60 Maroc Médical, tome 29 n°1, Mars 2007
Fait clinique
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MAROC MEDICAL
Une baisse inhabituelle des facteurs de la coagulation
sous AINS
Unusual drop of coagulation factors related to NSAIDS
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taux de prothrombine) TP<10% ﻲﺟﻮﻟﻮﻴﺒﻟﺍ ﻥﺎﻴﺒﻟﺍ ﺮﻬﻇﺃﻭ .ﻡﻮﻌﻠﺒﻟﺍ ﺏﺎﻬﺘﻟﺁ ﻞﺟﺃ ﻦﻣ ﺕﺎﻴﻧﺎﻤﺤﺸﻟﺍ ﻥﺎﻛﻭ .ﺔﻴﻘﺒﺘﺴﻣ ﺖﻧﺎﻛ V ﻭ I ﻞﻣﺍﻮﻌﻟﺍﻭ ﺓﺭﺎﻬﻨﻣ ﺖﻧﺎﻛX ﻭ ,VII, II ﻂﻠﺠﺘﻟﺍ ﻞﻣﺍﻮﻋ temps de céphaline activée TCA = 417,8/35 de témoin
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ﺔﻴﺳﺎﺳﻷﺍ ﺕﺎﻤﻠﻜﻟﺍ
F. Bounjoum, H. Harmouche, R. Benkirane, Z. M. Tazi, M. Adnaoui, M. Aouni, A. Maaouni.
Résumé : Les effets secondaires des AINS peuvent, dans certains cas, limiter leur prescription. Leur toxicité hématologique est médiée par des mécanismes variés, l’effet sur les facteurs de la coagulation est inhabituel est très rarement rapporté dans la littérature. Nous rapportons le cas d’un homme âgé de 55 ans sans antécédents pathologiques, qui a été hospitalisé pour un deuxième épisode hémorragique à un mois d’intervalle fait d’hématurie totale, un hématome de la cuisse et des ecchymoses étendues, ceci survenu après prise d’AINS pour une pharyngite. Le bilan biologique avait montré un TP< l0%, le TCA à 417,8»/35»de témoin, les facteurs de la coagulations II, VII et X étaient effondrés, les facteurs I et V étaient conservés. Le traitement était à base d’injections de la vitamine K et des transfusions de plasma frais congelé après arrêt des AINS. L’évolution a été marquée par la normalisation des perturbations biologiques et la régression du syndrome hémorragique.
Ainsi L’action des AINS sur les facteurs de coagulations s’explique par un effet anti-vitamine K, responsable d’une baisse des facteurs vitamine K dépendants.
Cet effet est attribué surtout aux salicylés, et peut être aggravé par une insuffisance hépatique préexistante ou un traitement anticoagulant oral.
Mots clés :AINS, effets secondaires, facteurs de la coagulation.
Abstract : Their secondary effects can limit in sorne cases their prescription. The hematologic toxicity of NSAIDS is explained by varied mechanisms. The effect on coagulation factors is unusual and rarely reported in literature. We report a case of a 55 years old man with no medical history, was admitted for second hemorrhagic episode wich appeared one month after the first one, made of total heamaturia, hematome of the thigh and extensive ecchymosis, occurring after using NSAIDS for pharyngitis. Biologic screening showed prothrombin time < 10%, activated cephaline time = 417,8» / 35», the coagulation factors II, VII, and X had collapsed, factors I and V were normal. Our patient received vitamine K injections and was transfused by fresh frozen plasma.
NSAIDS treatment was interrupted. Evolution has been marked by normalisation of parameters and regression of the hemorrhagic syndrome. The action of NSAIDS on coagulation factors is explained by an antivitamine k effect wich is responsible of a decrease of vitamin k dependent factors. This effect is especially assigned to salicylic drugs and can be aggravated by a
preexistent hepatic insufficiency or an oral anticoagulant treatment.
Keywords:NSAIDS, secondary effect, coagulation factors.
Tiré à part : F. Bounjoum. Service de médecine interne, Médecine A, CHU Ibn Sina, Rabat-Maroc
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Introduction
Les AINS demeurent des produits d’efficacité connue et d’usage quotidien pour leurs indications variées [I]. Leurs effets secondaires multiples limitent, dans certains cas,
leur prescription. La toxicité hématologique est l’ une des complications connues des AINS. Il s’agit souvent d’un trouble de l’hémostase minime à modéré, par un effet anti- agrégant plaquettaire, l’action sur les facteurs de la coagu- lation est exceptionnelle et très rarement rapportée dans la littérature [I] . Nous en rapportons un cas.
Observation
Mr L.B. âgé de 55ans, sans antécédents pathologi- ques notables a été hospitalisé en décembre 2005 pour un deuxième épisode hémorragique grave survenant à un mois d’intervalle d’un premier épisode hémorragique modéré fait d’ecchymoses des membres inférieurs apparus une se- maine après prise d’AINS (Kétoprofène) pour des coliques néphrétiques. Le bilan biologique fait en ce moment avait montré un TP à 23%, le TCA à 51»/32». Les facteurs de la coagulation II, VII et X, étaient effondrés à 17%, 25%, et 15%, respectivement, alors que les facteurs I et V étaient normaux. Le bilan hépatique était normal. Les ecchymo- ses ont spontanément disparu après arrêt des AINS. Le deuxième épisode hémorragique grave est survenu après la réadministration des AINS (Acide tiaprofénique) pour une pharyngite. L’hémorragie est apparue quelques heures après la prise médicamenteuse faite d’hématurie totale, des ecchymoses étendues à tout le corps et un hématome diffus de la cuisse droite ayant nécessité l’arrêt des AINS.
Le bilan biologique à la phase aiguë avait montré les mê- mes anomalies précédentes à un degré plus important : le TP<10%, le TCA à 417,8»/ 35», le dosage des facteurs de la coagulation avait montré une baisse des facteurs II à 2
%, VII à 2% et X à 5%. Les facteurs I et V étaient toujours conservés. Le dosage des produits de dégradation de fibrine était normal. Le bilan hépatique à la recherche d’une hé-
patopathie sous-jacente était normal, et il n’y avait pas de signes de malabsorption biologique. L’hémogramme avait montré une anémie à 8 g/dl hypochrome microcytaire ré- générative, le taux des plaquettes était normal.
L’échographie des parties molles des membres infé- rieurs avait objectivé l’existence d’un hématome diffus de la cuisse droite non compressif, et l’échographie abdominale était normale. Le traitement s’est basé sur l’administration urgente de la vitamine K injectable pendant une semaine, avec recours, au début, à des supports transfusionnels de plasma frais congelé et de culots globulaires devant l’hé- morragie aiguë mal supportée. L’évolution a éte marquée par la régression progressive des ecchymoses, de l’héma- tome de la cuisse et la disparition de l’hématurie. Le bilan de contrôle a montré la correction du TP à 73% et TCA à 33»131» , ainsi que la normalisation du taux des facteurs de la coagulation.
Avec un recul de 8 mois, le patient est en bonne santé, sous aucun traitement, le bilan de contrôle a montré un TP stable à 75% , un TCA à 38»/32», et le taux des facteurs de la coagulation II, VII et X est normal.
Discussion
Le cas rapporté consiste en une complication excep- tionnelle des AINS. Il s’agit d’un déficit brutal en facteurs de la coagulation vitamine K (vit k) dépendants, ayant été responsable d’hémorragies aigues graves. C’est un effet secondaire inhabituel, seul un cas a été décrit dans la lit- térature [3]. L’étude d’imputabilité après analyse de l’obser- vation clinique (imputabilité intrinsèque) selon la méthode française, permet d’envisager la relation de cause à effet suivante pour les AINS [4]
Du point de vue chronologique
• le délai d’apparition du syndrome hémorragique est d’une semaine ce qui correspond à un délai compatible.
• D’autre part, l’évolution est considérée comme sug- gestive puisque les symptômes ont spontanément régressé
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à l’arrêt du médicament.
• La réadministration des AINS un mois plus tard a pro- voqué la récidive du syndrome hémorragique.
Les résultats de combinaison de ces 3 critères nous donne un score chronologique côté C3 «vraisemblable ».
Du point de vue sémiologique
Le syndrome hémorragique peut être considéré comme évocateur du rôle des AINS puisqu’il répond à un méca- nisme d’ordre pharmacologique. Par ailleurs, le bilan étio- logique effectué en vue d’étayer le diagnostique, a permis de réfuter les autres causes non médicamenteuses suscep- tibles de provoquer la chute des facteurs de la coagulation vitamine K dépendants. Tous ces éléments concourent à un score sémiologique S3 côté « vraisemblable».
La combinaison des scores chronologiques et sémio- logiques, nous permet de retenir un score d’imputabilité intrinsèque I3. La relation de cause à effet entre la prise des AINS et la survenue du syndrome hémorragique est considérée comme étant très vraisemblable.
Du point de vue bibliographique (imputabilité extrinsè- que), le score est côté B2 puisque cet effet indésirable n’est pas décrit dans les ouvrages usuels.
Il s’agit d’un effet indésirable décrit avec l’aspirine à forte dose (dose anti- inflammatoire), qui a fait l’objet de rares publications.
Les AINS sont connus des produits pharmaceutiques d’indications multiples et d’effets secondaires divers. Leur mode d’action s’explique par l’inhibition de synthèse des prostaglandines à partir de l’acide arachidonique en inhi- bant une enzyme clé, catalysant cette réaction, qui est la cyclo-oxygénase [1]. Il existe d’autres mécanismes d’ac- tions à l’échelon cellulaire et moléculaire sont proposés pour expliquer notamment les effets anti-inflammatoires des AINS [2].
Les effets secondaires sont multiples et peuvent limiter dans certains cas la prescription. Sur le plan hématologi- que, l’effet des AINS s’exerce essentiellement sur l’hémos- tase à plusieurs niveaux [1,2,5] : Une action sur l’hémostase
primaire par un effet anti-agrégant plaquettaire et par inhi- bition, dose dépendante, des fonctions d’adhésion plaquet- taire, aussi par une augmentation de la fibrinolyse, et enfin, une action sur la coagulation traduite par un déficit en fac- teurs de la coagulation vitamine K dépendants.
Les troubles de la coagulation par déficit en facteurs de la coagulation sont dus à deux étiologies principales [6] : La première est liée à une pathologie hépatique traduite par un défaut de synthèse des facteurs de la coagulation vitami- ne K et non vitamine K dépendants y compris les facteurs V et I qui sont corrélés à l’atteinte hépatique. Le traitement se base sur les perfusions de plasma frais congelé (PFC) éventuellement associée à l’administration de vitamine K . La deuxième est l’hypovitaminose k qui peut être due soit à une carence d’apport ou d’absorption soit à des interféren- ces médicamenteuses lors du traitement anticoagulant par les anti-vitamine k ou autres comme la vitamine E à forte dose, les hydantoïnes ...
Ces hypovitaminoses engendrent un défaut de synthèse sélectif des facteurs de la coagulation vitamine K dépen- dants, les facteurs V et I sont normalement synthétisés. Le traitement se base sur l’administration de la Vitamine K, le recours à des perfusions de PFC est parfois nécessaire si l’hémorragie est importante.
Par ailleurs, il existe d’autres causes de la CIVD au cours de la quelle il y a une consommation des facteurs de la coagulation avec des taux élevés des produits de dégra- dation de fibrine et des D-Dimères.
L’action des AINS sur les facteurs de la coagulation est attribuée aux salicylés qui exercent un effet anti-vitamine K responsable de l’inactivation des facteurs vitamine K dé- pendants[ 1 ,2] . Chez le sujet normal, l’effet anti-vitamine K des salicylés ne s’observe qu’avec des doses au moins égales à 5g/j (dose anti-inflammatoire) [2, 7, 8,9]. En re- vanche, l’aspirine peut être associée à des hypoprothrom- binémies graves en cas d’insuffisance hépatique préalable ou lors d’un traitement anti-coagulant oral. La baisse des facteurs VII, IX et X imputée à l’aspirine répondrait à l’ad- ministration de vitamine K [3,1O].
Chez notre patient, les AINS avaient une imputabilité
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Références
vraisemblable, les autres causes pourvoyeuses de déficit en facteurs de la coagulation vitamine K dépendants étaient récusées notamment une cause hépatique devant un bilan hépatique normal à la phase aigue et après 8 mois de recul ainsi que devant la réponse à la vitamine K après arrêt des AINS.
Conclusion
L’effet des AINS sur les facteurs de la coagulation n’est pas habituel. Il devrait être évoqué devant un syndrome hémorragique survenant chez un sujet sous AINS à doses anti-inflammatoires. Ces hémorragies peuvent être graves, ce qui incite une vigilance lors des prescriptions d’AINS notamment chez des patients prédisposés.
