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détachableL
es bases physiopatholo- giques de l’action de l’al- lopurinol dans ces deux pathologies sont assez floues, une diminution de la consom- mation myocardique d’oxy- gène est invoquée avec une in- teraction dans le métabolisme énergétique. Le cycle de Krebs n’est pas loin. Mais la baisse de consommation d’oxygène n’a été retrouvée que dans certains modèles expérimentaux (3, 4).Quoi qu’il en soit, il est actuelle- ment très tentant de tester cette action dans l’ischémie myocar- dique. C’est l’objet de l’article du Lancet qui vient interroger notre curiosité (1).
méTHODE
Il s’agit d’une étude en cross-over, randomisée, double aveugle,
contre placebo, méthodologie difficile certes mais qui est très robuste s’il n’y a pas ou peu de perdus de vue, ce qui est le cas dans cette étude.
Qui ?
Etude multicentrique sur trois sites, tous en Grande-Bretagne.
Le protocole s’applique à des pa- tients âgés de 18 à 85 ans, authen- tiquement coronariens (épreuve d’effort positive et coronarogra- phie documentée avec un angor clinique), patients stables. Notons que nous avons assez peu de pa- tients de ce type en France.
Quel traitement ?
Le traitement habituel est continué mais sans maximali- sation ni des posologies, ni des classes thérapeutiques, il res- tera inchangé pendant tout le protocole. Les exclusions sont classiques mais avec en plus
une exclusion des patients en insuffisance cardiaque (fraction d’éjection inférieure à 45 %) et les patients ayant bien sûr une allergie ou une contre-indica- tion à l’allopurinol).
un protocole précis
L’épreuve d’effort est faite selon le protocole de Bruce, il y a deux épreuves d’effort à quinze jours d’intervalle afin de vérifier la sta- bilité des différentes constantes hémodynamiques, celles-ci ne doivent pas varier de plus de 15 %.
Si la variation est supérieure à 15 %, une troisième épreuve d’ef- fort sera à réaliser, le patient est alors soit exclu, soit inclu. C’est la dernière épreuve d’effort réalisée qui sert de référence.
Quel dosage d’allopurinol ? Les doses d’allopurinol sont très importantes : 100 mg la première semaine, 300 mg la deuxième se- maine, puis 300 mg x 2 dans les quatre semaines suivantes, ceci pendant le cross-over contre pla- cebo. Il n’y aura pas de wash out entre les deux bras.
La dose de 600 mg est choisie sur la foi d’une action observée à 600 mg sur l’endothélium (5, 6).
une analyse objective
Deux observateurs en double aveugle jugent les modifications de l’électrocardiogramme d’effort.
Les tests statistiques sont par- faits.
xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx
L’hyperuricémie et les facteurs de risque cardiovasculaire classiques (FRCV) coexistent si fréquemment qu’il nous est difficile de faire la part des choses ; est-ce un facteur de risque à part entière ou un simple marqueur dans le grand syndrome métabolique ? De fait, les traitements de l’hyperuricémie, c’est-à-dire essentiellement les inhibiteurs de la xanthine oxydase, sont très fréquemment utilisés dans les deux grandes complications cardiovasculaires que sont l’in- suffisance cardiaque et l’insuffisance coronarienne. Aussi des esprits curieux n’ont pas manqué de rechercher une interaction thérapeutique dans ces deux pathologies avec l’allopurinol (1). Une histoire qui n’est pas sans rappeler celle de l’ivabradine qui se teste également dans ces deux grandes pathologies (2).
Introduction
4 Allopurinol et angor
Hypo-uricémiant ou anti-angineux, une nouvelle vie pour l’allopurinol ?
Pascal Poncelet*
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détachableRéSULTATS
Les principaux résultats sont ré- sumés dans les tableaux 1 et 2 et les
figures 1, 2 et 3.
les patients recrutés
Soixante-cinq patients sont re- crutés, 83 % d’hommes, âgés de 64 ans en moyenne. Ils sont bi ou tri-tronculaires en majorité.
Cinq patients n’iront pas jusqu’au bout, mais ces cinq patients (ce qui est déjà peu) ne pollueront pas l’analyse car ils sortiront tous avant la pre- mière épreuve d’effort per-pro- tocole et ils sont distribués sur les deux bras : allopurinol pre- mier ou placebo premier.
amélioration du temps d’exercice
L’allopurinol augmente signi- ficativement les temps d’exer- cices, les critères d’arrêt ne sont pas modifiés qualitative- ment. Le temps avant le sous- décalage significatif de ST est augmenté en faveur de l’al- lopurinol ainsi que le temps avant l’ischémie clinique. 58 % des patients augmentent le temps d’effort avant la dépres- sion de ST sous placebo contre 85 % qui l’augmentent sous al- lopurinol. Pour le temps d’ef- fort, 45 % l’augmentent avec le placebo contre 78 % avec le ve- rum. Et pour le temps d’isché- mie, 55 % l’augmentent sous placebo, contre 75 % sous allo- purinol. Toutes ces différences
sont significatives en faveur de l’allopurinol.
Il n’y a pas d’effet temps ni d’in- teraction entre les bras.
autres facteurs calculés Les modifications de la fré- quence cardiaque ne sont pas significatives. Pour la pres- sion artérielle seule, la PAD à la fin du premier cross-over est abaissée sous allopurinol, mais ceci de façon isolée et faible (2 mmHg).
Le BNP est plus basse (80 vs 84) sous allopurinol. Il n’y a pas d’autre modification biologique.
Enfin, il n’y a pas de modifica- tion dans le nombre de crises d’angine de poitrine survenues entre les épreuves d’effort, ni dans la consommation d’oxy- gène.
DIScUSSION
Dans cet essai, encore une fois méthodologiquement très sûr, de très fortes doses d’allopurinol augmentent la durée de l’effort et le temps d’apparition du seuil d’ischémie. Plusieurs points sont à discuter.
importance de l’effet observé
L’effet anti-angineux décrit semble se trouver dans la même gamme de puissance que celle retrouvée avec les autres anti- angineux déjà connus. Le bé- néfice net absolu sur le temps d’apparition du sous-décalage de ST avec l’allopurinol est de 43 secondes (19 %), à rapporter à la performance des inhibiteurs calciques de 36 secondes (13 %) avec l’amlodipine (7, 8), 60 se- condes (11 %) avec les nitrés et à peu près la même chose avec le nicorandil (9), 4 à 14 % avec les Baseline Placebo Allopurinol Point estimated* mann-Whitney
(Ic 95 %) p*
Temps d’exercice total (s) 301 (251-447) 307 (232-430) 393 (280-519) 58 (45-77) 0,0003 Temps depuis la dépression du ST (s) 232 (182-380) 249 (200-375) 298 (211-408) 43 (31-58) 0,0002 Temps depuis les symptômes (s) 234 (189-382) 272 (200-380) 304 (222-421) 38 (17-55) 0,001 Tableau 1 - Effet de l’allopurinol sur le temps d’exercice total, d’apparition du sous-décalage de ST et d’apparition de l’angor.
Baseline Placebo Allopurinol p value*
Rythme cardiaque (battements par min)
Baseline 62,3 (10,3) 61,3 (9,2) 63,8 (8,6) 0,025 stade 1 95,2 (13,7) 94,3 (13,3) 95,6 (13,5) 0,154 Pic à l’exercice 113,6 (15,3) 112,4 (15,6) 118,5 (15,2) 0,0006 Pression artérielle systolique (mmHg)
Baseline 126,8 (16,6) 124,3 (13,7) 123,7 (16,2) 0,755 stade 1 141,6 (21,0) 140,0 (16,1) 135,5 (19,3) 0,042 Pic à l’exercice 159,3 (22,6) 155,1 (18,4) 158,7 (22,4) 0,116 Pression artérielle diastolique (mmHg)
Baseline 72,8 (8,6) 72,9 (7,7) 72,2 (9,9) 0,577 stade 1 72,9 (10,6) 74,8 (8,6) 71,7 (10,1) 0,008 Pic à l’exercice 76,1 (12,7) 78,5 (10,2) 75,4 (11,9) 0,015 Tableau 2 - modifications hémodynamiques pendant l’effort.
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détachable inhibiteurs de la phosphodiesté-rase (10), 46 secondes (14 %) avec l’ivabradine (2) et 50 secondes avec l’aténolol et la ranolazine (11).
L’effet est aussi comparable avec la trimétazidine (12) qui se rap- procherait le plus de l’allopuri- nol en agissant aussi via la voie métabolique (inhibiteur partiel de l’oxydation des acides gras).
l’effet anti-angineux et l’effet anti-ischémiQue Diminuer les symptômes n’est pas une chose négligeable et cela reste le but premier, et de fait le seul positif, de la médecine.
Diminuer la mortalité est forcé- ment une voie vouée à l’échec à terme, au mieux nous ne faisons que la retarder. Le plus classique des exemples est celui des nitrés dont l’effet antalgique est spec- taculaire et connu depuis long- temps, pourtant il reste sans effet pour modifier le cours de la ma- ladie coronarienne. De même la sacro-sainte revascularisation, quelles que soient les modalités utilisées, ne modifie pas la mor- talité dans l’angor stable (13). Fi- nalement, seuls actuellement les bêtabloquants peuvent revendi- quer la double indication sur les symptômes et la mortalité.
place de l’angor stable Dans la littérature anglo- saxonne, l’angor stable semble être très présent. Si on le re- cherche de façon pro-active tel questionnaire ou grille de lec- ture (14), il pourrait toucher 5 à 6 % de la population adulte (15).
Il représenterait la principale présentation initiale de l’insuffi- sance coronarienne (15). Même en combinant revascularisation, traitement médical optimisé et réadaptation, l’angor reste fréquemment présent ce qui a
300 200 100
Changement de la durée totale de l’épreuve d’effort (s) 0 - 100
- 200
Placebo
P = 0,0003
Allopurinol
300 200 100
Changement du temps d’apparition du sous-décalage de ST (s) 0 - 100
- 200
Placebo
P = 0,0002
Allopurinol
300 200 100
Changement du temps d’apparition de l’angor (s) 0 - 100
- 200
Placebo
P = 0,0001
Allopurinol figure 3 - changement du temps d’apparition de l’angor.
figure 1 - changement de la durée totale de l’épreuve d’effort.
figure 2 - changement du temps d’apparition du sous-décalage de ST.
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détachablejustifié récemment la conduite de l’étude COURAGE (13). Il est vrai que, vu de France, nous semblons très éloignés de cette épidémiologie douloureuse et à titre personnel j’aurais été très embarrassé pour inclure des pa- tients dans COURAGE ou dans cette étude avec l’allopurinol.
Peut-être aussi que nous n’éva- luons pas les symptômes à tra- vers une approche systématique et spécifique, que nous ne tra- quons pas les formes mineures.
La signification pronostique de ces angors a minima reste pour l’instant faible et controversée.
la Qualité
et le bénéfice/risQue
Si nous n’agissons que sur les symptômes, la place d’une nou- velle approche thérapeutique ne peut se concevoir que par l’amélioration de la qualité : amélioration de la qualité de vie (diminution des douleurs, amé- lioration de la vie quotidienne), qualité et sécurité. Aucun effet
certes d’un usage relativement ancien dans la goutte, il est re- lativement bien toléré mais à des doses qui sont souvent plus proches de 100 mg que de 600 mg.
Il n’y a guère que dans les hémo- pathies où de telles posologies soient atteintes et nous nous re- trouvons alors dans un contexte fondamentalement différent.
❚efficacité du traitement
Dans cet essai, la diminution des crises d’angor et de la consom- mation de trinitrine n’est pas significative même s’il y a une tendance très positive. On peut penser compte-tenu des chiffres
❚sécurité
La sécurité n’est pas aussi évi- dente que ce qui est dit dans l’article. En effet, les doses de 600 mg sont très peu communes, la taille des comprimés est nette- ment liée à la posologie et il est peu envisageable, sauf progrès galéniques substantiels, d’avaler des comprimés de 600 mg. Nous serons donc sur 2 x 300 mg ce qui est déjà une perte en qualité et une perte en compliance proba- blement. Le RCP de l’allopurinol n’est pas un des plus courts pour les effets indésirables : éruptions cutanées, Lyell, Stevens-John- son, problèmes hématologiques, problèmes digestifs, syndrome d’hypersensibilité généralisée, etc., même si beaucoup de ces problèmes ne sont pas doses- dépendants étant plus sur le versant allergique. Une des problématiques difficiles est l’adaptation de la courbe dose- efficacité en fonction de la fil- tration glomérulaire. Pour l’hy- peruricémie, en principe la dose maximale est de 200 mg dès que la filtration glomérulaire est en dessous de 80 ml, et beaucoup des patients vasculaires avec un angor stable sont âgés et ont une filtration glomérulaire en deça.
le mode d’action et les échecs précédents Pour simplifier et faire court, il faut bien admettre que le mode Placebo Allopurinol p value*
Tous les patients (n = 43)
episodes angineux par semaine 1,0 (0-2,5) 0,5 (0-1,5) 0,153 Glycéryl trinitrate
(comprimés par semaine) 0,2 (0-2,0) 0,2 (0-1,2) 0,157 Patient ayant présenté un épisode angineux ou plus par semaine (n = 26) episodes angineux par semaine 2,3 (1,5-4,4) 1,3 (0,5-2,3) 0,053 utilisateur de glycéryl trinitrate
(comprimés par semaine) 1,9 (0,9-3,4) 0,5 (0-2,0) 0,064 Tableau 3 - Angor et consommation de trinitrine.
indésirable ne doit venir contre- balancer l’effet symptomatique.
Enfin, la qualité économique : la plupart des anti-angineux étant anciens et donc génériqués ou généricables, on ne peut conce- voir sur le marché des anti-an- gineux qu’un nouveau produit à coût contrôlé ou avec un effet clinique nettement supérieur.
❚allopurinol et qualité de vie La qualité de vie reste à explorer avec l’allopurinol. Celui-ci est
que c’est simplement un manque de puissance avec peu de patients et ces patients ont été recrutés sur la stabilité de l’épreuve d’effort et non pas sur le nombre de crises angineuses cliniques (Tab. 3).
❚rapport coût/efficacité
La qualité économique est là et bien sûr comparée à des compé- titeurs comme l’ivabradine ou la ranolazine, il n’y a pas de doute concurrentiel mais les autres an- ti-angoreux sont peu onéreux.
L’angor stable pourrait toucher 5 à 6 % de la population adulte et représenterait la principale présentation initiale
de l’insuffisance coronarienne.
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détachable d’action qui se situe intuitive-ment entre la filière métabolique et l’endothélium nous échappe pour l’instant (6, 16, 17).
La seule chose certaine réside en l’absence de modification hémodynamique, comme cela se retrouve dans cet essai, il n’y a pas de modifications de la fréquence et de la pression ar- térielles, ce qui en fait une pos- sibilité spécifique et précieuse d’association avec les autres anti-angineux. L’absence d’ef- fets prouvés dans l’insuffisance cardiaque n’est pas rédhibitoire.
En effet, d’une part, ce n’est pas la même pathologie avec des modes d’action qui peuvent être fondamentalement différents et d’autre part les doses utilisées sont différentes ; 300 mg d’allo- purinol dans un premier essai est l’équivalent de 81 mg d’allo- purinol (oxypurinol) dans l’autre essai (18, 19). Par ailleurs, les tests utilisés ne sont pas du tout les mêmes. Dans l’insuffisance
cardiaque, il s’agissait de tests de marche de 6 min alors que dans l’ischémie, il s’agit d’un Bruce beaucoup plus structuré. Peut- être faudrait-il songer à retester dans l’insuffisance cardiaque 600 mg d’allopurinol avec la VO2 ?
Il resterait à discuter l’effet même sur l’hyperuricémie si nous rete- nons l’hypothèse non pas d’un marqueur de risque confondu dans le syndrome métabolique mais d’un facteur de risque. A moyen ou long terme, abaisser l’hyperuricémie pourrait être bénéfique sur la fonction rénale, la pression artérielle et l’histoire de la maladie coronarienne, mais cela reste à démontrer.
portée d’un essai et conclusion
Une hirondelle, aussi belle soit- elle, ne fait pas le printemps ! Pour une médecine moderne fondée sur les preuves, nous avons be- soin d’un triptyque avec une hy-
pothèse physiopathologique, un essai bien mené apportant une preuve et un deuxième essai tout aussi bien mené pour confirmer.
Tout cela n’étant toujours pas suf- fisant, il nous faut bien cibler la population à qui on peut apporter le bénéfice. Ce n’est donc pas un seul essai qui pourra répondre à lui seul à toutes cette démarche.
Néanmoins, cet essai est un bel essai et il ne peut pas nous laisser indifférents. Il nous ouvre des ho- rizons et des possibilités qui nous obligent à bouger notre curiosité et à retravailler le problème, à tou- jours essayer d’avancer. Il serait tout aussi inacceptable de le reje- ter par incrédulité ou inertie que d’admettre que tout est démon- tré. Acteur actif ou lecteur attentif, c’est un sujet à suivre… n
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BiBliographie
mots-clés :
Allopurinol, Angor, Lancet, Epreuves d’effort, Etude
