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REVUE DE LA LITTÉRATURE
Intérêt de la toxine botulinique A dans le traitement des troubles pelvi-périnéaux de la personne âgée
Use of botulinum toxin A in pelvic floor dysfunctions in the elderly: A review
X. Biardeau
a,∗, R. Haddad
b, C. Chesnel
c,d, A. Charlanes
c,d, C. Hentzen
c,d, N. Turmel
c,d, S. Campagne
e, G. Capon
f, B. Fatton
g, X. Gamé
h, C. Jeandel
i, J. Kerdraon
c,j, P. Mares
k, M. Mezzadri
l, A.-C. Petit
m, B. Peyronnet
n, J.-M. Soler
c,o,
C. Thuillier
p, X. Deffieux
c,q, G. Robain
b,c,
G. Amarenco
c,d, P. Manceau
c,d,r, pour Groupe de recherche appliquée à la pathologie pelvi-périnéale des personnes âgées (GRAPPPA)
saServiced’urologieetd’andrologie,hôpitalClaude-Huriez,universitéLille,CHULille,59000 Lille,France
bServicedemédecinephysiqueetréadaptation,hôpitalRotschild,75012Paris,France
cGRC01,Green—groupederecherchecliniqueenneuro-urologie,hôpitalTenon,Sorbonne universités,AP—HP,75020Paris,France
dServicedeneuro-urologie,hôpitalTenon,4,ruedelaChine,75020Paris,France
eServicedegynécologie,CHUEstaing,63003Clermont-Ferrand,France
fServiced’urologie,centrehospitalierPellegrin,33076Bordeaux,France
gServicedegynécologie,CHUdeNîmes,30000Nîmes,France
hServiced’urologie,transplantationrénaleetandrologie,CHURangueil,31000Toulouse, France
iServicedegériatrie,CHUdeMontpellier,34000Montpellier,France
jCentremutualistederééducationetréadaptationKerpape,BP78,56275Ploemeurcedex, France
kServiced’urologie,CHRUCarémeau,30029Nîmescedex9,France
∗Auteurcorrespondant.Serviced’urologieetd’andrologie,hôpitalClaude-Huriez,CHUdeLille,1,ruePolonovski,59037Lillecedex, France.
Adressee-mail:biardeau.xavier@gmail.com(X.Biardeau).
https://doi.org/10.1016/j.purol.2018.11.001
1166-7087/©2018ElsevierMassonSAS.Tousdroitsr´eserv´es.
lServicedegynécologie,hôpitalLariboisière,AP—HP,75010Paris,France
mCentredesanté,8,rueNeibecker,93440Dugny,France
nServiced’urologie,CHUdeRennes,35000Rennes,France
oServicedemédecinephysiqueetréadaptation,centreBouffard-Vercelli,66290Cerbère, France
pServiced’urologie,CHUdeGrenoble,38700LaTronche,France
qServicedegynécologie,hôpitalAntoine-Béclère,AP—HP,92140Clamart,France
rServicedeneurologie,hôpitalAvicennes,93000Bobigny,France
sGroupederechercheappliquéeàlapathologiepelvi-périnéaledespersonnesâgées (GRAPPPA),75020Paris,France
Rec¸ule11octobre2018 ;acceptéle14novembre2018 DisponiblesurInternetle6janvier2019
MOTSCLÉS Hyperactivité vésicale;
Hypertrophiebénigne deprostate;
Dyssinergievésico- sphinctérienne; Incontinencefécale; Dyschésieano-rectale
Résumé
Introduction.—Le présent article constitue le rapport de la réunion de travail multi- disciplinaire organisée par le GRAPPPA (groupe de recherche appliquée à la pathologie pelvi-périnéaledes personnesâgées).L’objectif estdedresser unesynthèsedel’utilisation delatoxinebotuliniqueA(TBA)danslapriseenchargedestroublespelvi-périnéauxdusujet âgé.
Méthodes.—Le présent article a été construitcomme une revue compréhensive de la lit- térature, associantdonnées issuesde la littératurescientifiqueet avisd’experts.La revue systématique dela littératureaété menéeà partirde la basededonnées bibliographique MedLine(NationalLibraryofMedicine).Concernantlesinjectionsintra-détrusoriennesdeTBA, seulsles articlesrapportant des résultatsspécifiques chezlessujets âgés(>65ans) étaient inclus.Concernantlesautreslocalisations,compte-tenudunombrerestreintdedonnées,tous lesarticles rapportant les résultatsdela TBA étaient systématiquementinclus, quelle que soientlapopulationétudiée.Encasdedonnéesmanquantesouinsuffisantes,desavisd’expert étaientformulés.
Résultats.—Bien que les données issues de cette population spécifique soient limitées, il semblequela TBApourraitêtreproposéechezlesujetâgésanscritèredefragilitédansla priseenchargedel’HAV,avectauxdesuccèscomparableauxpatientsjeunesà3mois(88,9% vs91,2%),6mois(49,4%vs52,1%)et12mois(23,1%vs22,3%),etunediminutionsignifica- tivedunombredemictionsquotidiennes(11,4vs5,29p<0,001)etdunombredeprotections quotidiennes(4,0vs1,3,p<0,01).Ellepourraitparailleursbientôtêtreproposéedanslaprise enchargedeladyschésieano-rectaleetdel’IF.Enrevanche,ellenepeutactuellementêtre recommandéedanslapriseenchargedel’obstructionsous-vésicale.
Conclusion.—La TBAprésente un intérêt dans la priseen charge de diverstroubles pelvi- périnéauxdusujetâgé,etsesdifférentesapplicationsdevraientêtremieuxévaluéesausein decettepopulationspécifiquetantentermesdesécuritéqued’efficacité.
©2018ElsevierMassonSAS.Tousdroitsr´eserv´es.
KEYWORDS Overactivebladder;
Neurogenicdetrusor overactivity;
Benignprostatic hyperplasia;
Bladder-sphincter dyssinergie;
Fecalincontinence;
Dyschezia
Summary
Introduction.—Thepresentarticleisthefinalreportofamulti-disciplinarymeetingsupported bytheGRAPPPA(groupfor researchappliedtopelvicfloordysfunctionsintheelderly).The objectivewastoconductacomprehensivereviewontheroleofbotulinumtoxinA(BonTA)in thetreatmentofpelvicfloordysfunctionsintheelderly.
Methods.—Thepresent article,written asa comprehensivereview ofthe literature, com- binesdataissuedfromthescientificliteraturewithexpert’sopinions.Reviewoftheliterature wasperformedusingtheonlinebibliographicdatabaseMedLine(NationalLibraryofMedicine).
Regardingintra-detrusorBonTAinjections,onlyarticlesfocusingonelderlypatients(>65yo) were included.Regardingotherlocalizations,giventhe limitednumber ofdata,all articles reportingoutcomesofBonTAwereincluded,regardlessofstudiespopulationage.Incaseof missingorinsufficientdata,expert’sopinionswereformulated.
Results.—Although,availabledataarelackinginthisspecificpopulation,itappearsthatBonTA couldbeusedinthenon-frailyelderlypatientstotreatoveractivebladderorevenneurogenic detrusoroveractivity,withasuccessratecomparabletoyoungerpopulationat3months(88.9%
vs.91.2%),6months(49.4%vs.52.1%)and12months(23.1%vs.22.3%),aswellasasignificant decreaseinnumberofvoidsperday(11.4vs.5.29P<0.001)andinthenumberofpadsper day(4.0vs.1.3,P<0.01).Furthermore,BonTAislikelytobeofferedinthefutureasatreat- mentoffecalincontinenceandobstructeddefecationsyndromesymptoms.Concerningbladder outletobstruction/voidingdysfunctionsymptoms,intra-urethralsphincterBonTAshouldnotbe recommended.
Conclusion.—BonTAinjectionsareofinterestinthemanagementofvariouspelvicfloordys- functionsintheelderly,anditsvariousapplicationsshouldbebetterevaluatedinthisspecific populationinordertofurtherdetermineitssafetyandefficacy.
©2018ElsevierMassonSAS.Allrightsreserved.
Abréviations
ASPI auto-sondagespropresintermittents CCM capacitécysto-manométriquemaximale
GRAPPPA groupe de recherche appliquée à la pathologie pelvi-périnéaledespersonnesâgées
HAD hyperactivitédétrusorienne HAV hyperactivitévésicale
HAVi hyperactivitévésicaleidiopathique HAVn hyperactivitévésicaleneurogénique HBP hypertrophiebénignedeprostate
ICDQ Intermittent Catheterization Difficulty Question- naire
IF incontinencefécale JNM jonctionneuro-musculaire
MPI maladiedeParkinsonidiopatthique PCUM pressiondeclôtureurétralemaximale PGI-I PatientGlobalImpressionofImprovement PHRC-National programme hospitalier de recherche cli-
niquenational
Qmax débiturinairemaximal TBA toxinebotuliniqueA RPM résidupost-mictionnel
Introduction
La population des sujets âgés, communément définie de manièrearbitrairecommel’ensembledesindividusâgésde plusde65ans(ouplusde75ans),représentait14%(6,6%) delapopulation franc¸aiseen1991,etdevraitreprésenter jusqu’à19,6%(9,2%)en2018[1].Depuis20ans,lerythme despublicationsspécifiquesàcettepopulations’estintensi- fié,rendantcomptedel’intérêtcroissantdelacommunauté médicaleetscientifiqueàsonégard.
En parallèle, au cours des deux dernières décennies, latoxinebotuliniqueA (TBA)s’est progressivement impo- sée comme un des traitements de deuxième ligne de l’hyperactivitévésicaleidiopathique(HAVi)etneurogénique (HAVn).Ainsi,enFrance,lesinjectionsintra-détrusoriennes de TBA (onabotulinum toxin a — Botox®) ont obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) dès 2011 dans le traitement de l’HAVn, et dès 2014 dans le traite- mentdel’HAVi.Dansle mêmetemps,denombreuxessais
thérapeutiques ont évalué l’efficacité et la tolérance de la TBA dans d’autres indications couvrant le champde la pelvi-périnéologie,notammentdanslapriseenchargedes troubles de la vidange vésicale — hypertrophie bénigne deprostate(HBP)ethypertoniesphinctérienne/dyssynergie vésico-sphinctérienne — et des troubles ano-rectaux — incontinence fécale (IF) et dyschésie ano-rectale — avec parfoisdesrésultatsintéressants.
Au sein de la population des sujets âgés, les troubles pelvi-périnéaux sont fréquents [2,3] et les traitements usuels parfois limités, notamment du fait de leurs effets secondaires oudelamorbiditéquis’yassocie[4,5].C’est ainsilecasdesanticholinergiquesprescritsdansl’HAV,sou- ventmaltolérésdanscettepopulationenraisondelacharge anticholinergiquebasalenonnulleetdesfréquentstroubles cognitifsinduits[6].L’efficacitédelaTBA,sarelativefaci- lité d’utilisation, et ses exceptionnels effets secondaires systémiques en font une option alternative intéressante, mais pourtant peu étudiée, dans la prise en charge des troublespelvi-périnéauxdusujetâgé.
Leprésent articleconstituelerapportdelaréunionde travailmulti-disciplinaire(gériatrie,médecinephysiqueet réadaptation, urologie,gastro-entérologie,gynécologie et neurologie)organiséeparleGRAPPPA(groupederecherche appliquée à la pathologie pelvi-périnéale des personnes âgées — https://grapppa.jimdo.com) le 01.03.2018 et a pourobjectifdedresserunesynthèsedel’utilisationdela TBAdanslapriseenchargedestroublespelvi-périnéauxdu sujetâgé.
Méthodes
Le présent article aété construitcommeune revuecom- préhensivedelalittérature,associantdonnéesissuesdela littératurescientifiqueetavisd’expert.Larevuesystéma- tique delalittératureaétémenée àpartirdela basede donnéesbibliographiqueMedLine(NationalLibraryofMedi- cine).LesmotsclésissusduMedicalSubjectHeading(MeSH) ontétéutilisésseulsoucombinés(botulinumneurotoxinA; overactivebladder;overactivedetrusor;begninprostatic hyperplasia;sphincterhypertonia;fecalincontinence;dys- chezia;elderly).Larechercheportait surtouslesarticles publiés de 1981 jusqu’à nos jours, enlangue anglaise ou franc¸aise.Concernantlesinjectionsintra-détrusoriennesde
TBA,seulslesarticlesrapportantdesrésultatsspécifiques chezlessujetsâgés(>65ans)étaientinclus.Concernantles autres localisations, compte-tenu du nombrerestreint de données,touslesarticlesrapportantlesrésultatsdelaTBA étaientsystématiquementinclus,quelquesoientlapopu- lation étudiée.Pour les articlesfinalement inclusdans la synthèse,leniveaudepreuve(NP)étaitsystématiquement précisé.Encasdedonnéesmanquantesouinsuffisantes,des avisd’expert(AEx)étaientformulésetpréciséscommetel auseindumanuscrit.
Résultats
Le rapport a été divisé en six parties distinctes cou- vrant les différents champs d’application de la TBA en pelvi-périnéologie, à savoir l’HAVi, l’HAVn, l’HBP, l’hypertonie/dyssynergie vésico-sphinctérienne, l’IF et la dyschésieano-rectale.
TBA A et troubles de la phase de
remplissage vésical chez la personne âgée TBA et HAVi
BienqueleBotox® aitl’AMMdepuis2014entantquetrai- tementdedeuxièmeintentiondel’HAVi,saplaceau sein des algorithmesthérapeutiques spécifiqueà lapopulation âgéen’estpasclairementétablie[7,8].Enoutre,lepoten- tieltroubledelavidangevésicaleinduitparlesinjections, mêmes’ilestdépendantdeladose injectée,constitueun freinimportantàlaprescriptiondecettethérapeutique,de parlaprévalenceaccruedel’hypo-contractilitévésicaleet lesréticences àenvisagerl’auto-sondage propreintermit- tent (ASPI) au sein de la population âgée ...La question aainsiétépeu explorée,etlesdonnéesscientifiques res- tent encore éparses. Dans une revue systématique de la littérature rapportéeparGaméetal., parmiles11essais randomisés (Botox® contre placebo) retenus dans la syn- thèsedéfinitive,seulementdeuxd’entre-euxincluaientdes patientsde plusde75ans[9—11](NP1). Laproportionde patients âgés (15,2—16 %) et la durée de suivi (3 mois) étaientcependantlimitées,etaucuneanalysestatistiqueen sous-groupen’étaitdisponible.Quelquesétudesdemoindre niveau de preuve permettent cependant d’appréhender l’efficacitédesinjectionsintra-détrusoriennedeTBAdans cettepopulation.Ainsi,Whiteetal.publiaientdès2008les résultatsdeleurexpériencedelaTBA(Botox®—200U)dans le traitement de l’HAV avec hyperactivité détrusorienne (HAD) chez 21 patients (18 femmes, 3 hommes) âgés en moyennede81,2ans(75—92)[12](NP4).Lesauteursrappor- taient,1moisaprèslapremièreinjection,unediminution significative dunombre demictions quotidiennes (11,4 vs 5,29 p<0,001) et dunombre de protections quotidiennes (4,0 vs 1,3, p<0,01). Ces résultats semblent similaires à ceux rapportés dans la population générale au sein de laquelleladiminutiondelapollakiurieaétéévaluéeentre
−2,15et−6,19mictionsquotidiennes,etce3moisaprèsles injectionsintra-détrusoriennesdeTBA[9].Plusrécemment, Liaoetal.ontcomparé letaux desuccèsd’une première injectionintra-détrusoriennedeTBA(Botox® —100U)entre
trois groupes distincts : 42 sujets jeunes, 63 sujets âgés (>65ans),61sujetsâgésfragiles(>65anset≥3critèresde fragilité)[13](NP4).Avecuncritèredesuccèsdéfinitcomme unebaissed’au-moins2 pointsauquestionnaire «Patient PerceptionofBladderCondition»,lesauteursrapportaient untauxdesuccèscomparableentrelespatientsjeuneset lespatientsâgés,à3mois(88,9%vs91,2%),6mois(49,4% vs52,1%)et12mois(23,1%vs22,3%).Enrevanche,letaux desuccèsétaitsignificativementplusbasdanslegroupedes patientsâgésfragiles(p=0,041),à3mois(83,4%),6mois (44,9%)et12mois(6,82%).
Concernantlatolérance,ilnesemblepasexisterd’effets secondairesmajorésdanslapopulationâgée,endehorsd’un risqueprobablement plus importantde rétention d’urine.
En effet, l’âge élevé a récemment été rapporté comme un facteur de risque de trouble de la vidange vésicale (RPM>150cc—200cc)aprèsTBA(Botox® —100—200U),avec unefréquence évaluée entre29,0 % et39,7 %entre 2 et 4 semaines après la première injection [13,14] (NP4). Il estpour autantimpossible dedéfinir unâgelimite àpar- tirduquellerisquedetroubledelavidangevésicaleserait significatif compte tenu des disparités inter-individuelles importantesauseindecettepopulation,entermesnotam- mentdecomorbidités etdefragilité (AEx).Ainsi chezles patients âgés dits « fragiles », le taux de trouble de la vidangevésicaleetderétentioncomplèted’urines’élèvent respectivementà60,7%età11,5%[13](NP4).
Lamajorationdutroubledelavidangevésicalenedevrait paspourautantnouslimiterdansl’utilisationdelaTBA,tant lacontrainteimposéeparlesASPIestleplussouventcontre- balancéeparl’améliorationenqualitédevieapportéepar lathérapie[10] (NP2). Enoutre, lesASPIrestent envisa- geableschezlamajoritédespatientsâgés.Hentzenetal.
ontainsi rapporté au sein d’une cohorte de 202 patients (125femmes,77hommes),que83,7%despatientsdeplus de66ansétaientcapablesderéaliserdesASPI[15](NP4).
Cerésultatsemaintenaitjusqu’àl’âgede85ans,tantpour leshommesquepourlesfemmes.
Chez les patients âgésne pouvant cependant pas réa- liser les ASPI, il nous semble que la TBA garde encore toute sa place (AEx). En effet, les contraintes que nous nousimposonshabituellement danslaprise encharge des troublesvésico-sphinctériens entermesdemode miction- nelnedevraitpasêtreaussirestrictivedanslapopulation dessujetsâgés,chezquil’espérancedevienenousengage plusdansunepréservationduhautappareilurinaireàlong terme.Ainsi,ilestimaginabledetolérerdanscetteclasse d’âgedesRPMplusimportantsvoiredeseffortsdepoussée lorsdelamiction,avecpourseulsobjectifsl’amélioration delaqualitédevieetl’absenced’infectionsurinairesréci- divantes,enoccultantquelquepeulesrisquesbienconnus (reflux,altérationvésicale,dégradationdelastatiquepelvi- périnéale)trèslargementprisencomptedanslapopulation plus jeune dans la décision de recourir aux ASPI à visée préventive.
TBA et HAVn
DanslapopulationdespatientsâgésprésentantuneHAVn, les données relatives aux injections intra-détrusoriennes de TBA sont là encore éparses, et les quelques études publiées se sont principalement intéressées aux patients
atteints d’un syndrome parkinsonien [16—18] (NP4). Dans cette population, les auteurs rapportaient unanimement, aprèsunepremière injectionde TBA(abobotulinum toxin a(Dysport®)—500U/Botox®—100U—200U)unediminution significativedelapollakiurie,delanycturie,des épisodes d’incontinenceurinaireparurgenturie(IUU)etuneaugmen- tationsignificativedelacapacitévésicalefonctionnelle.Les explorationsurodynamiquesmettaientenévidenceuneaug- mentationduvolumederemplissageavant lasurvenuede lapremièrecontractionnon-inhibéedudétrusor,unedimi- nutiondelapressiondétrusoriennemaximaleainsiqu’une augmentationdelacapacitécystomanométriquemaximale (CCM).Chez lespatients atteintsdemaladiedeParkinson idiopathique(MPI),l’augmentationdurésidupostmiction- nel(RPM)étaitfréquente(Botox® —100U=25%;Botox® — 200U=100%),maisnenécessitaitpaslerecoursauxASPI.
Enrevanche, tous les patients ayant une atrophie multi- systématiséeavaientrecours auxASPIaprèsunepremière injectionde TBA (Botox® — 200U).Jiang et al.ont quant à eux évalué l’efficacité et la tolérance à 3 mois d’une première injection intra-détrusorienne de TBA (Botox® — 100U)danslapriseenchargedel’HAVnauseind’unepopu- lation hétérogène de patients âgés [19] (NP4). Parmi les 40 patients inclus — 74,6ans en moyenne —, 23 patients présentaientunantécédentd’accidentvasculairecérébral (AVC),9 patientsuneMPIet8patients unedémence.Les résultatsdecettecohorteétaientensuitecomparésàceux de160patientsâgésprésentant uneHAVi.Après unepre- mièreinjection,chezlespatientsprésentantuneHAVn,le nombred’épisodesd’IUUsur3joursétaitsignificativement diminué(12,4 vs4,25, p=0,01),et laCCMétait significa- tivement augmentée (220 vs 347, p=0,001). Les données du calendrier mictionnel, les paramètres urodynamiques ainsique la durée d’efficacité étaient comparables entre lespatientsayantuneHAVnetuneHAVi.Lespatientsayant unantécédentd’AVC,avaienttendanceàprésenterplusfré- quemmentuntroubledelavidangevésicale(52,2%)etune rétentioncomplèted’urine(17,4%),sansquecelanesoit statistiquementdémontré.Ilsrapportaientcependantsigni- ficativementplussouventdeseffortsdepousséeabdominale lorsdelamiction (73,9%, p=0,021)comparésaux autres patientsayantuneHAVn—MPI(11,3%),démence(25%)— ouuneHAVi(50,6%).Lafréquencedes hématuriesetdes infectionsurinairesétaitparailleurscomparableentreles différentsgroupes.Ainsi,ilsemblebienquelesinjections intra-détrusoriennes de TBA soit une solution efficace et bientolérée dansle cadre des neuro-vessieshyperactives despersonnesâgées.
TBA et troubles de la phase de vidange vésicale chez la personne âgée
TBA intra-prostatique (HBP)
Atteignant 50 % des hommes entre 50 et 61ans, l’HBP atteindrait jusqu’à 90 % des patients âgés de plus de 80ans [20]. Elle constitue ainsi une étiologie prépondé- rante des troubles vésico-sphinctériens de l’homme âgé, notamment par son caractère potentiellementobstructif.
Cetteobstructionestdedeuxtype:statique,secondaireà
l’augmentation envolumedela prostate ;etdynamique, secondaireàl’activitécontractiledescellulesmusculaires lissequilacompose.L’innervationprostatiquesympathique rendcomptedelapossibilitéd’utiliserdestraitementsspé- cifiques, les alpha-bloquants, dont onconnaît la possible difficultéd’emploichezlespersonnesâgéesdufaitdurisque d’hypotension orthostatiquequis’y associe. Enrevanche, son innervation para-sympathique est encore méconnue.
LesrécepteursmuscariniquesM1etM2sontrespectivement exprimésauniveaudescellulesépithélialesetdescellules musculaires lisses de la prostate, et sont impliqués dans l’activitésécrétoireprostatique, dansla proliférationcel- lulaire etmatricielle (facteur decroissance EGF,TGF-B1, NGF)ainsiquedanslacontractionmusculairelisse[21].Il sembledoncclairementexisterunrationnelàl’utilisation de thérapies anticholinergiques « in situ » dans la prise dans charge del’HBP. Lesinjections intra-prostatiques de TBA(Botox®)ontainsiétérégulièrementévaluéesdanssa priseencharge.Lespremièresétudespubliéesaudébutdes années2000rapportaientdesrésultatscliniquesetmorpho- logiquesprometteurs[22—30](NP4).Lesauteursutilisaient différentesvoies d’abords (trans-périnéale, trans-urétrale ettrans-rectale),uneposologievariantentre100Uet300U et un volumed’injection variant entre4mL et20mL. Ils rapportaientpourlaplupartdesmodificationssignificatives avec une diminution du score IPSS, une augmentation du débiturinairemaximal(Qmax),unediminutionduRPMainsi qu’uneaméliorationdesscoresdequalitédevie(IPSS-QoL) dansles3à6moissuivantl’injection.Demême,cesinjec- tionsétaientsystématiquementassociéesàunediminution significativeduvolumeprostatiquemesuréenéchographie dansles3à6mois.SeulDeKort etal.sesontattachésà étudierlesconséquencesurodynamiquesdecesinjections, sanstoutefoisrapporterdesrésultatssignificatifs[31](NP4).
Pourtouslesauteurs,lescomplicationsliéesauxinjections étaientmarginales,représentantautotal2à3%detoutes lesinjections(hématuriemacroscopique,infectionurinaire) [22—27](NP4).Lesessaisprospectifsrandomisés(Botox® vs placebo)publiésau débutdesannées2010ontcependant remisencausecespremiersrésultats.Ainsi,Marbergeretal.
ontcomparél’efficacitédesinjectionsintra-prostatiquede TBAaucoursd’unessaiprospectifrandomisécontreplacebo
—1:1:1:1=Placebo(94patients);Botox100U(95patients); Botox200U (94 patients) ; Botox300U (97 patients) [32]
(NP2).Lorsdel’évaluationmenée3moisaprèsl’injection, lesauteursneretrouvaient aucunedifférencesignificative entreles groupes,que cela soitentermes descore IPSS, de débit urinaire maximal,de RPM ou devolume prosta- tique. Une revue systématique de la littérature associée à une méta-analyse,« poolant » les données de 3 essais prospectifs randomisés distincts et publiée en 2016, est venue confirmé ces derniers résultats [33] (NP1). Pour- tant,lesétudesmenéeschezl’animalsemblentapporterde solidesargumentsquantàuneactionpropredelaTBAau niveauprostatique,bienau-delàd’unsimpleeffetplacebo.
Long Lin at al. ontainsi étudié in vivo et in vitro l’effet d’injections intra-prostatique chez 15 chiens [34] (NP4).
In vivo, lesauteurs rapportaient une diminutionsignifica- tive des pressions urétrales en réponse à une stimulation électriqueaprèsBotox® —200U.Demême,lacontractilité desfragmentsprostatiquesétaitsignificativementdiminuée aprèsBotox® —200U parrapport au placebo, quece soit
enprésencedeKCl,dePhenylephrineoud’unestimulation électrique. Chuang et al. rapportaient la présence d’une dégénérescence prostatique après Botox® — 100U, non observéeaprèsplacebo[25](NP4).Demême,ilsobservaient auseindesfragmentsprostatiquesuntauxsignificativement plus élevé d’apoptose après injection de Botox® — 100U par rapport au placebo. La discordance entre ces études
—notammentcliniques—provientprobablement,aumoins enpartie,del’hétérogénéitédespopulationsentermesde contractilité vésicale dont on connaîtl’altération chez la personneâgée.Desétudescomplémentairesdansdespopu- lationsspécifiquesdepersonneâgéesontsans nuldouteà envisager.
TBA intra-sphinctérienne
Letroubledelavidangevésicalechezlesujetâgéestmul- tifactoriel, impliquant une hypocontractitlié-hypoactivité détrusorienne et/ou un obstacle sous-vésical organique (HBP, prolapsus vaginal de grade élevé) et/ou fonc- tionnel (hypertonie sphinctérienne/dyssynergie vésico- sphinctérienne). Les injections intra-sphinctériennes de TBA,pourlesquelsl’hypertoniesphinctérienne/dyssynergie vésico-sphinctérienne est l’indication princeps, n’ont pas étéétudiéesdemanièrespécifiquedanslapopulationdes sujets âgés. En revanche, leur efficacité a été réguliè- rement démontrées au cours d’essais réalisés en ouvert ou randomisés contre placebo, que cela soit au sein de populations neurologiques — lésion médullaire [35—42]
(NP2-NP4),scléroseenplaques[43](NP2)ounonneurolo- giques[44—47](NP4).Aprèsuneinjectionréaliséeparvoie trans-urétraleoutrans-périnéale,etenutilisantduBotox® dont la posologie variait entre 50U et 200U, les auteurs rapportaient de manière quasi-constante une diminution significative duRPM etde la pression de clôture urétrale maximale (PCUM), associées à une augmentation signifi- cative du Qmax. Seul l’essai randomisé, contrôlé contre placebo mené par Galien etal. au sein d’une population de patients atteints de sclérose en plaques n’a pas per- mis de mettre enévidence de diminutionsignificative du RPM aprèsinjections intra-sphinctérienne deTBA (Botox®
—100 U),par rapportau placebo [43] (NP2).Les auteurs rapportaientcependant une augmentationsignificative du volume uriné par miction (+54 %, p=0,02), ainsi qu’une diminutionsignificativedelapressiondétrusoriennemaxi- male (−21 %, p=0,02). Concernant la tolérance, Gallien etal.,ontrapportétoujoursaucoursdeleuressaiprospec- tifrandomiséréalisé auseind’une populationdepatients atteints de sclérose en plaques, un taux d’infection uri- nairede29 %dans le groupe Botox®,contre 36% dansle groupe placebo [43] (NP2).D’autres études ontrapporté, chezdespatientsnonneurologiques,untauxd’incontinence urinaire à l’effort post-injection allant jusqu’à 35—50 % [44,46] (NP4). Pour autant, ces résultats sont difficile- mentextrapolablesàlapopulationdessujetsâgés,ausein delaquellel’hypertoniesphinctérienne/dyssinergievésico- sphinctérienne est rarement responsable du trouble de la vidange vésicale. En effet, les modifications physiolo- giques liées à l’âge — diminution dela longueur urétrale fonctionnelle, diminution de la pression de clôture uré- trale maximale — sont plus souvent responsable d’une hypotonievoired’uneincompétencesphinctérienne[48,49]
(NP4). Pour certains auteurs, la TBA pourrait cependant avoir une place chez le sujet âgé, notamment en cas d’hypocontractilitévésicale, dans la diminutiondes résis- tancesàl’écoulementurétral.Kuoetal.ontainsirapporté lesrésultatsd’injectionsintra-sphinctériennesdeTBAchez 20 patients (16 femmes/4 hommes) âgés en moyenne de 64ans et présentant une hypocontractilité vésicale [50]
(NP4).Ilsretrouvaientà2semainesunediminutionsignifi- cativedelaPCUM(65,5vs50,0,p=0,008),duRPM(300,1vs 50,0,p=0,001)etuneaugmentationsignificativeduQmax (2,0vs 19,0, p=0,006). Ces résultats ontrécemment été remisenquestionparJiangetal.suiteàunessaiprospectif randomisé(Botox® vsplacebo)[51](NP2).Auseindecette étude,31patients avecdyssynergie vésico-sphinctérienne et31patientsavechypocontractilitévésicaleétaientinclus.
Aucunbénéficedes injectionsintra-sphinctériennedeTBA n’étaitrapportédanslegroupeprésentantunehypocontrac- tilitévésicale.
Enrevanche,lesinjectionsintra-sphinctériennesdeTBA pourraient représenter un intérêt dans la facilitation des ASPI chez les patients neurologiques ayant une hyper- tonie/dyssinergie vésico-sphinctérienne. En effet, Honore et al. on récemment publié une étude pilote incluant 12patientsprésentantdesdifficultésauxASPIdanslecadre de pathologies atteignant le premier motoneurone [52]
(NP4). Après une première injection intra-sphinctérienne de TBA (Botox® — 100U), les auteurs rapportaient, à 30jours, une amélioration significative du questionnaire ICDQ(IntermittentCatheterizationDifficultyQuestionnaire) de 7,8 points, associé à un score PGI-I moyen (Patient Global Impression of Improvement) de 2,3. Des études complémentairessemblentainsinécessaires.
TBA A et troubles ano-rectaux chez la personne âgée
TBA A et incontinence fécale
Laprévalence del’IFest estiméeentre2et20 %dans la populationgénérale,ets’élèveraitjusqu’à50%despatients âgésinstitutionnalisés[53].L’IFpeutêtresecondaireàune hypotonie du sphincter anal, ou à une hyperactivité ou untrouble de la compliance rectale. À l’image des algo- rithmes thérapeutiques proposés pour la prise en charge de l’HAV, Bridoux et al. ont été les premiers à évaluer l’efficacité de la TBA (Dysport® — 500U) dans le traite- ment de l’IF secondaire à une hyperactivité rectale [54]
(NP4). Dans cette étude pilote, 6 patients étaient inclus (3femmes,3hommes),parmilesquels4 avaientunanté- cédent de proctectomie avec anastomose colo-anale et radiothérapie,et4avaientunrectumpréservé.Lesauteurs rapportaientunediminutionsignificativedesscoresdesévé- ritédel’IFetdequalitédevieà 1,3et6moisaprèsles injections chez tous les patients inclus. Plus récemment, Gourcerol et al., ont évalué l’efficacité et la tolérance d’injectionsintra-rectale de TBA (Dysport® — 500U)chez 26patients (19 femmes, 7 hommes)âgés enmoyenne de 64,5ans(40—79)[55](NP4).Lesauteursrapportaientà1et 3moisdelapremièreinjection,uneaméliorationsignifica- tive du score desévérité de l’IF chez70 % des patients.
Les paramètres manométriques n’étaient cependant pas significativementmodifiés.Enoutre,aucunfacteurprédic- tifdesuccèsdesinjectionsn’était misenévidence.Suite à cette première injection, 4 patients ont présenté une constipationrésolutivesoustraitementmédical,2patients ont présenté des douleurs abdominales transitoires et 1 patient un abcès de paroi sans nécessité de recourir à un traitement chirurgical. Ainsi l’utilisation de la TBA semble prometteuse dans l’IF sans incompétence sphinc- térienne,neurogène ou mécanique, de lapersonne âgée.
UnPHRC-National(programmehospitalierderecherchecli- nique national) consacréà cette indication spécifiqueest actuellementencoursd’inclusion, etdevraitbientôtnous permettredeprécisercesrésultats(protocolederecherche NCT02414425).
TBA A et dyschésie ano-rectale
Ladyschésieano-rectale,ouconstipationterminale,définit commeuneconstipationàtransitcoliquenormalavecdiffi- cultéàl’évacuationdesselles,concerneraitunfranc¸aissur 5,avecunelégèreprédominance féminine[56].Elle peut êtresecondaireàundysfonctionnementdusystèmesphinc- térienanal,untroubledelastatiquepelviennepostérieure, unehyposensibilitérectaleouunediminutiondel’activité propulsiverectaleaccompagnantlebesoin.L’efficacitédes injections intra-sphinctériennes de TBA dans le cadre du traitement des dyschésie ano-rectales secondaire à une hypertoniedusphincteranalaétérapportéedansplusieurs études [57,58] (NP4). Les résultats satisfaisant rapportés parla majoritédecesétudespubliées àlafindesannées 1990 se sont accompagnés d’un accroissement significa- tifdespublicationsscientifiquesévaluantl’efficacitéetla tolérance de ces injections dans la prise encharge de la dyschésieano-rectaleidiopathique[59—61](NP4)etneuro- génique(maladiedeParkinson)[62](NP4)toutaulongdes années2000.Cesétudesnoncontrôlées,incluantunnombre limitédepatients(<30),rapportaienttoutesuneaméliora- tionsignificativedessymptômesdeconstipation.Enoutre, ellesrapportaient à 1mois et2 moisaprès lesinjections intra-sphinctériennedeTBA(Botox®—100U)unediminution significativedespressionsanalesenmanométrieano-rectale ainsiqu’uneaugmentationsignificativedel’angleano-rectal endefecographie.Plusrécemment,auseind’uneétudepor- tant sur 141 patients issus de la population pédiatrique, Zar-Kessleretal.,rapportaientlasurvenued’aumoins un effetsecondairechez16%despatients,comprenantnotam- mentdessouilluresfécalesdenovo(6,9%),uneimpériosité défécatoire (2 %) et une incontinence urinaire (1 %) [63]
(NP4).
Dès 2004, Bosshard et al. citaientles injections intra- sphinctériennedeTBAcommeunedesoptionsenvisageables dansla priseencharge dela constipationchronique chez le sujet âgé [64]. À l’heure actuelle, aucune étude n’a cependantévaluél’efficacitéetlatolérance lesinjections intra-sphinctériennesdeTBA danslapriseencharge dela constipationchronique au seinde cette population spéci- fique.Les injections intra-sphinctériennes de TBA restent toutdemêmeuneindicationvalidedanslesdyschésiesano- rectalesnotammentduparkinsonienâgé[62].
Discussion
Leprésent travailestlepremieràsynthétiserdemanière systématiquelesrésultatsdelaTBAdanslapriseencharge de différents troubles pelvi-périnéaux dans la population des sujetsâgés. Il est cependant limité par le niveau de preuvesouventfaible(NP4)desétudesincluesetl’absence dedéfinitionconsensuelledusujetâgé,variantd’uneétude à l’autre. En outre, les données issues de la littérature étant particulièrement éparses dans cette population, ce travailn’apuêtremenéqu’enacceptantuncertaindegré d’extrapolationà partir de donnéesissues depopulations nongériatriques.
Conclusion
Bienque laTBA constitueuneoption intéressantedans la priseenchargedesdiverstroublespelvi-périnéauxdusujet âgé,sonutilisationaétépeuétudiéeauseindecettepopu- lationspécifique.Dans l’étatactueldes connaissances, la TBA pourraitêtre proposéechez lesujet âgé sans critère defragilitédanslapriseenchargedeL’HAVietdel’HAVn.
En outre, elle pourrait bientôt venir compléter l’arsenal thérapeutiquedanslapriseenchargedeladyschésieano- rectaleneurogéniqueetdel’IFidiopathiquedusujet âgé.
Desétudesspécifiquessurdessériesimportantesdevraient cependantêtreréaliséesavantdeconfirmercesindications et de vérifier l’innocuité de ces injections. En revanche, laTBAsemblebienn’avoirqu’uneplacemarginaledansla prise encharge du troublede lavidange vésicale chez le sujetâgé,etnepeutaujourd’huiêtrerecommandéedans cetteindication.
Déclaration de liens d’intérêts
XavierBiardeau:Consultant:Medtronic,Orateur:Allergan, Astellas,Investigateur:Ipsen.XavierGamé:Investigateur: Ipsen. BenoitPeyronnet : Consultant : Astellas, Allergan, MedtronicetBostonscientific,Investigateur:Ipsen.Jean- Marc Soler :Consultant :Coloplast ; Orateur: Coloplast.
XavierDeffieux:Consultant:Allergan,Astellas,Urgotech.
Gérard Amarenco :Consultant : Astellas, Coloplast; Ora- teur:Allergan,Astellas,Coloplast,Laborie.
Rebecca Haddad, Camille Chesnel, Audrey Charlanes, Claire Hentzen, NicolasTurmel, SandrineCampagne, Gré- goire Capon, Brigitte Fatton, Claude Jeandel, Jacques Kerdraon, Pierre Mares, Matthieu Mezzadri, Annie-Claude Petit,CarolineThuillier,GilberteRobain,PhilippeManceau déclarentnepasavoirdeliensd’intérêts.
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