Thesis
Reference
Une approche plurifactorielle des symptômes négatifs dans la microdélétion 22q11.2
SCHNEIDER, Maude
Abstract
La microdélétion 22q11.2 (del22q11.2) est un syndrome génétique associé à une prévalence élevée de troubles du spectre de la schizophrénie. Alors que les symptômes de distorsions de la réalité ont été relativement bien explorés dans le cadre de ce syndrome, l'étude des symptômes négatifs a été fortement négligée. L'objectif principal de ce travail de thèse consistait donc à examiner la fréquence et la structure factorielle de ces symptômes négatifs, ainsi que les facteurs psychologiques qui leur sont associés dans une population d'adolescents et de jeunes adultes affectés par la del22q11.2. Le second objectif consistait à explorer l'impact des symptômes négatifs dans différents domaines de la vie quotidienne. Les études que nous avons effectuées nous ont permis de mettre en évidence la prévalence élevée de symptômes négatifs dans la del22q11.2 ainsi que de développer un modèle de compréhension du développement et du maintien des symptômes négatifs dans cette population.
SCHNEIDER, Maude. Une approche plurifactorielle des symptômes négatifs dans la microdélétion 22q11.2. Thèse de doctorat : Univ. Genève, 2014, no. FPSE 567
URN : urn:nbn:ch:unige-394886
DOI : 10.13097/archive-ouverte/unige:39488
Available at:
http://archive-ouverte.unige.ch/unige:39488
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! ! ! ! Section!de!Psychologie!
!
Sous!la!direction!du!Professeur!Martial!Van!der!Linden!(FPSE)!!
et!du!Professeur!Stephan!Eliez!(Faculté!de!Médecine)!
!
Une!approche!plurifactorielle!des!symptômes!négatifs!!
dans!la!microdélétion!22q11.2!
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THÈSE!
Présentée!à!la!!
Faculté!de!Psychologie!et!des!Sciences!de!l’Education!!
de!l’Université!de!Genève!
pour!obtenir!le!grade!de!Docteur!en!Psychologie!
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par!
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Maude!SCHNEIDER!
de!
Langenbruck!(BL)!
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Thèse!No!567!
! GENEVE!
! Juin!2014!
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No!étudiant!:!04S315S115!
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Une!approche!plurifactorielle!des!symptômes!négatifs!!
dans!la!microdélétion!22q11.2!
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Maude!SCHNEIDER!
Candidate!au!titre!de!Docteur!en!Psychologie!
!
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! JURY!
Professeur!Martial!Van!der!Linden,!directeur!
Faculté!de!Psychologie!et!des!Sciences!de!l’Education,!Université!de!Genève!
Professeur!Stephan!Eliez,!coSdirecteur!
Faculté!de!Médecine,!Université!de!Genève!
Professeur!Nicolas!Favez!
Faculté!de!Psychologie!et!des!Sciences!de!l’Education,!Université!de!Genève!
Professeur!David!Sander!
Faculté!de!Psychologie!et!des!Sciences!de!l’Education,!Université!de!Genève!
Mme!Céline!Souchay,!Chercheuse!CNRS!
Laboratoire!d’Etude!de!l’Apprentissage!et!du!Développement!UMR!CNRS!
5022,!Université!de!Bourgogne,!France!
Remerciements!
Le! proverbe! dit! que! «!c’est! en! forgeant! que! l’on! devient! forgeron!»,! mais! je! crois!
également! beaucoup! que! «!c’est! en! rencontrant! d’autres! forgerons! que! l’on! en! devient! un! soiS même».!J’ai!eu!de!la!chance!de!croiser!sur!ma!route!des!personnes!qui!ont!grandement!contribué!
à!mon!développement!intellectuel!et!personnel!et!que!je!tenais!à!remercier!dans!ces!quelques!
lignes.!
J’aimerais! tout! d’abord! remercier! Martial! Van! der! Linden! et! Stephan! Eliez,! mes!
directeurs!de!thèse,!pour!leur!soutien!et!leurs!conseils!durant!toutes!ces!années.!Alors!que!j’étais!
encore! étudiante! en! Bachelor,! Martial! a! su! me! transmettre! sa! passion! pour! le! métier! de!
psychologue!et!m’a!donné!l’envie!et!la!motivation!de!poursuivre!dans!cette!voie.!C’est!donc!tout!
naturellement! que! je! me! suis! tournée! vers! lui! pour! m’accompagner! dans! ce! travail! de! thèse.!
Durant! tout! mon! parcours! académique,! il! a! énormément! contribué! à! ma! vision! de! la!
psychopathologie!et!de!la!recherche!clinique.!Par!sa!rigueur!scientifique,!ses!idées!originales!et!
ses! commentaires! toujours! pertinents,! je! suis! convaincue! qu’il! a! fait! de! moi! une! meilleure!
scientifique,! mais! également! une! meilleure! clinicienne.! Quant! à! Stephan,! il! m’a! avant! tout!
transmis! sa! passion! pour! la! recherche! clinique! et! son! souci! d’entreprendre! des! projets! qui!
répondent! au! plus! près! aux! questionnements! et! aux! besoins! des! familles.! Grâce! à! sa!
détermination! (mais! aussi! ses! «!mille! idées! à! la! seconde!»!!)! et! à! la! grande! confiance! qu’il! m’a!
témoignée! durant! les! années! passées! dans! son! laboratoire,! nous! avons! réalisé! des! projets! qui!
m’ont!parfois!parus!insurmontables!!!Il!a!très!souvent!été!de!bons!conseils!dans!les!moments!de!
doute!et!sa!vision,!non!seulement!du!monde!académique!mais!également!de!la!réalité!du!terrain,!
m’a!été!très!précieuse!pour!prendre!des!décisions!quant!à!ma!carrière.!
Je!remercie!également!le!Professeur!David!Sander,!le!Professeur!Nicolas!Favez!et!Mme!
Céline!Souchay!d’avoir!accepté!de!faire!partie!de!mon!jury!de!thèse.!
J’aimerais! également! remercier! du! fond! du! cœur! les! familles! qui! ont! participé! et! qui!
participent!encore!à!notre!projet!de!recherche!longitudinal.!Ces!cinq!années!passées!à!leur!côté!
m’ont! été! précieuses! et! je! suis! très! touchée! de! la! confiance! qu’elles! accordent! à! notre! équipe.!
Echanger!avec!ces!familles,!que!ce!soit!lors!des!évaluations!à!Genève!ou!durant!les!réunions!des!
associations! de! famille,! a! non! seulement! été! d’une! grande! richesse! humaine,! mais! cela! a!
également!grandement!contribué!à!développer!mes!questions!de!recherche.!C’est!évidemment!
pour!elles!que!le!travail!que!nous!accomplissons!au!quotidien!prend!tout!son!sens.!
Un! IMMENSE! merci! à! toute! l’équipe! de! l’OMP! pour! tous! les! moments! d’échanges!
intellectuels! et! de! détente.! En! particulier,! merci! à! Sarah! pour! la! fantastique! collaboration! que!
nous! avons! eue! sur! le! projet! et! pour! sa! capacité! à! gérer! toutes! les! situations! inattendues! (les!
modifications! d’horaires! 1,! 2,! 3,! …! x!;! les! pièces! de! monnaies! avalées,! les! patients! perdus,! les!
aéroports!fermés,!les!grèves!SNCF!et!j’en!passe!!).!En!particulier,!son!aide!au!cours!de!la!dernière!
année!a!été!inestimable!et!je!ne!serais!certainement!pas!en!train!d’écrire!ces!lignes!si!elle!n’avait!
pas!été!présente.!Merci!également!à!mes!amies!et!collègues!du!bureau!146,!Martina!et!Déborah!
(et!Bertrand!!),!pour!leur!écoute!et!leur!soutien!durant!les!périodes!difficiles!ainsi!que!pour!tous!
les! moments! passé! «!hors! labo!»,! entre! Villars,! le! Tessin! et! la! République! Dominicaine!!! Merci!
également! à! Elisa! et! Tarik,! les! «!neuroimageurs!»! du! fond! du! couloir! pour! les! bons! moments!
passés! en! leur! compagnie.! Et! finalement,! merci! aux! exScollègues,! Danny,! Marine! et! MarieS Christine,! Mélanie! et! Amélie,! qui! restent! évidemment! dans! mon! cœur! et! avec! qui! j’ai! toujours!
autant!de!plaisir!à!refaire!le!monde!autour!d’une!ou!plusieurs!(!!)!bières!!!
Je! tenais! également! à! remercier! Marie! et! Martin,! car! c’est! grâce! à! eux! que! tout! a!
commencé.!Marie!a!été!la!première!à!me!donner!ma!chance!et!m’a!fait!découvrir!le!monde!de!la!
neuroimagerie!grâce!au!«!processing*»!légendaire!sur!BrainImage!et!aux!«!Quizz!cerveau!».!Merci!
également!à!Martin!de!m’avoir!fait!entrer!de!plein!pied!dans!la!recherche!clinique!et!d’être!resté!
un! soutien! au! cours! de! mes! années! de! doctorat.! Un! grand! merci! à! Bron! pour! nos! fous! rires!
salutaires!de!ces!derniers!mois!lors!de!la!préparation!des!groupes.!
Un!grand!merci!à!Eleonora,!Juliette,!Gloria,!Elodie,!Laure!et!Matthieu!qui!ont!travaillé!sur!
le!projet!depuis!2009!et!qui!ont!permis!à!cette!recherche!d’exister!et!de!fonctionner.!Un!merci!
tout!particulier!à!Julie,!la!«!superScodeuse!»!de!multitasking,!pour!sa!bonne!humeur!et!la!belle!
collaboration!que!nous!avons!eue!(et!que!nous!continuerons!à!avoir!!).!
J’aimerais! remercier! mes! parents! et! ma! sœur! de! m’avoir! toujours! encouragée! et!
soutenue!(dans!tous!les!sens!du!terme!!)!dans!mes!choix.!Merci!à!mes!amies,!en!particulier!les!
«!truies!»!et!«!l’Elite!»!pour!leur!soutien!inconditionnel!mais!aussi!pour!leur!patience!face!à!mon!
indisponibilité! de! ces! derniers! mois!!! J’aimerais! également! remercier! Alain! de! tout! mon! cœur!
car,!en!partageant!ma!vie,!il!a!également!accepté!de!partager!les!moments!de!stress,!de!doute,!et!
de!larmes…!et!ça!n’a!pas!de!prix!!!
Pour!terminer,!j’aimerais!vivement!remercier!mon!père!et!Stéphanie!pour!leur!relecture!
attentive!de!mon!manuscrit.!
Table!des!matières!
I.!INTRODUCTION!THEORIQUE! 7!
CHAPITRE!1!:!LA!MICRODELETION!22Q11.2! 7!
1.! CONSIDERATIONS!GENERALES!SUR!LA!DEL22Q11.2! 8!
2.! BASES!GENETIQUES!DU!RISQUE!DE!SCHIZOPHRENIE!DANS!LA!DEL22Q11.2! 16! 3.! DEL22Q11.2!ET!SCHIZOPHRENIE!:!UNE!APPROCHE!DIMENSIONNELLE! 19! 4.! PREDICTEURS!DU!FONCTIONNEMENT!DANS!LA!VIE!QUOTIDIENNE!DANS!LA!DEL22Q11.2! 25! CHAPITRE!2!:!UNE!APPROCHE!DIMENSIONNELLE!ET!PLURIFACTORIELLE!DES!SYMPTOMES!NEGATIFS! 29!
1.! LES!SYMPTOMES!NEGATIFS:!HISTORIQUE!DU!CONCEPT! 29!
2.! VALIDATION!DU!MODELE!PLURIDIMENSIONNEL!DE!LA!SCHIZOPHRENIE! 32!
3.! DE!L’IMPORTANCE!DES!SYMPTOMES!NEGATIFS! 37!
4.! DEFINITION!ET!EVALUATION!DES!SYMPTOMES!NEGATIFS! 43!
CHAPITRE!3!:!VERS!UN!MODELE!PLURIFACTORIEL!DES!SYMPTOMES!NEGATIFS! 53!
1.! MECANISMES!IMPLIQUES!DANS!LA!DIMENSION!MOTIVATIONNELLE! 53!
2.! MECANISMES!IMPLIQUES!DANS!LA!DIMENSION!D’EXPRESSION!EMOTIONNELLE! 78!
II.!PARTIE!EMPIRIQUE! 83!
OBJECTIFS! 83!
ETUDE!1!!PRELIMINARY!STRUCTURE!AND!PREDICTIVE!VALUE!OF!ATTENUATED!NEGATIVE!SYMPTOMS!!
IN!22Q11.2!DELETION!SYNDROME! 86!
ETUDE!2!!CLINICAL!AND!COGNITIVE!RISK!FACTORS!FOR!PSYCHOTIC!SYMPTOMS!IN!22Q11.2!DELETION!
SYNDROME:!A!TRANSVERSAL!AND!LONGITUDINAL!APPROACH! 103!
ETUDE!3!!PREDOMINANT!NEGATIVE!SYMPTOMS!IN!22Q11.2!DELETION!SYNDROME!AND!THEIR!
ASSOCIATIONS!WITH!COGNITIVE!FUNCTIONING!AND!FUNCTIONAL!OUTCOME! 122! ETUDE!4!!!IMPAIRED!MULTITASKING!UNDERLIES!LIMITATIONS!IN!ADAPTIVE!BEHAVIOR!AND!!
NEGATIVE!SYMPTOMS!IN!22Q11.2!DELETION!SYNDROME! 139!
ETUDE!5!!NEGATIVE!AND!PARANOID!SYMPTOMS!ARE!ASSOCIATED!WITH!NEGATIVE!PERFORMANCE!!
BELIEFS!AND!SOCIAL!COGNITION!IN!22Q11.2DS! 159!
III.!DISCUSSION!GENERALE! 172!
1.!SYNTHESE!DES!RESULTATS!PRINCIPAUX! 173!
ETUDE!1! 173!
ETUDE!2! 174!
ETUDE!3! 174!
ETUDE!4! 175!
ETUDE!5! 176!
2.!APPORTS,!INTERPRETATIONS!DES!RESULTATS!ET!PERSPECTIVES! 178!
2.1.!EVALUATION!DES!SYMPTOMES!NEGATIFS!DANS!LA!DEL22Q11.2! 178!
2.2.!UN!MODELE!PLURIFACTORIEL!DES!SYMPTOMES!NEGATIFS!DANS!LA!DEL22Q11.2! 192!
3.!CONCLUSIONS! 210!
IV.!BIBLIOGRAPHIE! 215!
!
!
I.!Introduction!théorique!
!
Chapitre!1!:!
La!microdélétion!22q11.2!
!
«*Man*is*much*more*simply*human*than*otherwise»
Harry!Stack!Sullivan!(1953)!
!
!
La! microdélétion! 22q11.2! (del22q11.2)! est! un! syndrome! génétique! causé! par! la! perte!
d’un!petit!fragment!du!bras!long!du!chromosome!22.!Elle!affecte!environ!1!personne!sur!4000.!
Etant!donné!que!30!à!40%!des!personnes!atteintes!de!ce!syndrome!se!voient!poser!à!l’âge!adulte!
un! diagnostic! de! trouble! du! spectre! de! la! schizophrénie,! la! del22q11.2! est! actuellement!
considérée!comme!un!modèle!génétique!pour!comprendre!le!développement!et!les!facteurs!de!
risque!associés!à!ce!trouble!psychique.!!
Dans!ce!chapitre,!nous!présenterons!tout!d’abord!les!différents!aspects!du!phénotype!de!
la! del22q11.2! (Section! 1),! ce! qui! permettra! d’appréhender! dans! son! ensemble! ce! syndrome!
complexe! aux! multiples! comorbidités.! En! particulier,! nous! décrirons! les! affections! somatiques!
les!plus!fréquemment!associées!à!la!del22q11.2,!ainsi!que!le!profil!cognitif!typiquement!observé!
dans! ce! syndrome.! Nous! décrirons! également! les! travaux! ayant! examiné! la! prévalence! des!
troubles!psychopathologiques!dans!la!del22q11.2,!en!nous!focalisant!sur!les!troubles!du!spectre!
de! la! schizophrénie! qui! apparaissent! comme! particulièrement! fréquents.! Ensuite,! nous! nous!
intéresserons!aux!mécanismes!génétiques!susceptibles!de!rendre!compte!de!l’augmentation!du!
risque! de! développer! un! trouble! du! spectre! de! la! schizophrénie! dans! le! contexte! de! la!
del22q11.2!(Section!2).!Dans!la!Section!3,!nous!présenterons!une!série!de!travaux!ayant!examiné!
le!risque!de!schizophrénie!chez!les!personnes!atteintes!de!la!del22q11.2!dans!une!perspective!
dimensionnelle.!Ceci!nous!amènera!à!constater!que!seule!la!dimension!des!symptômes!positifs!
de!la!schizophrénie!a!fait!l’objet!de!recherches!dans!cette!population,!les!symptômes!négatifs!ou!
de!désorganisation!ayant!été!fortement!négligés!jusqu’à!présent.!Enfin,!nous!nous!intéresserons!
au! fonctionnement! dans! la! vie! quotidienne! des! personnes! atteintes! d’une! del22q11.2! et!
examinerons! les! variables! cliniques! et! cognitives! qui! semblent! l’influencer! (Section! 4).! Nous!
conclurons! en! formulant! l’hypothèse! que! la! présence! de! symptômes! négatifs! contribue!
significativement!aux!dysfonctionnements!dans!la!vie!quotidienne!fréquemment!rencontrés!par!
les!personnes!porteuses!d’une!del22q11.2.!
!
1. Considérations!générales!sur!la!del22q11.2!
Dans! la! littérature,! on! retrouve! la! del22q11.2! sous! les! noms! de! syndrome! véloScardioS facial! (SVCF)! ou! de! syndrome! de! Di! George.! Elle! représente! la! microdélétion! la! plus!
fréquemment! rencontrée! chez! l’humain,! puisque! sa! prévalence! est! estimée! à! environ! 1!
naissance!sur!4000!(Botto!et!al.,!2003).!Dans!environ!90%!des!cas!diagnostiqués,!la!del22q11.2!
apparaît!de* novo*et! n’est! transmise! par! l’un! des! deux! parents! que! dans! environ! 10%! des! cas!
(forme! familiale).! En! grande! majorité! (90! à! 95%! des! cas),! la! del22q11.2! est! causée! par! une!
microdélétion! de! 3! mégabases! (Mb)! sur! le! bras! long! du! chromosome! 22! incluant! environ! 60!
gènes! connus! (Karayiorgou,! Simon,! &! Gogos,! 2010).! Les! 5! à! 10%! restant! présentent! des!
délétions!dites!atypiques!d’environ!1.5Mb!et!incluant!une!trentaine!de!gènes.!!
La! fréquence! des! remaniements! à! cet! endroit! précis! du! génome! réside! dans! ses!
particularités!structurelles.!En!effet,!les!parties!du!génome!bordant!la!délétion!22q11.2!typique!
sont!des!régions!particulières,!appelées!LCR!(«!Low*Copy*Repeats*»),!c’estSàSdire!des!régions!où!
des! petites! séquences! d’ADN! sont! répétées! de! nombreuses! fois.! Ces! répétitions! rendent! ces!
endroits!vulnérables!à!des!réarrangements!interSchromosomiques!aberrants!lors!de!la!méiose!
(Shaikh!et!al.,!2000).!
!
1.1. Historique*du*syndrome*
Les!premières!descriptions!de!la!del22q11.2!remontent!aux!années!1960,!bien!avant!que!
son!origine!génétique!précise!n’ait!été!découverte.!Ces!descriptions,!effectuées!par!Sedlačková!
(1967,! cité! par! Turpenny! &! Pigott,! 2001)! puis! DiGeorge! (1965,! cité! par! Turpenny! &! Pigott,!
2001),! mettaient! en! avant! des! problèmes! dans! la! sphère! palatine! et! cardiaque,! ainsi! que! des!
particularités! de! la! morphologie! faciale! des! personnes! affectées.! Une! aplasie! du! thymus! ainsi!
qu’une! hypoparathyroïdie! (perturbations! du! métabolisme! du! calcium)! ont! également! été!
rapportées! (pour! une! revue,! voir! Gothelf,! Schaer,! &! Eliez,! 2008).! Dès! la! fin! des! années! 1970,!
Shprintzen! décrivit! une! série! de! cas! atteints! de! la! del22q11.2,! dont! certains! présentaient! une!
forme!familiale!(Shprintzen!et!al.,!1978).!Parmi!les!symptômes!les!plus!fréquemment!rencontrés!
par!ces!patients,!on!retrouvait!notamment!des!malformations!du!palais!(fente!palatine!ouverte!
ou! sousSmuqueuse),! des! malformations! cardiaques,! une! légère! dysmorphie! faciale! et! des!
troubles! des! apprentissages.! La! description! de! formes! familiales! du! syndrome! permit! de!
démontrer!que!ce!syndrome!peut!se!transmettre!sur!un!mode!autosomal!dominant!(Shprintzen!
et!al.,!1978).!Jusqu’à!la!découverte!de!l’origine!génétique!précise!du!syndrome!par!Scambler!et!
al.!(1992),!plusieurs!dénominations!furent!utilisées!en!parallèle,!en!fonction!des!manifestations!
physiques! associées!:! syndrome! véloScardioSfacial,! syndrome! de! DiGeorge,! syndrome! de!
Sedlačková,!syndrome!cardioSfacial!de!Cayler!ou!encore!syndrome!des!anomalies!conotroncales!
et!de!la!face.!
A!l’heure!actuelle,!il!est!admis!que!tous!ces!syndromes!sont!sousStendus!par!une!seule!et!
même! anomalie! génétique,! dont! l’expression! phénotypique! est! extrêmement! variable! d’un!
individu! à! l’autre.! La! communauté! scientifique! s’accorde! donc! pour! dire! que! l’appellation!
correcte! de! ce! syndrome! est! microdélétion! du! chromosome! 22q11.2! (del22q11.2).! Robin! et!
Shprintzen! (2005)! ont! détaillé! plus! de! 180! signes! cliniques! associés! à! la! del22q11.2DS,! dont!
aucun! n’est! pathognomonique! du! syndrome.! La! variabilité! du! phénotype! est! probablement! la!
raison!pour!laquelle!beaucoup!de!personnes!demeurent!non!diagnostiquées!(Cancrini!et!al.,!in!
press).!Elle!rend!également!le!conseil!génétique!difficile!et!incertain!pour!cette!affection.!
!
1.2. Aspects*somatiques*
Les! aspects! somatiques! de! la! del22q11.2! ont! été! les! premiers! à! être! décrits! dans! le!
syndrome.! Parmi! les! signes! les! plus! fréquemment! rencontrés,! on! retrouve! la! présence! de!
malformations!cardiaques!de!type!conotroncale!dans!environ!70%!des!cas!(pour!une!revue!des!
aspects! somatiques! de! la! del22q11.2,! voir! Bassett! et! al.,! 2011a).! Ces! dernières! incluent!
notamment! la! tétralogie! de! Fallot,! l’atrésie! pulmonaire,! le! ventricule! droit! à! double! issue,! le!
tronc!artériel!commun,!et!les!anomalies!de!l’arc!aortique!(Long,!Ramadhani,!&!Mitchell,!2010).!
Seules!30!à!40%!des!personnes!atteintes!doivent!recourir!à!une!chirurgie!cardiaque!réparatrice,!
certaines! malformations! ayant! peu! d’incidence! fonctionnelle.! La! présence! d’une! malformation!
cardiaque! conotroncale! est! un! point! d’appel! important! pour! le! diagnostic! de! del22q11.2,!
puisqu’environ! un! tiers! des! personnes! affectées! par! ce! type! de! malformations! est! également!
porteur!de!cette!microdélétion.!Les!malformations!cardiaques!jouent!un!rôle!important!dans!la!
del22q11.2,! puisqu’elles! affectent! le! volume! (Schaer! et! al.,! 2010)! et! le! développement! du!
plissement! cortical! (Schaer! et! al.,! 2009),! en! particulier! dans! les! régions! irriguées! par! l’artère!
cérébrale!postérieure!(p.!ex.,!le!cervelet,!le!thalamus,!le!gyrus!fusiforme)!et!à!la!jonction!entre!les!
lobes! temporaux,! pariétaux! et! occipitaux.! Cependant,! les! conséquences! cognitives! des!
altérations! cérébrales! dues! aux! malformations! cardiaques! restent! mal! connues.! En! effet,! alors!
que!Schaer!et!al.!(2010)!ont!observé!une!atteinte!plus!marquée!des!compétences!verbales!(QI!
verbal)!chez!les!personnes!affectées!par!une!del22q11.2!avec!une!malformation!cardiaque,!Yi!et!
al.!(2014)!n’ont!pas!montré!de!différences!entre!les!patients!souffrant!ou!non!de!malformations!
cardiaques!dans!une!série!de!mesure!cognitives!(évaluant!les!fonctions!exécutives,!la!cognition!
sociale,!la!mémoire!et!la!vitesse!de!traitement).!
Parmi!les!autres!problèmes!somatiques!fréquemment!rencontrés!dans!la!del22q11.2,!on!
trouve! des! malformations! de! la! sphère! oropharyngée! dans! environ! 75%! des! cas,! avec!
notamment! une! insuffisance! vélaire! accompagnée! ou! non! d’une! fente! palatine! sousSmuqueuse!
(Bassett! et! al.,! 2011a).! Il! est! important! de! souligner! que,! contrairement! aux! premières!
descriptions!faites!par!Shprintzen,!les!fentes!palatines!ouvertes!sont!relativement!rares!dans!le!
contexte!de!la!del22q11.!Durant!l’enfance,!les!problèmes!de!la!sphère!palatine!peuvent!conduire!
à!des!difficultés!importantes!d’alimentation,!avec!notamment!un!reflux!de!la!nourriture!par!le!
nez.! Dans! un! certain! nombre! de! cas,! en! particulier! lorsque! l’expression! orale! est! fortement!
altérée,! une! chirurgie! réparatrice! peut! être! proposée.! Dans! les! cas! restants,! un! traitement!
logopédique!est!indiqué.!
Des! infections! à! répétition! (40%! des! cas),! une! hypocalcémie! (60%! des! cas,! souvent!
causée! par! une! hypoparathyroïdie),! des! malformations! des! voies! urinaires! (30%! de! cas),! des!
troubles! auditifs! (40%! des! cas),! une! scoliose! (45%! des! cas)! et! des! troubles! de! la! coagulation!
(30%!des!cas)!font!également!fréquemment!partie!du!tableau!clinique!de!la!del22q11.2!(Bassett!
et!al.,!2011a).!
!
1.3. Phénotype*cognitif*
Les! difficultés! cognitives! caractéristiques! de! la! del22q11.2! ont! été! relativement! bien!
étudiées,! en! particulier! chez! les! enfants! et! adolescents! atteints! de! ce! syndrome.! Quand! le!
diagnostic!de!del22q11.2!n’a!pas!été!posé!à!la!naissance!ou!durant!la!petite!enfance!(p.!ex.,!en!
l’absence! de! malformations! cardiaques),! la! présence! d’un! retard! intellectuel! et/ou! de! troubles!
des!apprentissages!chez!les!enfants!d’âge!scolaire!peut!conduire!à!une!recherche!génétique,!en!
particulier! lorsqu’ils! sont! associés! à! des! symptômes! somatiques! caractéristiques! de! la!
del22q11.2!et/ou!à!un!faciès!particulier.!
L’ensemble!des!recherches!indique!que!l’efficience!intellectuelle!globale!est!diminuée!en!
moyenne!d’1.5!écart!type!par!rapport!à!la!population!générale!(De!Smedt!et!al.,!2007a;!Niklasson!
&! Gillberg,! 2010).! Cependant,! Niklasson! et! Gillberg! (2010)! rapportent! que! le! fonctionnement!
intellectuel!est!extrêmement!variable!d’un!individu!à!l’autre!:!alors!que!49%!des!individus!ont!
un!fonctionnement!intellectuel!dans!la!moyenne!ou!qualifié!de!«!limite!»!(QI!≥!70),!42%!ont!un!
retard!intellectuel!léger!(QI!entre!50!et!69),!8%!un!retard!modéré!(QI!entre!35!et!49)!et!1%!un!
retard!sévère!(QI!<!35).!Les!raisons!de!cette!hétérogénéité!sont!aujourd’hui!inconnues.!Plusieurs!
études! indiquent! que! les! personnes! atteintes! d’une! del22q11.2! tendent! à! présenter! de!
meilleures! compétences! verbales! (QI! verbal)! que! visuelles/visuoSspatiales! (QI! performance).!
Selon!de!Smedt!et!al.!(2007a),!ce!type!de!profil!se!retrouve!chez!environ!trois!quarts!des!enfants!
porteurs!de!la!del22q11.2.!Ce!constat!doit!être!distingué!du!fait!que!les!personnes!affectées!par!
ce! syndrome! présentent! typiquement! des! difficultés! de! langage,! en! raison! d’anomalies! de! la!
sphère!véloSpharyngée.!Ceci!contraste!également!avec!le!fait!que!l’on!retrouve!fréquemment!un!
retard!dans!l’apparition!de!la!parole!et!du!langage!chez!les!jeunes!enfants!avec!une!del22q11.2,!
qui! tend! à! se! compenser! avec! l’âge! (Briegel,! Schneider,! &! Schwab,! 2007).! Ainsi,! Swillen! et! al.!
(1999)! soulignent! que! des! compétences! verbales,! telles! que! le! décodage! de! la! lecture,! la!
compréhension! des! mots,! ainsi! que! la! mémorisation! d’informations! verbales! simples,!
constituent!des!points!forts!du!profil!cognitif!de!ces!enfants.!
A! l’inverse,! les! points! faibles! de! leur! profil! cognitif! concernent! quatre! domaines!
principaux.! Tout! d’abord,! on! observe! classiquement! dans! cette! population! des! difficultés!
relatives! au! traitement! numérique! (traitement! d’opérations! numériques! simples,! comparaison!
de!nombres)!(De!Smedt!et!al.,!2007b;!Eliez!et!al.,!2001b;!Moss!et!al.,!1999;!Swillen!et!al.,!1999)!et!
au! traitement! visuoSspatial! (Antshel! et! al.,! 2008;! LajinessSO'Neill! et! al.,! 2006;! Niklasson! &!
Gillberg,!2010;!Swillen!et!al.,!1999),!lesquelles!ont!été!mises!en!relation!avec!une!altération!des!
régions!cérébrales!pariétales!(Antshel!et!al.,!2008;!Eliez!et!al.,!2001b).!Ces!régions!sont!d’ailleurs!
particulièrement!altérées!en!terme!de!volume!chez!les!personnes!porteuses!de!la!del22q11.2.!En!
effet,!les!études!de!neuroimagerie!indiquent!que!le!volume!cérébral!n’est!pas!affecté!de!manière!
uniforme! et! qu’il! existe! un! pattern! spécifique! d’altérations! cérébrales! (Campbell! et! al.,! 2006;!
Eliez,!Schmitt,!White,!&!Reiss,!2000;!Schaer!et!al.,!2010;!Simon!et!al.,!2005b).!Par!exemple,!l’une!
des!premières!études!de!neuroimagerie!dans!la!del22q11.2!a!mis!en!évidence!une!diminution!
relative! du! volume! du! lobe! pariétal! gauche! (c’estSàSdire! une! diminution! du! volume! de! cette!
région!qui!reste!significative!même!lorsque!la!diminution!du!volume!cérébral!total!a!été!prise!en!
compte)!dans!un!groupe!d’enfants!et!d’adolescents!(Eliez!et!al.,!2000).!
Par!ailleurs,!plusieurs!études!ont!montré!une!altération!des!fonctions!exécutives!et!de!la!
mémoire!de!travail!dans!la!del22q11.2!(Campbell!et!al.,!2010b;!Dufour!et!al.,!2008;!Glaser!et!al.,!
2006;!LajinessSO'Neill!et!al.,!2006),!même!si!d’autres!n’ont!pas!relevé!de!différence!significative!
par! rapport! au! groupe! de! contrôle! (Niklasson! &! Gillberg,! 2010).! Les! fonctions! exécutives!
englobent!un!ensemble!de!processus!cognitifs!de!haut!niveau,!tels!que!la!flexibilité!mentale,!la!
mise! à! jour,! l’inhibition! ou! encore! la! planification! (voir! Miyake,! Friedman,! Emerson,! Witzki,! &!
Howerter,!2000).!Typiquement,!on!considère!que!les!fonctions!exécutives!sont!particulièrement!
sollicitées! lors! des! tâches! nouvelles! et! nonSroutinières.! Elles! permettent! de! développer! des!
stratégies! adéquates! ainsi! que! de! s’adapter! de! manière! flexible! à! une! tâche! en! cours.! Plus!
spécifiquement,! Campbell! et! al.! (2010b)! ont! évalué! plusieurs! fonctions! exécutives! dans! un!
échantillon!de!50!enfants!affectés!par!la!del22q11.2!et!31!participants!de!contrôle.!Les!auteurs!
ont! observé! que! les! enfants! affectés! se! caractérisaient! principalement! par! des! difficultés! de!
mémoire! de! travail! visuoSspatiale! (évaluée! par! une! tâche! de! type! «!memory*»),! de! flexibilité!
cognitive!(évaluée!par!une!tâche!de!«!set*shifting*»),!et!de!planification!(évaluée!par!une!variante!
de!la!tâche!de!la!Tour!de!Londres)!par!rapport!à!un!groupe!de!contrôle!apparié!pour!l’âge!et!le!
niveau! socioSéconomique.! En! revanche,! les! résultats! de! cette! étude! mettent! en! évidence! des!
capacités! d’inhibition! préservées! (inhibition! d’une! réponse! dominante! et! inhibition! d’une!
information!interférente)!dans!la!del22q11.2.!Ceci!a!été!contredit!par!Shapiro,!Wong!et!Simon!
(2013),!qui!ont!observé!que!les!capacités!d’inhibition!d’une!réponse!dominante!étaient!altérées!
chez!les!enfants!affectés!par!la!del22q11.2!et!que!cette!altération!tendait!à!s’accentuer!avec!l’âge.!
Bien! que! d’autres! études! soient! encore! nécessaires! pour! clarifier! ces! données! contradictoires,!
les!résultats!de!Shapiro!et!al.!(2013)!suggèrent!que!la!trajectoire!de!développement!de!certaines!
fonctions!exécutives!pourrait!être!altérée!dans!la!del22q11.2.!Ceci!pourrait!être!en!lien!avec!un!
développement! atypique! durant! l’adolescence! des! régions! cérébrales! qui! sousStendent! les!
fonctions!exécutives,!en!particulier!le!cortex!préfrontal.!A!cet!égard,!une!étude!de!Schaer!et!al.!
(2009)! indique! que! le! processus! de! sélection! des! synapses! («!pruning*»),! qui! a! principalement!
lieu! durant! l’adolescence,! est! altéré! dans! la! del22q11.2! et! que! cette! altération! touche!
particulièrement! les! régions! préfrontales.! Ces! auteurs! ont! comparé! l’épaisseur! corticale! de! 59!
participants! affectés! par! la! del22q11.2! âgés! de! 6! à! 40! ans! et! de! 80! participants! de! contrôle!
appariés! pour! l’âge! et! le! genre.! Les! résultats! révèlent! une! augmentation! significative! de!
l’épaisseur! corticale! chez! les! enfants! affectés! par! la! del22q11.2! par! rapport! au! groupe! de!
contrôle,!en!particulier!dans!les!régions!préfrontales.!Cependant,!cette!augmentation!relative!de!
l’épaisseur! corticale,! visible! chez! les! enfants,! disparaît! entièrement! à! partir! de! la! fin! de!
l’adolescence! et! du! début! de! l’âge! adulte.! Ces! données! suggèrent! donc! qu’un! amincissement!
excessif! (un! «!pruning*»! excessif)! des! régions! préfrontales! a! lieu! durant! l’adolescence! chez! les!
personnes! affectées! par! la! del22q11.2.! Ces! régions! subissent! donc! une! réorganisation!
structurelle! importante! durant! l’adolescence,! ce! qui! est! susceptible! d’influencer! le!
fonctionnement!cognitif.!
Des!déficits!affectant!la!cognition!sociale,!c’estSàSdire!les!compétences!permettant!à!un!
individu!de!comprendre!et!d’interpréter!son!environnement!social,!ont!également!été!associés!à!
la!del22q11.2.!En!effet,!plusieurs!études!ont!montré!des!déficits!au!niveau!de!la!reconnaissance!
des! visages! et! des! expressions! faciales! émotionnelles! (Campbell! et! al.,! 2010a;! Campbell! et! al.,!
2011;! Glaser! et! al.,! 2010;! Jalbrzikowski! et! al.,! 2012).! Ces! déficits! ont! été! mis! en! lien! avec! une!
exploration!visuelle!particulière!des!visages,!à!savoir!une!diminution!des!fixations!visuelles!dans!
la!région!des!yeux!et!une!augmentation!des!fixations!dans!la!région!de!la!bouche!(Campbell!et!al.,!
2010a;! Glaser! et! al.,! 2010).! De! manière! intéressante,! cette! diminution! des! fixations! visuelles!
dans!la!région!des!yeux!a!été!reliée!à!une!augmentation!de!l’anxiété!sociale!(évaluée!au!moyen!
d’un!questionnaire!d’autoSévaluation)!chez!les!enfants!et!adolescents!affectés!par!la!del22q11.2!
(Glaser! et! al.,!2010).!D’autres!données,!moins!nombreuses,!ont!mis!en!évidence!des!difficultés!
touchant! les! compétences! de! théorie! de! l’esprit! (Campbell! et! al.,! 2011;! Jalbrzikowski! et! al.,!
2012).!Par!ailleurs!Jalbrzikowski!et!al.!(2012)!ont!montré!que!la!sévérité!du!déficit!de!théorie!de!
l’esprit! était! associée! à! la! présence! de! distorsions! de! la! réalité! dans! un! échantillon! de! 31!
adolescents! et! jeunes! adultes! affectés! par! la! del22q11.2.! Un! certain! nombre! de! données!
suggèrent!que!les!déficits!de!cognition!sociale!observés!dans!la!del22q11.2!sont!sousStendus!par!
une! altération! spécifique! de! plusieurs! régions! faisant! partie! du! «!cerveau! social!»! (Kennedy! &!
Adolphs,! 2012),! notamment! le! gyrus! cingulaire! antérieur,! le! gyrus! fusiforme! et! le! gyrus!
parahippocampique! (Glaser! et! al.,! 2007;! Schaer! et! al.,! 2010;! Simon! et! al.,! 2005a).! Une! étude!
d’imagerie! fonctionnelle! a! également! montré! un! pattern! d’activation! atypique! du! gyrus!
fusiforme! (une! région! particulièrement! impliquée! dans! le! traitement! des! visages)! dans! un!
groupe! de! 15! adolescents! porteurs! de! la! del22q11.2! (Andersson! et! al.,! 2008).! Alors! qu’une!
activation! sélective! du! gyrus! fusiforme! était! observée! dans! le! groupe! de! contrôle! lors! de! la!
présentation! de! visages! (vs! de! maisons),! cette! région! cérébrale! était! activée! de! manière!
indifférenciée!lors!de!la!présentation!de!visages!et!de!maisons!chez!les!participants!affectés!par!
la! del22q11.2.! Ce! résultat! suggère! un! manque! de! spécialisation! des! régions! sousStendant! le!
traitement!des!visages!dans!la!del22q11.2.!
Par!ailleurs,!une!étude!de!Ottet!et!al.!(2013)!a!examiné!l’intégrité!de!la!matière!blanche!
dans!un!échantillon!de!30!participants!affectés!par!la!del22q11.2!et!30!participants!de!contrôle.!
Cette!étude!a!mis!en!évidence!des!altérations!spécifiques!de!la!connectivité!cérébrale!au!sein!des!
régions! limbiques! (connectivité! intraSlobaire! dans! les! régions! limbiques,! incluant! le! gyrus!
cingulaire,!le!gyrus!entorhinal,!le!gyrus!parahippocampique,!l’hippocampe!et!l’amygdale).!Cette!
diminution! de! la! connectivité! limbique! va! dans! le! sens! d’une! altération! des! connexions!
cérébrales!à!l’intérieur!du!réseau!de!la!saillance!(«!salience*network*»),!ce!qui!pourrait!également!
contribuer! à! expliquer! la! présence! de! déficits! de! cognition! sociale! dans! la! del22q11.2.! Selon!
Seeley! et! al.! (2007),! le! réseau! de! la! saillance! contribue! à! identifier! et! à! répondre! aux! stimuli!
internes!et!extraSpersonnels!les!plus!pertinents,!tout!en!ignorant!les!stimuli!moins!pertinents!et!
implique! notamment! la! partie! dorsale! du! gyrus! cingulaire! antérieur! et! l’amygdale! (Adolphs,!
2010;! Kennedy! &! Adolphs,! 2012;! Sander,! Grafman,! &! Zalla,! 2003;! Seeley! et! al.,! 2007).! Par!
exemple,!durant!une!interaction!sociale,!nous!orientons!automatiquement!notre!attention!vers!
les! informations! les! plus! pertinentes! qui! nous! permettent! de! décoder! efficacement! les!
expressions!émotionnelles!et!les!états!mentaux!de!notre!interlocuteur.!En!l’occurrence,!il!a!été!
montré! que! l’être! humain! décode! les! expressions! faciales! émotionnelles! en! regardant!
majoritairement!la!région!des!yeux!(voir!Adolphs,!2010).!L’étude!d’une!patiente!présentant!une!
lésion!bilatérale!de!l’amygdale!a!mis!en!évidence!une!altération!de!l’exploration!visuelle!lors!de!
la!présentation!de!visages!émotionnels,!caractérisée!par!une!diminution!de!l’exploration!dans!la!
région! des! yeux! (Adolphs,! 2010).! Ce! résultat! peut! être! interprété! comme! étant! le! reflet! d’une!
altération!du!réseau!de!la!saillance,!qui!conduit!à!une!incapacité!à!sélectionner!les!informations!
socialement! pertinentes.! On! peut! donc! faire! l’hypothèse! qu’une! altération! du! réseau! de! la!
saillance! dans! la! del22q11.2! conduit! à! une! altération! de! la! capacité! à! identifier! les! éléments!
socialement!pertinents,!contribuant!ainsi!à!la!présence!des!déficits!de!cognition!sociale.!
!
1.4. Phénotype*psychiatrique*1*
Le! phénotype! psychiatrique! est! probablement! la! thématique! la! plus! étudiée! dans! le!
cadre!des!recherches!sur!la!del22q11.2!depuis!le!début!des!années!1990.!Les!premières!études!
dans! le! domaine,! basées! sur! de! petits! échantillons! d’adultes! affectés! par! le! syndrome,! ont!
montré!de!manière!consistante!une!augmentation!de!la!fréquence!des!troubles!du!spectre!de!la!
schizophrénie!(Pulver!et!al.,!1994;!Scambler!et!al.,!1992;!Shprintzen,!Goldberg,!GoldingSKushner,!
&!Marion,!1992).!Ce!constat!a,!par!la!suite,!été!répliqué!de!nombreuses!fois!dans!des!échantillons!
de!patients!beaucoup!plus!importants!(Fung!et!al.,!2010;!Gothelf!et!al.,!1999;!Gothelf!et!al.,!2013;!
Green! et! al.,! 2009;! Murphy,! Jones,! &! Owen,! 1999;! Tang! et! al.,! 2013).! Récemment,! une! étude!
collaborative!réunissant!15!groupes!de!recherche!et!portant!sur!plus!de!1400!personnes!âgées!
de!6!à!68!ans!a!indiqué!que!la!prévalence!des!troubles!du!spectre!de!la!schizophrénie!s’élevait!à!
41%!chez!les!adultes!de!26!ans!et!plus!avec!une!del22q11.2.!Cette!prévalence!était!également!
augmentée!chez!les!adolescents!(13!à!17!ans)!et!les!jeunes!adultes!(18!à!25!ans)!puisqu’elle!était!
de!10!et!25%,!respectivement!(Schneider!et!al.,!in!pressSa).!Ces!résultats!indiquent!que!plus!de!la!
moitié! des! personnes! affectées! par! la! del22q11.2! développant! un! trouble! du! spectre! de! la!
schizophrénie! le! fait! avant! l’âge! de! 25! ans,! ce! qui! suggère! qu’une! entrée! précoce! dans! la!
schizophrénie! est! caractéristique! de! cette! affection! génétique.! L’âge! moyen! d’entrée! dans! la!
schizophrénie!chez!les!personnes!avec!une!del22q11.2!a!été!rapporté!dans!plusieurs!travaux!et!
se!situe,!selon!les!études,!entre!17!et!26!ans!(Bassett!et!al.,!2003;!Gothelf!et!al.,!2013;!Murphy!et!
al.,! 1999).! Les! différences! d’âge! observées! sont! probablement! dues! au! fait! que! les! études! de!
Bassett! et! al.! et! Murphy! et! al.! sont! basées! uniquement! sur! des! adultes,! alors! que! l’étude! de!
Gothelf!et!al.!inclut!également!des!enfants!et!des!adolescents.!
Une! telle! augmentation! du! risque! de! développer! des! troubles! du! spectre! de! la!
schizophrénie!est!spécifique!à!la!del22q11.2!et!n’est!pas!uniquement!expliquée!par!la!présence!
d’un!retard!intellectuel.!En!effet,!les!personnes!souffrant!d’un!retard!intellectuel!présentent!une!
légère!augmentation!du!risque!de!schizophrénie!(la!prévalence!est!estimée!à!3!à!5%,!voir!p.!ex.,!
Morgan,! Leonard,! Bourke,! &! Jablensky,! 2008),! mais! qui! n’est! pas! comparable! à! celle! observée!
dans! la! del22q11.2.! Selon! Murphy! (2002),! la! del22q11.2! est! le! troisième! facteur! de! risque! de!
développer! une! schizophrénie.! Seules! les! personnes! ayant! un! jumeau! monozygote! ou! deux!
parents! du! premier! degré! affectés! présentent! un! risque! plus! élevé! de! développer! ce! type! de!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
1! Cette! section! est! largement! inspirée! de! l’article! collaboratif! rédigé! par! les! membres! du! Consortium!
International!sur!la!del22q11.2.!Ce!dernier!rapporte!la!prévalence!des!troubles!psychiatriques!au!cours!de!
la! vie! et! se! base! sur! un! échantillon! de! 1402! personnes! porteuses! de! la! del22q11.2! (Schneider! et! al.,! in!
pressSa).!
trouble.!Cet!élément!a!donc!conduit!les!chercheurs!à!considérer!ce!syndrome!comme!un!modèle!
unique!pour!comprendre!le!développement!de!la!schizophrénie!ainsi!que!les!facteurs!de!risque!
qui!y!sont!associés.!
La! del22q11.2! est! aussi! associée! à! une! prévalence! élevée! d’autres! troubles!
psychiatriques,!en!particulier!les!troubles!anxieux,!qui!sont!diagnostiqués!dans!30%!à!76%!des!
cas! selon! les! études! (Antshel! et! al.,! 2006;! Antshel! et! al.,! 2010;! Baker! &! Skuse,! 2005;! Fabbro,!
Rizzi,! Schneider,! Debbané,! &! Eliez,! 2012;! Feinstein,! Eliez,! Blasey,! &! Reiss,! 2002;! Gothelf! et! al.,!
2007;!Gothelf!et!al.,!2013;!Green!et!al.,!2009;!Jolin!et!al.,!2009;!Schneider!et!al.,!in!pressSa;!Tang!et!
al.,!2013;!Young,!Shashi,!Schoch,!Kwapil,!&!Hooper,!2011).!L’étude!collaborative!de!Schneider!et!
al.! (in! pressSa)! indique! que! les! troubles! anxieux! sont! plus! fréquents! chez! les! enfants! et! les!
adolescents! et! tendent! à! diminuer! avec! l’âge.! A! l’âge! adulte,! ces! troubles! sont! plus! souvent!
diagnostiqués! chez! les! femmes,! ce! qui! est! également! le! cas! dans! la! population! générale!
(Hayward! &! Sanborn,!2002).!Parmi!les!troubles!anxieux!les!plus!fréquemment!rapportés!chez!
les!enfants!et!les!adolescents,!on!trouve!le!trouble!d’anxiété!généralisée,!les!phobies!simples!et!la!
phobie! sociale.! Chez! les! adultes,! on! note! une! augmentation! du! trouble! panique.! De! manière!
importante,! plusieurs! études! ont! mis! en! évidence! que! la! présence! d’un! trouble! anxieux! prédit!
l’apparition! d’un! trouble! du! spectre! de! la! schizophrénie! plus! tard! dans! la! vie! (Gothelf! et! al.,!
2007;! Gothelf! et! al.,! 2013).! La! gestion! de! l’anxiété! représente! donc! actuellement! une! piste!
thérapeutique! importante! dans! la! prise! en! charge! des! enfants! et! adolescents! avec! une!
del22q11.2.!
Les! troubles! de! l’humeur! sont! rarement! diagnostiqués! durant! l’enfance! et! tendent! à!
augmenter!significativement!dès!la!fin!de!l’adolescence!pour!atteindre!une!fréquence!de!20%!à!
l’âge!adulte!(Schneider!et!al.,!in!pressSa).!De!manière!identique!aux!troubles!anxieux,!les!troubles!
de! l’humeur! sont! plus! fréquemment! diagnostiqués! chez! les! femmes! à! partir! de! l’âge! adulte.! A!
nouveau,!ceci!est!consistant!avec!les!observations!faites!dans!la!population!générale!(Hayward!&!
Sanborn,!2002).!
Les!troubles!typiquement!diagnostiqués!durant!l’enfance,!en!particulier!les!troubles!du!
déficit! de! l’attention! avec! ou! sans! hyperactivité! (TDA/H),! se! retrouvent! fréquemment! dans! le!
contexte!de!la!del22q11.2!(Antshel!et!al.,!2006;!Antshel!et!al.,!2010;!Feinstein!et!al.,!2002;!Green!
et!al.,!2009;!Jolin!et!al.,!2009;!Schneider!et!al.,!in!pressSa;!Tang!et!al.,!2013;!Young!et!al.,!2011).!Ils!
tendent! à! diminuer! avec! l’âge,! même! si! leur! persistance! à! l’âge! adulte! est! toujours! nettement!
supérieure! à! ce! que! l’on! observe! dans! la! population! générale! (Kessler! et! al.,! 2006).! Les!
personnes! avec! une! del22q11.2! présentant! un! TDA/H! se! caractérisent! le! plus! souvent! par! un!
déficit!d’attention,!sans!hyperactivité!marquée!(sousStype!inattentif).!
Enfin,! il! existe! actuellement! un! grand! débat! concernant! la! fréquence! des! troubles! du!
spectre! autistique! (TSA)! dans! le! contexte! de! la! del22q11.2.! En! effet,! certains! groupes! de!
recherche,!qui!basent!leur!diagnostic!uniquement!sur!le!rapport!verbal!des!parents,!rapportent!
que!la!prévalence!de!ce!type!de!trouble!se!situe!entre!42!et!50%.!(Antshel!et!al.,!2007;!Vorstman!
et! al.,! 2006a).! A! l’inverse,! Angkustsiri! et! al.! (2014),! en! se! basant! à! la! fois! sur! le! rapport! des!
parents! et! sur! l’observation! directe! des! enfants,! indiquent! qu’aucun! enfant! présent! dans! leur!
échantillon!ne!remplit!les!critères!pour!un!TSA.!Dans!l’article!collaboratif!de!Schneider!et!al.!(in!
pressSa),! des! différences! importantes! ont! également! été! observées! entre! les! groupes! de!
recherche,!puisque!la!prévalence!des!TSA!variait!de!0!à!54%.!Il!semble!donc!que!la!discordance!
soit! principalement! due! à! des! différences! méthodologiques! dans! l’évaluation! des! TSA.! AuSdelà!
de!ces!divergences,!l’ensemble!de!la!communauté!scientifique!s’accorde!toutefois!sur!le!fait!que!
des! déficits! affectant! les! relations! sociales! sont! fréquents! chez! les! personnes! avec! une!
del22q11.2.! En! effet,! bon! nombre! de! ces! personnes! présentent! un! évitement! du! regard,! un!
évitement!social!et/ou!un!manque!d’initiative!sociale.!Rappelons!qu’elles!présentent!également!
des! déficits! importants! dans! le! domaine! de! la! cognition! sociale,! en! particulier! au! niveau! de! la!
reconnaissance!des!visages!et!des!émotions!ou!encore!de!la!théorie!de!l’esprit.!
!
2. Bases!génétiques!du!risque!de!schizophrénie!dans!la!del22q11.2!
Les! travaux! qui! se! sont! intéressés! à! des! caractéristiques! relativement! globales! de! la!
del22q11.2!ne!sont!pas!parvenus!à!expliquer!les!variations!importantes!du!phénotype!dans!ce!
syndrome,! notamment! au! regard! de! la! schizophrénie.! En! particulier,! la! taille! de! la! délétion! ne!
semble! pas! jouer! un! rôle! important! sur! l’expression! clinique! du! syndrome.! En! effet,! les!
personnes!présentant!une!délétion!atypique!de!1.5Mb!ne!peuvent!être!distinguées!des!individus!
avec!la!délétion!commune!de!3Mb!sur!un!certain!nombre!de!caractéristiques,!en!particulier!la!
présence!d’un!diagnostic!de!schizophrénie!(p.!ex.,!Bassett!&!Chow,!2008).!Néanmoins,!la!plupart!
de! ces! études! se! sont! basées! sur! de! petits! échantillons! de! personnes! présentant! une! délétion!
atypique.! Il! est! donc! difficile! de! tirer! des! conclusions! définitives! à! ce! stade! des! recherches.! La!
plupart! des! travaux! n’ont! pas! non! plus! montré! d’influence! notable! de! l’origine! parentale!
(paternelle!ou!maternelle)!de!la!del22q11.2!sur!le!phénotype!(Bassett,!Marshall,!Lionel,!Chow,!&!
Scherer,!2008;!Fokstuen!et!al.,!1998;!Morrow!et!al.,!1995),!contrairement!à!ce!qui!a!été!suggéré!
dans!quelques!articles!(Eliez,!Antonarakis,!Morris,!Dahoun,!&!Reiss,!2001a;!Lu,!Chung,!Hwang,!&!
Chien,! 1999).! Cependant,! à! nouveau,! ces! études! n’ont! porté! que! sur! des! échantillons!
relativement! petits.! L’instauration! d’un! consortium! de! recherche! sur! la! del22q11.2! permettra!
certainement,!à!l’avenir,!d’explorer!ces!questions!à!l’aide!d’échantillons!de!plusieurs!centaines!
d’individus.! L’étude! récente! de! Delio! et! al.! (2013),! qui! regroupait! 389! échantillons! issus! de!
différentes! cohortes! de! patients! et! à! laquelle! nous! avons! collaboré,! a! permis! d’explorer! un!
certain! nombre! de! mécanismes! potentiellement! à! l’origine! de! la! formation! de! la! del22q11.2.!
Cette! recherche! a! mis! en! évidence! une! fréquence! significativement! plus! élevée! de! del22q11.2!
d’origine!maternelle!que!paternelle!(57!vs!43%),!qui!ne!semble!pas!pouvoir!être!mise!en!relation!
avec! une! augmentation! de! l’âge! maternel! au! moment! de! la! conception.! Par! contre,! cette!
augmentation!de!délétions!d’origine!maternelle!a!été!reliée!à!un!taux!de!recombinaison!(c’estSàS dire! à! un! échange! d’information! entre! les! chromosomes! durant! la! méiose)! dans! la! région!
22q11.2!supérieur!chez!les!femmes.!
Les! recherches! en! génétique! moléculaire! ont! montré! l’importance! de! plusieurs! gènes!
situés!dans!la!région!22q11.2!dans!le!développement!de!la!schizophrénie,!notamment!au!travers!
de!leurs!effets!sur!l’organisation!cérébrale!(pour!une!revue!de!question,!voir!Karayiorgou!et!al.,!
2010)! (voir! Figure! 1).! Il! est! donc! possible! que! l’haploinsuffisance! (c’estSàSdire! le! fait! de! ne!
posséder!qu’une!seule!copie!d’un!gène!donné!au!lieu!de!deux)!de!ces!gènes!dans!la!del22q11.2!
conduise!à!une!augmentation!du!risque!de!développer!un!trouble!du!spectre!de!la!schizophrénie,!
au! travers! de! divers! mécanismes! affectant! l’organisation! cérébrale.! Nous! allons! brièvement!
décrire!les!principaux!gènes!étudiés!dans!le!contexte!de!la!del22q11.2.!
!
Figure!1!:!principaux!gènes!inclus!dans!la!région!22q11.2!
(Karayiorgou,!2010)!
!
La! plupart! des! recherches! se! sont! centrées! sur! le! gène! COMT! (CatecholSOS Methyltransferase),!qui!est!impliqué!dans!la!dégradation!de!la!dopamine!au!niveau!cérébral,!en!
particulier! au! niveau! du! cortex! préfrontal! (Lewis! et! al.,! 2001).! Le! gène! COMT! possède! un!
polymorphisme!Val108S158SMet![substitution!de!la!Valine!(Val)!par!la!Méthionine!(Met)]!modifiant!
l’activité!enzymatique!responsable!de!la!dégradation!de!la!dopamine!(Chen!et!al.,!2004).!En!effet,!
les! porteurs! du! polymorphisme! Met! ont! une! dégradation! enzymatique! inférieure! de! 30%! par!
rapport!aux!porteurs!du!polymorphisme!Val.!De!ceci!découle!un!niveau!plus!élevé!de!dopamine!
au! niveau! préfrontal! chez! les! porteurs! du! polymorphisme! Met.! Selon! GoldmanSRakic,! Muly! et!
Williams! (2000)! le! niveau! de! dégradation! de! la! dopamine! dans! le! cortex! préfrontal! influe! sur!
l’intégrité!des!fonctions!cognitives!sollicitant!cette!région!cérébrale.!
Dans! la! population! générale,! il! a! été! montré! que! le! polymorphisme! Val! représente! un!
facteur!de!risque!pour!le!développement!de!la!schizophrénie!(pour!une!revue!de!question,!voir!
Tunbridge,!Harrison,!&!Weinberger,!2006).!Cela!signifie!que!les!individus!homozygotes!pour!le!
polymorphisme! Val! (individus! Val/Val)! présentent! un! risque! légèrement! plus! élevé! de!
développer!un!trouble!du!spectre!de!la!schizophrénie!que!les!personnes!Val/Met!ou!Met/Met.!
Dans! le! contexte! de! la! del22q11.2,! c’est! à! l’inverse! le! polymorphisme! Met! qui! a! été! identifié!
comme!facteur!de!risque!de!schizophrénie!dans!plusieurs!études!(Gothelf!et!al.,!2005;!Raux!et!al.,!
2007).!Il!faut!cependant!relever!que!bon!nombre!d’autres!études!n’ont!pas!montré!d’association!
entre!le!polymorphisme!COMT!et!la!présence!d’un!trouble!du!spectre!de!la!schizophrénie!ou!de!
symptômes! de! distorsions! de! la! réalité! (Baker,! Baldeweg,! Sivagnanasundaram,! Scambler,! &!
Skuse,!2005;!Bassett,!Caluseriu,!Weksberg,!Young,!&!Chow,!2007;!Murphy!et!al.,!1999).!
Les! résultats! opposés! observés! dans! la! population! générale! et! chez! les! personnes!
porteuses!de!la!del22q11.2!sont!compatibles!avec!la!proposition!théorique!de!GoldmanSRakic!et!
al.!(2000).!Selon!ces!auteurs,!le!lien!postulé!entre!le!niveau!de!dégradation!de!la!dopamine!dans!
le!cortex!préfrontal!et!l’intégrité!des!fonctions!cognitives!ne!serait!pas!linéaire!mais!quadratique.!
Cela!signifie!que!les!individus!ayant!un!niveau!soit!trop!élevé,!soit!trop!faible,!de!dégradation!de!
la! dopamine! présenteraient! des! déficits! cognitifs! et! un! risque! plus! élevé! de! développer! des!
troubles! psychopathologiques! (voir! Figure! 2).! Dans! ce! contexte,! les! individus! issus! de! la!
population! générale! et! homozygotes! pour! l’allèle! Val! (individus! Val/Val)! seraient! à! risque! en!
raison!d’une!dégradation!trop!importante!de!dopamine.!A!l’inverse,!les!individus!affectés!par!la!
del22q11.2! (c’estSàSdire! ayant! une! haploinsuffisance! du! gène! COMT)! et! porteurs! du!
polymorphisme! Met! (individus! Met)! seraient! à! risque! en! raison! d’une! dégradation!
anormalement!faible!de!dopamine.!
Un! autre! gène! localisé! dans! la! région! 22q11.2! et! dont! l’activité! est! associée! à! la!
transmission! glutamatergique! et! GABAergique! est! le! gène! PRODH.! Plus! particulièrement,! ce!
gène! code! pour! une! enzyme! qui! métabolise! la! lSproline.! Des! anomalies! du! métabolisme! de! la!
proline,! en! particulier! une! hyperprolinémie,! et! des! modifications! du! fonctionnement! cérébral!
ont!été!observées!dans!un!modèle!«!souris!»!présentant!une!mutation!du!gène!PRODH!(Gogos!et!
al.,! 1999).! Une! étude! de! Goodman! (2000;! citée! par! Raux! et! al.,! 2007)! indique! qu’environ! la!
moitié! des! personnes! affectées! par! la! del22q11.2! est! hyperprolinémique.! Il! est! donc! probable!
que! l’haploinsuffisance! du! gène! PRODH! conduise! à! une! hyperprolinémie! chez! l’humain.! Par!
ailleurs,!Raux!et!al.!(2007)!ont!montré!que!des!taux!élevés!de!proline!dans!le!plasma!chez!des!
personnes!avec!une!del22q11.2!étaient!associés!à!différents!aspects!du!phénotype,!en!particulier!
à!la!sévérité!du!retard!intellectuel!et!à!la!présence!de!symptômes!de!distorsions!de!la!réalité.!
!
Figure! 2!:!Relation! entre! le! polymorphisme! du! gène! COMT! et! le! fonctionnement! du! cortex!
préfrontal!selon!le!modèle!de!GoldmanSRakic!(2000)!
!(Gothelf!et!al.,!2008)!
!
Enfin,! il! a! été! suggéré! que! d’autres! gènes! tels! que! Dgcr8! ou! ZDHHC8,! également! situés!
dans! la! région! 22q11.2,! pourraient! jouer! un! rôle! dans! le! développement! et! la! maturation!
synaptique!(Dgcr8)!ou!le!fonctionnement!des!épines!dendritiques!(ZDHHC8)!(voir!Karayiorgou!
et!al.,!2010).!!
Dans!cette!section,!nous!avons!montré!que!les!caractéristiques!globales!de!la!del22q11.2,!
telles!que!la!taille!ou!l’origine!parentale!de!la!délétion,!ne!semblent!pas!influencer!le!risque!de!
schizophrénie.!Nous!avons!par!contre!mis!en!évidence!que!certains!gènes,!en!particulier!le!gène!
COMT!ou!le!gène!PRODH,!pourraient!contribuer!à!expliquer!le!risque!de!schizophrénie!dans!la!
del22q11.2,!au!travers!de!leur!influence!sur!l’organisation!cérébrale.!
!
3. Del22q11.2!et!schizophrénie!:!une!approche!dimensionnelle!
3.1. Une*vision*dimensionnelle*des*troubles*psychopathologiques*
Dans!la!Section!1.4!du!présent!chapitre,!nous!avons!détaillé!les!travaux!indiquant!que!la!
del22q11.2!est!associée!à!une!prévalence!élevée!(entre!30!et!40%!chez!les!adultes)!de!troubles!
du! spectre! de! la! schizophrénie.! Ces! travaux! se! situent! tous! dans! une! perspective! purement!
catégorielle,! c’estSàSdire! que! chaque! participant! inclus! dans! ces! études! a! été! identifié! comme!
remplissant!ou!ne!remplissant!pas!les!critères!du!DSMSIVSTR!pour!une!schizophrénie,!un!trouble!
schizoSaffectif,!un!trouble!délirant,!un!trouble!psychotique!bref!ou!un!trouble!psychotique!non!
spécifié.!Or,!l’approche!catégorielle!des!troubles!psychopathologiques!possède!un!grand!nombre!
de!limites,!qui!s’appliquent!notamment!aux!troubles!du!spectre!de!la!schizophrénie!et!que!nous!
allons!brièvement!décrire!(voir!p.!ex.,!Bentall,!2003).!
Premièrement,! les! études! épidémiologiques! nous! indiquent! qu’il! n’existe! pas! de! limite!
claire! entre! la! santé! mentale! et! la! maladie! mentale.! Par! exemple,! on! estime! que! 10%! des!
hommes!et!15%!des!femmes!ont!vécu!au!moins!un!épisode!d’hallucination!au!cours!de!leur!vie!
(voir!p.!ex.,!Johns!&!Van!Os,!2001).!Ceci!suggère!qu’un!pourcentage!élevé!de!personnes!présente!
des! symptômes! de! distorsions! de! la! réalité! (c’estSàSdire! des! hallucinations! ou! des! idées!
délirantes),! alors! même! qu’elles! ne! sont! pas! diagnostiquées! comme! souffrant! d’un! trouble! du!
spectre!de!la!schizophrénie.!Ensuite,!on!retrouve!des!profils!de!symptômes!très!différents!chez!
des! personnes! qui! ont! pourtant! reçu! le! même! diagnostic.! Ceci! est! dû! au! fait! que! les! entités!
nosologiques!se!basent!sur!une!série!de!critères,!qui!ne!sont!pas!tous!obligatoires!pour!poser!un!
diagnostic.!Ainsi,!selon!le!DSMSV,!un!diagnostic!de!schizophrénie!doit!se!fonder!sur!la!présence!
de! deux! ou! plus! des! manifestations! suivantes! (une! des! trois! premières! manifestations! devant!
obligatoirement! être! présente)!:! idées! délirantes,! hallucinations,! discours! désorganisé,!
comportement! grossièrement! désorganisé! ou! catatonique,! et! symptômes! négatifs.! Il! est! donc!
possible!qu’une!personne!avec!un!diagnostic!de!schizophrénie!présente!des!symptômes!négatifs!
alors! qu’une! autre! en! est! exempte.! Enfin,! les! comorbidités! sont! la! règle! plutôt! que! l’exception!
dans! la! pratique! clinique! en! psychiatrie.! Ceci! souligne! que! les! catégories! diagnostiques! ne!
reflètent!pas!adéquatement!la!diversité!des!tableaux!cliniques.!
Au! regard! des! limites! de! l’approche! catégorielle,! nous! pensons! qu’une! approche!
dimensionnelle!est!plus!propice!à!l’étude!des!mécanismes!sousStendant!le!développement!de!la!
schizophrénie! et! est! plus! à! même! de! rendre! compte! de! la! complexité! de! l’expression! clinique!
dans!la!population!générale,!mais!également!chez!les!personnes!affectées!par!la!del22q11.2.!Une!
approche! davantage! dimensionnelle! des! symptômes! de! la! schizophrénie! a! d’ailleurs! été!
proposée! pour! la! première! fois! dans! le! DSMS5! afin! de! tenir! compte! des! nombreuses! critiques!
formulées! contre! l’approche! catégorielle! (pour! une! revue! de! question! sur! l’approche!
dimensionnelle!dans!la!schizophrénie,!voir!Linscott!&!van!Os,!2010).!Une!échelle!d’évaluation!en!
cinq!points!des!symptômes!cardinaux!de!la!schizophrénie!est!ainsi!proposée!dans!la!Section!3!du!
manuel! intitulée! «!Emerging* measures* and* models*».! Une! approche! dimensionnelle! permet! de!
prendre!en!considération!les!symptômes!de!manière!individuelle!(p.!ex.,!les!hallucinations),!sans!
tenir!compte!d’une!catégorie!diagnostique!donnée!(p.!ex.,!la!schizophrénie).!Ainsi,!il!est!possible!
de!se!centrer!sur!les!mécanismes!impliqués!dans!le!développement!d’un!symptôme!(quels!sont!
les!mécanismes!spécifiquement!associés!au!développement!des!hallucinations!?),!ainsi!que!sur!
les!liens!existants!entre!les!différents!symptômes!(la!présence!d’hallucinations!prédisposeStSelle!
au! développement! d’autres! symptômes!?! Et! si! oui,! par! quel! mécanisme!?).! Dans! cette!
perspective,!les!problèmes!liés!à!la!variabilité!des!profils!cliniques!au!sein!d’une!même!catégorie!
diagnostique! (p.! ex.,! deux! patients! ayant! reçu! un! diagnostic! de! schizophrénie,! l’un! présentant!
des!hallucinations!et!l’autre!pas)!et!à!la!validité!des!diagnostics!psychiatriques!sont!fortement!
minimisés.! De! plus,! cela! permet! d’appréhender! les! signes! cliniques! dans! une! perspective!
transdiagnostique,!qui!présuppose!que!des!mécanismes!psychologiques!communs!peuvent!sousS tendre! le! développement! d’un! symptôme,! quel! que! soit! le! diagnostic! (p.! ex.,! les! mécanismes!
psychologiques!sousStendant!le!développement!des!hallucinations!peuvent!être!identiques,!que!
le!patient!ait!reçu!un!diagnostic!de!schizophrénie,!de!trouble!de!l’humeur!avec!caractéristiques!
psychotiques,! ou! encore! de! trouble! de! la! personnalité! borderline).! En! outre,! l’approche!
dimensionnelle!prend!en!compte!la!notion!de!continuum!entre!le!normal!et!le!pathologique!et!
supprime! la! démarcation! arbitraire! établie! entre! ces! deux! états.! En! effet,! comme! nous! l’avons!
mentionné! précédemment,! tous! les! signes! cliniques! observés! chez! des! patients! souffrant! de!
troubles! psychopathologiques! se! retrouvent,! à! bas! bruit,! chez! un! grand! nombre! de! personnes!
catégorisées!comme!«!saines!»!ou!«!sans!trouble!psychiatrique!».!Un!même!symptôme!s’exprime!
donc!dans!l’ensemble!de!la!population!à!des!degrés!de!sévérité!divers.!Dans!cette!perspective,!la!
présence!d’un!symptôme,!quel!que!soit!son!degré!de!sévérité,!peut!être!expliqué!par!les!mêmes!
mécanismes!psychologiques.!
Dans!les!sections!suivantes,!nous!détaillerons!les!travaux!effectués!dans!le!contexte!de!la!
del22q11.2! qui! ont! examiné! les! symptômes! caractéristiques! de! la! schizophrénie! dans! une!
perspective!dimensionnelle.!
!
3.2. Exploration*des*symptômes*de*la*schizophrénie*dans*la*del22q11.2!
3.2.1. Exploration!des!symptômes!de!distorsion!de!la!réalité!
Dans! le! champ! de! la! del22q11.2,! peu! d’articles! se! sont! intéressés! à! l’étude! des!
symptômes!de!distorsion!de!la!réalité!dans!une!perspective!dimensionnelle.!Deux!études,!parues!
respectivement!en!2005!et!2006,!ont!eu!pour!but!de!caractériser!la!fréquence!des!symptômes!de!
distorsions!de!la!réalité!chez!des!adolescents!et!jeunes!adultes!(Baker!&!Skuse,!2005),!ainsi!que!
dans!un!échantillon!d’enfants!et!d’adolescents!plus!jeunes!(Debbané,!Glaser,!David,!Feinstein,!&!
Eliez,!2006).!L’étude!de!Baker!et!Skuse!(2005),!effectuée!sur!un!échantillon!de!25!adolescents!et!
jeunes!adultes!affectés!par!la!del22q11.2,!rapporte!que!48%!des!participants!présentaient!des!
symptômes!de!distorsions!de!la!réalité!(hallucinations!et/ou!idées!délirantes).!Par!ailleurs,!leurs!
auteurs!se!sont!basés!sur!la!définition!de!la!CIMS10!du!trouble!schizotypique!pour!comptabiliser!
le!nombre!de!personnes!présentant!au!moins!un!des!symptômes!de!ce!trouble,!à!savoir!:!affect!
émoussé!ou!inapproprié,!anhédonie,!comportement!étrange!ou!excentrique,!tendance!au!retrait!
social,! idées! paranoïdes! ou! bizarres,! ruminations! obsessionnelles,! trouble! de! la! pensée! et!
anomalies!perceptives.!Ils!ont!observé!que!84%!de!leurs!participants!présentaient!au!moins!un!
de!ces!symptômes,!ce!qui!correspond!à!une!fréquence!combinée!de!symptômes!positifs,!négatifs!
et! de! désorganisation.! L’étude! de! Debbané! et! al.! (2006)! a! examiné! un! échantillon! d’enfants! et!
d’adolescents!âgés!de!6!à!19!ans!et!a!rapporté!la!présence!de!symptômes!de!distorsions!de!la!
réalité! (hallucinations! et/ou! idées! délirantes)! dans! 12! cas! sur! 43! (28%).! Cette! étude! indique!
également!que!des!symptômes!de!distorsions!de!la!réalité!peuvent!apparaître!de!manière!très!
précoce!dans!cette!population,!puisque!17%!des!jeunes!âgés!de!moins!de!13!ans!rapportaient!
déjà!de!tels!symptômes.!
Une! année! plus! tard,! Gothelf! et! al.! (2007)! ont! observé! que! 26%! de! leur! échantillon!
composés! de! 31! enfants! et! adolescents! présentaient! des! distorsions! de! la! réalité!atténuées! ou!
avérées!lors!d’une!première!évaluation,!ce!qui!est!consistant!avec!les!résultats!de!Debbané!et!al.!
(2006).!Par!ailleurs,!63%!des!participants!qui!présentaient!des!symptômes!de!distorsion!de!la!
réalité!atténués!ou!avérés!lors!de!la!première!évaluation!ont!développé!un!trouble!du!spectre!de!
la! schizophrénie! dans! un! intervalle! d’environ! 5! ans.! Ce! résultat! montre! que! la! présence! de!
symptômes!de!distorsions!de!la!réalité!isolés!dans!le!contexte!de!la!del22q11.2!est!un!facteur!de!
risque! de! développement! ultérieur! d’une! schizophrénie,! comme! cela! s’observe! dans! la!
population!générale!(Poulton!et!al.,!2000).!Cette!étude!a!donc!été!la!première!à!suggérer!que!la!
détection!précoce!des!symptômes!de!distorsions!de!la!réalité!dans!cette!population!contribue!à!
identifier!les!personnes!les!plus!à!risque!de!décompensation!psychotique.!
A! l’exception! des! deux! études! citées! ciSdessus,! aucune! autre! étude! n’avait! examiné! les!
symptômes!de!distorsion!de!la!réalité!dans!une!perspective!dimensionnelle!chez!les!personnes!
affectées! par! la! del22q11.2! lors! du! démarrage! de! ce! travail! de! thèse! en! 2009.! A! partir! de! ce!
moment,! d’autres! travaux! ont! eu! pour! but! de! quantifier! la! fréquence! et! la! sévérité! des!
symptômes!de!distorsion!de!la!réalité!dans!la!del22q11.2!et!ont!largement!confirmé!les!résultats!
décrits! ciSdessus! (Antshel! et! al.,! 2010;! Shapiro,! Cubells,! Ousley,! Rockers,! &! Walker,! 2011;!
Stoddard,! Niendam,! Hendren,! Carter,! &! Simon,! 2010).! Ces! études! récentes! se! sont! basées! sur!
l’échelle! structurée! des! syndromes! prodromiques! (Structured* Interview* for* Prodromal!
Syndromes* O* SIPS;! Miller! et! al.,! 2003).! Etant! donné! que! nous! avons! également! utilisé! cet!
instrument!dans!plusieurs!études!incluses!dans!la!partie!empirique!de!ce!travail!de!thèse,!il!nous!
paraît!utile!d’en!fournir!ici!une!brève!description.!
!
3.2.2. Description!et!utilisation!de!l’échelle!structurée!des!syndromes!prodromiques!
(SIPS)!dans!la!del22q11.2!
La! SIPS! est! un! entretien! structuré! pouvant! être! utilisé! de! manière! catégorielle! ou!
dimensionnelle.!Utilisée!de!manière!catégorielle,!la!SIPS!permet!de!déterminer!si!une!personne!
remplit!les!critères!pour!un!trouble!psychotique!ou!pour!un!état!à!haut!risque!(«!ultra*highOrisk*
(UHR)* state*»)! de! développer! un! trouble! psychotique.! Les! personnes! remplissant! les! critères!
UHR!sont!considérées!comme!étant!potentiellement!dans!une!phase!prodromique!d’un!trouble!
psychotique.!Il!existe!une!littérature!abondante!(en!dehors!du!cadre!de!la!del22q11.2)!indiquant!
que!les!personnes!remplissant!les!critères!UHR!ont!un!risque!d’environ!30%!de!développer!un!
trouble!du!spectre!de!la!schizophrénie!dans!les!3!ans!(pour!une!revue!de!question,!voir!FusarS Poli!et!al.,!2012).!Trois!critères!UHR!distincts!mais!non!mutuellement!exclusifs!sont!définis!dans!
la! SIPS.! Ces! critères! sont! décrits! dans! le! Tableau! 1.! Les! deux! premiers! critères! se! basent! sur!
l’évaluation!des!symptômes!positifs!et!le!dernier!se!base!sur!la!présence!d’un!risque!génétique!
associé!à!un!déclin!fonctionnel.!
!
Tableau!1!:!Critères!UHR!tels!que!définis!dans!la!SIPS!
Symptômes!positifs!atténués!!
(Attenuated(positive(symptoms(0(APS)!
Pensées!préSdélirantes!(bizarres)!ou!
perceptions!préShallucinatoires!(ombre,!
lumières,!hallucinations!auditives!simples)!
!
Apparition!ou!aggravation!des!symptômes!au!
cours!de!la!dernière!année!
!
Les! symptômes! doivent! être! présents! au!
moins!une!fois!par!semaine!durant!le!dernier!
mois!
Psychose!brève!intermittente!
(Brief(limited(intermittent(psychotic(
symptoms(0(BLIPS)!
Symptômes! psychotiques! francs! (grandiosité,!
anomalies!perceptuelles,!méfiance,!etc..)!
!
Début!des!symptômes!au!cours!des!3!derniers!
mois!
!
Les! symptômes! durent! au! moins! quelques!
minutes! par! jour! et! sont! présents! au! moins!
1x/mois!
Risque!génétique!et!détérioration!
fonctionnelle!
(Genetic(risk(and(functional(decline)!
Parent! du! 1er! degré! avec! un! trouble!
psychotique! OU! patient! remplit! les! critères!
pour! un! trouble! de! la! personnalité!
schizotypique!
!
Déclin! fonctionnel! de! 30%! au! cours! de! la!
dernière!année!
!
Utilisée! de! manière! dimensionnelle,! la! SIPS! permet! d’évaluer! la! sévérité! de! différents!
symptômes! classés! en! quatre! dimensions!:!symptômes* positifs! (P1!:! contenu! inhabituel! de! la!
pensée/idées! délirantes!;! P2!:! méfiance/idées! de! persécution!;! P3!:! Idées! grandioses!;! P4!:!
anomalies! perceptives/hallucinations!;! P5!:! désorganisation! de! la! communication),!symptômes*
