cancer vessie Rôle de la chimiothérapie dans le cancer dela

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www.sciencedirect.com

Rôle de la chimiothérapie dans le cancer de la vessie

The role of chemotherapy in bladder cancer G. Fiard

a,∗,c

, J. Pavillet

b

aServiced’urologieetdelatransplantationrénale,CHUdeGrenoble,CS10217,38043 Grenoblecedex09,France

bServiced’oncologiemédicale,CHUdeGrenoble,CS10217,38043Grenoblecedex09,France

cLaboratoireTIMC-IMAG,CNRS,universitéGrenobleAlpes,38000Grenoble,France

DisponiblesurInternetle21juillet2015

Résumé Lapriseenchargedescancersdevessie,initialementexclusivementchirurgicale, s’estenrichiegrâceaudéveloppementdelachimiothérapie.Celle-cipeutainsiêtreproposée eninstillationendovésicalepourprévenirlesrécidivesdestumeursn’infiltrantpaslamuscu- leuse(TVNIM),etparvoiegénérale encasdetumeur infiltrantlemusclevésical(TVIM).La chimiothérapiepeutalorsêtreadministréeavantlachirurgie(néoadjuvante),encomplément delachirurgie(adjuvante),enalternativeàlachirurgiedanslecadredetraitementsmulti- modaux,etenfinseuleàviséepalliativeencasdecancermétastatique.Lafonctionrénaledu patientetsonétatgénéralaidentàlaprisededécisionetauchoixduprotocoledechimiothé- rapiequidevraêtrevalidéenréuniondeconcertationpluridisciplinaireetexposéaupatient aucoursd’uneconsultationd’annoncemédicaleetparamédicale.

©2015ElsevierMassonSAS.Tousdroitsréservés.

Summary The managementof bladdercancer, initially exclusively surgical, was recently improvedbythedevelopmentofchemotherapy.Chemotherapycanthusbeproposedasbladder instillationsinordertopreventrecurrencesofnon-muscle-invasivecancer(NMIC),andsystemi- callyincaseofmuscle-invasivecancer(MIC).Chemotherapycanthenbeadministeredpriorto

Auteurcorrespondant.

Adressee-mail:gfiard@chu-grenoble.fr(G.Fiard).

http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2015.06.011

1166-7087/©2015ElsevierMassonSAS.Tousdroitsréservés.

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908 G.Fiard,J.Pavillet surgery(neoadjuvant),asacomplementtosurgery(adjuvant),asanalternativetosurgeryas partofamultimodalitytreatment,andaloneinpalliativeintentincaseofmetastaticcancer.

Renalfunctionandgeneralhealthstatusofthepatienthelpthedecision-makingandthechoice ofthechemotherapyregimen,whichshouldbevalidatedduringamultidisciplinarymeetingand presentedtothepatientduringadedicatedmedicalandparamedicalappointment.

©2015ElsevierMassonSAS.Allrightsreserved.

Abréviations

TVNIM tumeurvésicalen’infiltrantpaslamusculeuse TVIM tumeurvésicaleinfiltrantlamusculeuse RCP réuniondeconcertationpluridisciplinaire

Introduction

Le cancer de la vessie est le deuxième cancer urolo- gique en fréquence après le cancer de la prostate avec 11965nouveaux cas estimés en 2012et une incidence en augmentationd’environ1%paran[1].Lescancersdevessie peuventêtre divisésen2catégories,enfonctiondudegré d’infiltrationdelaparoivésicaleparlatumeur,quiestdéfini parl’anatomopathologistesurlapiècederésectiontrans- urétraledevessie.

Letraitementdestumeursn’infiltrantpaslamusculeuse (TVNIM,75à85%destumeurs)reposesurlarésectiontrans- urétraledevessie,plusoumoinsassociéeàdesinstillations endovésicales.Encasdetumeurinfiltrantlemusclevésical (TVIM,15à 25%),la priseen chargeest longtempsrestée exclusivement chirurgicale (cystectomie totale avecdéri- vationurinaireoureconstruction),avecuneprobabilitéde survieà5anstousstadesconfondusdeseulement60%.

Le développement de la chimiothérapie a permis de proposerce traitement dans les TVIM en association à la chirurgie,enalternative àlachirurgieouàviséesympto- matiqueencasdetumeurmétastatiqued’emblée.

Cancer de vessie n’infiltrant pas la musculeuse : instillation endovésicale

La chimiothérapie a un rôle dans la prise en charge des TVNIMàviséedepréventiondesrécidivesquisurviennent lapremièreannéedesuivichez60à70%despatients[1].

Ellen’estalorspasadministréeparvoiegénérale,maisen instillationendovésicale.

Ladécisiond’administrerunechimiothérapieendovési- caleestbaséesuruneévaluationdurisquederécidive et deprogressiondelatumeur.L’instillationpeutêtreréalisée immédiatement aprèsla chirurgie (instillation postopéra- toireprécoce),àconditiond’éliminertoutrisquedepassage extravésical(résectionprofonde,perforation)etdepouvoir interromprele lavagevésical pendant les2heuresdurant lesquelleslepatientdoitgarderleproduitdanslavessie.

Dans lecas contraire, ouencasde récidivemalgréce protocole,unschéma de 6à 8instillations hebdomadaires

sera réalisé, plus ou moins prolongé par des instillations d’entretien.L’instillationpeut être réaliséeparunméde- cinoudéléguéeàuneinfirmièresoussurveillancemédicale, parsondagevésicalatraumatique,aprèsalcalinisationdes urinesparlapriseoraledebicarbonatedesodium,etréduc- tion dela diurèse 8h avant pour nepas inactiver (urines acides)oudiluerleproduit(hyperdiurèse).Leproduitdevra ensuiteêtreinactivédanslesurinespendant6heuresaprès l’instillationparl’adjonctionde200mLd’eaudeJavel.La Fig.1présentelematérielutilisélorsd’uneinstillation.

Deuxmoléculesontétéévaluéesdanscetteindication: lagemcitabineetlamitomycineC,maisàcejourseulela mitomycineC (Ametycine®)à 40mgdiluée dans 40mL de sérumphysiologiqueal’AMMenFrance[1].Saprescription doitêtreeffectuéeparunmédecin,sareconstitutionréa- liséedans unenvironnementspécialisé aumaniement des cytotoxiques, et le produit instillé immédiatement après reconstitution.

Leseffetssecondairesprincipauxàrecherchersont des symptômesurinairesmarqués(brûluresmictionnelles,dys- urie, hématurie, pollakiurie) en rapport avec une cystite chimique, etdes réactions allergiques cutanées.De rares casdenécrosesvésicalesontétédécritslorsd’instillations postopératoiresencasd’extravasationduproduit.

Cancer de vessie infiltrant la musculeuse : chimiothérapie par voie générale

L’indicationd’unechimiothérapieparvoiegénéraledansla priseenchargedesTVIMestunedécisionpriseencommun après discussion du dossier de chaque patient lors d’une réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) réunis- sant plusieurs spécialités (urologues, radiothérapeutes, oncologues médicaux, radiologues, anatomopathologistes, gériatres),aprèsuneéventuelleévaluationoncogériatrique pourlespatientsâgés.L’annoncedutraitementaupatient serafaiteparlemédecin,maiségalementparl’infirmièreà l’occasion dela consultation d’annonceparamédicale, et devra figurer dans le plan personnalisé de soin remis au patient,aveclecalendrierprévudestraitements.

Chimiothérapie en association à la cystectomie

Lachimiothérapiepeutêtreadministréeavantlachirurgie, onparlealorsdechimiothérapienéoadjuvante,ouaprès,on parlealorsdechimiothérapieadjuvante.

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Figure1. MatérielutilisépouruneinstillationdemitomycineC.

Chimiothérapie néoadjuvante

Malgrélesprogrèsdelachirurgie,lepronosticducancerde vessieinfiltrantrestemauvais,avecuntauxdesurvieà5ans tousstadesconfondusde60%[1].Lesfacteurspronostiques principauxsontl’envahissementdesganglionsprélevéslors delachirurgie(curageganglionnaire étendusystématique lorsdelacystectomie)etlaqualité del’exérèsechirurgi- calequipeutêtrerenduedifficileparl’envahissementdela graisseetdesorganesdevoisinages.

Débuterle traitementparunechimiothérapienéoadju- vante vise donc à détruire ces métastases ganglionnaires qui sont souvent de trop petite taille pour être visibles sur le bilan d’extension (on parle de micrométastases), et diminuer l’extension locorégionale de la tumeur, afin d’augmenterlasurviedupatient.Plusieursétudesontmon- tréunbénéficenetdelachimiothérapienéoadjuvanteavec ungaindesurviede5%à5ansetuneréductiondurisque dedécèsdel’ordrede16%[2,3].

Plusieurs protocoles dechimiothérapie ontété évalués dans cette indication (MVAC [méthotrexate], vinblas- tine [vincristine], adriamycine [doxorubicine] et cispla- tine,MVACintensifié,GC=gemcitabine+cisplatine),ayant 2pointscommuns:

• associationdeplusieurssubstances:onparledepolychi- miothérapie;

• protocolecontenantducisplatine(seldeplatine).

Cettedernièremoléculesurlaquellereposel’efficacité de la chimiothérapie néoadjuvante ayant une toxicité rénaleimportante, sonadministrationnécessiteunefonc- tionrénaleparfaite(clairancedelacréatinine>60mL/min).

Certainspatientsnepourrontdoncpasêtreéligiblesàune chimiothérapienéoadjuvante,pourcetteraisonoud’autres motifs qui devrontêtre discutés individuellement enRCP (tumeurtrèssymptomatique,étatgénéralaltéré).

L’administrationsefaitàl’aided’unabordveineuxcen- tral(chambreimplantableouPICCline),enhôpitaldejour

ouhospitalisationconventionnelleselonleprotocoleetles fragilitésdupatient.Laprescriptiondoitêtreréaliséepar unmédecincompétentenoncologie,dansuneunité habi- litéeà gérer les effets secondaires de la chimiothérapie, etdanslecadred’unesurveillancestrictedestoxicitésdes traitementsrésuméesdansleTableau1.

Lachirurgiedoitêtreprogramméedèsledébutdutrai- tementàl’issuedela3eou4ecure,afindenepasdifférer lacystectomiequidoitêtre réaliséedans les3moisaprès le diagnostic de TVIM. La chimiothérapie néoadjuvante ne modifie pas la difficulté de l’intervention, le type de dérivation(reconstruction oudérivation incontinentetype Bricker),etnemajorepaslescomplicationspostopératoires [4].

Ilestimportantdeprévenirlepatientdelapossibilitéde nepasmettreenévidencedetumeursurlapièceopératoire aprèschimiothérapienéoadjuvante(onparledelésionclas- séeypT0enanatomopathologie),cequinesignifiepasque l’interventionaétéréaliséeàtort,maissimplementquela chimiothérapieaététrèsefficace,ils’agitd’unfacteurde bonpronostic[5].Unexemplederéductiontumoraleaprès chimiothérapienéoadjuvanteestprésentéFig.2.

Lapièceopératoiren’apasmisenévidencedereliquat tumoral(pT0).

Chimiothérapie adjuvante

Desfacteurs d’évolutiondéfavorablepeuvent être misen évidence sur la pièce d’anatomopathologie: métastases ganglionnaires, envahissement locorégional, marges chi- rurgicales positives (résection incomplète avec tumeur résiduelle microscopiqueou macroscopique). Lespatients n’ayantpaseudechimiothérapieavantlachirurgiepeuvent alors en bénéficier après: on parle de chimiothérapie adjuvante. L’objectif est de retarder l’évolution en com- plétantunechirurgieincomplèteetdeprolongerlasurvie [1]. Les molécules utilisées sont les mêmes que pour la

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910 G.Fiard,J.Pavillet

Tableau1 Résumédestoxicitésdesprincipalessubstancesutilisées.

Substance Toxicitésspécifiques Mesuresassociéesetsurveillance

Cisplatine Rénale Hydratation2L/m2/24h

Surveillancediurèse,poids,fonctionrénale

Ototoxicité Audiogrammeavant1recure

Digestive Antiémétiques,antidiarrhéiques

Hématologique SurveillanceNFS,facteursdecroissance

hématopoïétiques Vincristine Hématologique

Neurologique(nerfspériphériques,atteinte neuro-végétative:constipation,rétention urinaire)

SurveillanceNFS,facteursdecroissance hématopoïétiques

Adriamycine Cardiaque

Cutanée(nécrosecutanéesiextravasation) Cancerssecondaires(leucémie)

Échographiecardiaquepréchimiothérapie

Méthotrexate Hématologique SurveillanceNFS,facteursdecroissance

hématopoïétiques

Rénale(nécrosetubulaireaiguë) Hyperhydratation,alcalinisationdesurines, surveillancedeladiurèse,poids,fonction rénale

Cutanéomuqueuse(mucite) Pulmonaire(pneumopathie immuno-allergique)

Supplémentationenacidefolique

Gemcitabine Peudetoxicitésspécifiquesfréquentes

Figure2. Tumeurdevessieavantgauche)etaprèschimiothérapienéoadjuvantedroite).

chimiothérapie néoadjuvante, avec les mêmes limites concernantlafonctionrénaleetl’étatgénéraldupatient.

L’efficacité de la chimiothérapie adjuvante est beaucoup plusdiscutéequecelledelachimiothérapienéoadjuvante [1].

Chimiothérapie en alternative à la cystectomie

Àcejourlacystectomierestele traitementderéférence destumeursdevessieinfiltrantlamusculeusenonmétasta- tiques.Plusieursétudesontévaluédestraitementsalterna- tifs: résection+chimiothérapie, résection+radiothérapie, résection+radiothérapie+chimiothérapie...Seulcedernier traitement dit trimodal peut actuellement être proposé en alternative à la cystectomie, chez des patients très sélectionnés(tumeurdepetitetaille<3cmtotalementrésé- cable, pas d’hydronéphrose...), dans le cadre d’études, avecunesurveillancetrèsrapprochéeetunrisquedecys- tectomiesecondaired’environ30%[1,6].Lachimiothérapie

seule associée àlarésection n’estpas recommandée.Les protocolesdechimiothérapieévalués(MVACetGCmaisaussi vinblastine, 5-fluorouracile, mitomycine C, docetaxel...), ainsiquelenombreetlafréquencedescuresadministrées sonttrèshétérogènes.Chaquedossierdoitêtreindividuelle- mentdiscutéenRCPenprenantencomptel’avisdupatient quidoitêtreprévenuquelacystectomieestleseultraite- mentderéférenceetqu’ilexisteunrisquedecystectomie secondaireencasdenon-réponseautraitement.

Chimiothérapie seule à visée palliative

Devant un patientprésentant d’emblée des métastases à distance(autresqueganglionnaires),ouunpatientprésen- tant une évolution métastatique après traitement initial, l’objectifdutraitement serad’essayerderetarderle plus possiblelessymptômesdelamaladieetledécès,onparlede traitementàviséepalliative.Lamédianedesurviechezles

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patientséligiblesàunechimiothérapieàbasedecisplatine estde14à15mois[1].

Lachimiothérapiepeuteneffetêtreenvisagéeàcondi- tionquel’étatgénéraldupatientluipermettedebénéficier dutraitement (évaluation oncogériatrique, nutritionnelle, fonctionrénale,supportfamilial...).Lesprotocolesdechi- miothérapie, systématiquement discutés en RCP, sont les mêmesqu’ennéoadjuvantouadjuvantsil’étatgénéraletla fonctionrénalelepermettent(MVAC,MVACintensifié,GC).

Encasdefonctionrénalealtéréedesalternativesexistent: gemcitabineseuleouremplacementducisplatineparlecar- boplatine, moins toxique pour le rein.En cas derécidive aprèsunepremièreligne,etseulementsil’étatgénéraldu patient le permet, une deuxième ligne pourra être envi- sagée, seule la vinblastine a l’AMM en Francedans cette indication[1].

Les soins de support (antalgiques, radiothérapie des métastasesosseusesouvésicalesencasd’hématurie, sou- tien psychologique...) etles traitements symptomatiques associésàlachimiothérapie(facteursdecroissancehémato- poïétiques,antiémétiques...)nedevrontpasêtrenégligés.

Conclusion

La prise encharge des cancers de vessiea évolué depuis ledéveloppementdelachimiothérapie,quijoueunrôleà touslesstadesdelamaladie.Lesinstillationsdemitomy- cineCendovésicalespermettentdediminuerlafréquence desrécidivesdesTVNIM.Lachimiothérapienéoadjuvantea permisuneaméliorationdelasurvieglobaledanslapriseen chargedesTVIMlorsqu’ellepeutêtreproposéeaupatient.

Destraitementsmultimodauxincluantune chimiothérapie sontenévaluationenalternativeàlacystectomiequireste le traitementderéférencedes TVIM.Lachimiothérapie a enfinsaplaceenadjuvantaprèschirurgiedevantunemala- dieévolutive,ouseuleencasdemaladiemétastatique.La priseencomptedelafonctionrénaleetdel’étatgénéral dupatient,destoxicitésdestraitementsetlestraitements

symptomatiquesassociésnedoiventpasêtrenégligés.Toute indicationdechimiothérapiedoitêtre discutéeenRCP et exposéeaupatientlorsd’uneconsultationd’annoncemédi- caleetparamédicale.

Déclaration d’intérêts

Lesauteursdéclarentnepasavoirdeconflitsd’intérêtsen relationaveccetarticle.

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