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Oncologie
L’année 2018 a été extrêmement prolifique en termes de nou- veautés. Plusieurs études ont amené des résultats intéressants et offrent de nouvelles perspectives anticancéreuses. L’immuno- thérapie prend de plus en plus de place définissant un nouveau standard pour le traitement des différents types de cancer. En parallèle d’une nouvelle approche combinant l’immunothérapie et la chimiothérapie qui voit le jour, des nouvelles formes d’immunothérapie adoptive se situent sur la voie d’approbation par les autorités réglementaires. Sur le plan décisionnel, l’analyse génétique somatique large des tumeurs devient prépondérante, alors que l’addition de biomarqueurs plus spécifiques est encore nécessaire concernant l’immunothérapie. Cet article a pour but de résumer les nouveautés majeures survenues en oncologie pour 2018 concernant les cinq cancers les plus fréquents et l’immunothérapie cellulaire adoptive.
Oncology, what’s new in 2018
The year 2018 has been incredibly prolific regarding novelties. Several studies have given impressive results and offer new anticancer pers- pectives. Immunotherapy is gaining more and more place defining a new standard of care for different types of cancer. In parallel with a new approach combining immunotherapy and chemotherapy that is emerging, new forms of adoptive immunotherapy are on the path of approval by regulatory authorities. At the decision-making level, a large somatic genetic analysis is becoming dominant, whereas the addition of more specific biomarkers is still needed regarding immuno- therapy. This article aims to summarize the significant new develop- ments in oncology for 2018 concerning the five most common cancers and adoptive cellular immunotherapy.
CANCER DU SEIN
Ces dernières années, un effort de désescalade thérapeutique a été entrepris concernant les traitements du cancer mam maire de stade précoce.1 Les critères pronostiques et prédictifs ont été affinés avec l’utilisation en clinique des tests géno
miques qui aident à mieux identifier quelles patientes, opé
rées d’un carcinome mammaire hormono sensible de stade précoce, pourraient éviter une chimio thérapie adjuvante.
Chez les patientes sans atteinte ganglionnaire, l’étude pros
pective TAILORx a montré que celles avec un score bas (≤ 10) selon le test génomique OncotypeDx (17 % de la population) avaient un excellent devenir avec l’hormonothérapie seule.
Les 6711 patientes (69 % de la population) avec un score inter
médiaire (11 à 25) ont été randomisées pour recevoir l’hormo
nothérapie avec ou sans chimiothérapie. Aucun bénéfice de cette dernière n’a pu être démontré en termes de survie sans rechute invasive à 9 ans (84,3 vs 83,3 %). La seule exception pourrait concerner les patientes de moins de 50 ans avec un score de risque entre 16 et 25, où une différence significative a été constatée.2 Les paramètres clinicopathologiques renforcés par les tests génomiques permettent d’omettre la chimiothé
rapie chez la majorité des patientes à risque intermédiaire de rechute sans altérer leur pronostic et tout en préservant la qualité de vie.
Concernant l’hormonothérapie adjuvante chez la femme pré
ménopausée, selon les études SOFT et TEXT, l’addition de la suppression de la fonction ovarienne (SFO) à l’hormono
thérapie orale, améliore significativement le pronostic des patientes à plus haut risque de rechute.3
Dans la situation métastatique, les inhibiteurs de CDK4/6 (pal
bociclib, abémaciclib et ribociclib), qui sont des modulateurs du cycle cellulaire, en association avec une hormonothérapie augmentent significativement la médiane de survie sans pro
gression (mPFS) d’environ 10 mois en première4‑6 et de 5,5 à 7,7 mois en deuxième lignes.7‑9 Ces combinaisons préservent la qualité de vie, puisqu’elles permettent de retarder le recours à la chimiothérapie. Chez les patientes porteuses d’une mutation germinale des gènes BRCA1/2, les inhibiteurs du PARP offrent une augmentation significative de la mPFS comparée à la chimiothérapie, avec un gain absolu d’environ 3 mois et ceci avec une meilleure tolérance.10,11
L’immunothérapie montre un bénéfice plus marqué dans les cancers triples négatifs, plus souvent infiltrés par une popula
tion lymphocytaire, avec une première étude de phase III randomisée (IMpassion130) qui montre une amélioration significative de la survie sans progression (PFS) en associant l’atézolizumab, un inhibiteur du PDL1 (Programmed death ligand 1), un point de contrôle immunitaire (immune check- point), avec la chimiothérapie en première ligne métasta
tique.12 Les résultats pour la survie globale (OS) sont encore immatures, mais l’analyse préliminaire suggère également un bénéfice.
CANCER DE LA PROSTATE
L’importance de l’imagerie au diagnostic du cancer de la pros
tate a été démontrée par l’étude PRECISION,13 portant sur Drs SOFIYA LATIFYAN a*, ARTEMISIA KAKOUROU a*, BERNA OZDEMIR a, KHALIL ZAMAN a, ANASTASIA VERNADOU a,
DOMINIK BERTHOLD a, KARIM ABDELHAMID a, HASNA BOUCHAAB a, Pr SOLANGE PETERS a, Drs MICHAEL MONTEMURRO a, VERONICA AEDO a, Pr OLIVIER MICHIELIN a, Drs STEFAN ZIMMERMANN a et ATHINA STRAVODIMOU a
Rev Med Suisse 2019 ; 15 : 78-81
a Service d’oncologie médicale, Département d’oncologie, CHUV, 1011 Lausanne sofiya.latifyan@chuv.ch | artemisia.kakourou@chuv.ch
berna.ozdemir@chuv.ch | khalil.zaman@chuv.ch anastasia.vernadou@chuv.ch | dominik.berthold@chuv.ch karim.abdelhamid@chuv.ch | hasna.bouchaab@chuv.ch solange.peters@chuv.ch | michael.montemurro@chuv.ch veronica.aedo-lopez@chuv.ch | olivier.michielin@chuv.ch stefan.zimmermann@chuv.ch | athina.stravodimou@chuv.ch
* Ces deux auteurs ont participé de manière équivalente à la rédaction de cet article.
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NOUVEAUTÉS EN MÉDECINE 2018
des patients susceptibles de présenter des lésions cancéreuses et qui compare la biopsie sous échographie transrectale à une biopsie ciblée, restreinte aux situations où l’IRM révèle une anomalie. La stratégie basée sur l’IRM évitant une inter
vention invasive à de nombreux patients, mais s’avérant aussi supérieure en termes de détection du cancer (38 vs 26 %), elle est considérée aujourd’hui comme le nouveau standard.
Dans la situation adjuvante, l’étude SPCG13 confirme l’absence de bénéfice sur la PFS de la chimiothérapie par docétaxel après radiothérapie.14 Dans la maladie localement avancée ou métastatique, l’étude STAMPEDE a comparé l’abi
ratérone, un inhibiteur sélectif de la biosynthèse des andro
gènes, à la chimiothérapie par docétaxel, chez les patients traités parallèlement par hormonothérapie antiandrogénique sans qu’aucune différence en termes de OS ou des événe
ments osseux puisse être démontrée. Les études SPARTAN15 et PROSPER16 ont montré que l’utilisation des antiandro
gènes non stéroïdiens (apalutamide et enzalutamide) aug
mente la survie sans métastases d’environ 25 mois chez les patients qui, malgré une castration biochimique, présentent une augmentation du PSA sans métastases visibles à l’image
rie et ceci avec un bon profil de tolérance. En cas de maladie oligo métastatique, une étude de phase II montre que le traite
ment par chirurgie ou radiothérapie sur les lésions métasta
tiques permet de retarder le début de l’hormonothérapie d’environ 8 mois, par rapport à la surveillance,17 néanmoins une exploration supplémentaire de cette hypothèse semble nécessaire.
Contrairement aux attentes, le traitement par un vaccin anti
cancéreux à base de poxvirus ciblant le PSA (PROSTVAC) n’apporte pas de bénéfice de survie.18 L’immunothérapie par pembrolizumab, un anticorps monoclonal inhibiteur du point de contrôle immunitaire PD1 (Programmed death-1), donne des résultats prometteurs en situation métastatique avec des taux de réponse partielle aux alentours de 11 à 15 % dans deux essais cliniques de phase II.19,20 Cependant, des biomarqueurs plus spécifiques sont nécessaires pour définir la population qui bénéficiera de l’immunothérapie ciblant le PD1 ou le PDL1.
CANCER PULMONAIRE
Pour le carcinome pulmonaire non à petites cellules (NSCLC) métastatique, l’immunothérapie par pembrolizumab en pre
mière ligne est devenue un standard chez les patients présen
tant une forte expression de PDL1 (≥ 50 %) sur les cellules tumorales, suite aux résultats de l’étude KEYNOTE 024.21 La combinaison de l’immunothérapie par inhibiteur PD1/PDL1 avec la chimiothérapie à base de platine est une stratégie pro
metteuse selon les résultats des cinq étudesphares qui ont été présentées cette année21‑22 montrant une amélioration significative du taux de réponse, de la PFS21‑26 et pour cer
taines de l’OS,21‑23,26 en faveur du bras combiné et ceci indé
pendamment de l’expression de PDL1. Ce type d’association définit une nouvelle première ligne standard pour les cancers pulmonaires métastatiques. Une attitude identique a émergé pour les carcinomes pulmonaires à petites cellules (SCLC) avec « maladie extensive » sur la base des résultats de l’étude IMpower 13323 qui a montré une amélioration de l’OS avec la
combinaison de chimiothérapie et immunothérapie. Les NSCLC du stade III, localement avancés et inopérables, disposent désormais du durvalumab, un anticorps monoclonal antiPDL1 qui, en maintenance à l’issue d’une radiochimiothérapie défi
nitive classique,24 montre une nette amélioration de la PFS et de l’OS, définissant ainsi un nouveau standard. A l’instar du PDL1, la charge mutationnelle tumorale ou TMB (tumor muta- tion burden) est considérée comme un biomarqueur permet
tant de mieux sélectionner les candidats à l’immunothérapie seule en première ligne de traitement. L’étude CheckMate22725 souligne son utilité dans les cas de NSCLC de stade IV.
Les NSCLC avec réarrangement ALK et mutation EGFR ont également eu leur lot d’innovations avec des nouveaux inhi
biteurs de la tyrosine kinase en première ligne : l’alectinib26 et le brigatinib27 pour les réarrangements ALK et l’osimerti
nib28 pour les mutations de l’EGFR, dont les résultats sont particulièrement intéressants dans les cas de métastases cérébrales.
CANCER DU CÔLON
En dehors des situations à haut risque,29 la durée du traite
ment adjuvant du cancer colique (CC) peut être limitée à 4 cycles de chimiothérapie de type capécitabineoxaliplatine pour la grande majorité des patients. Selon les réanalyses des études CALBG et FIRE3, les tumeurs du côlon droit (CCD), RAS/RAF wild type, ont un pronostic inférieur à celles du côlon gauche (CCG) (1,5 vs 3 ans) et ne bénéficient pas des anticorps antiEGFR.30‑32 Les CCD portent souvent des mutations secondaires33 qui expliquent la résistance aux anti
EGFR faisant l’association de la chimiothérapie (Folfiri ou Folfox) au bévacizumab le premier choix de traitement. Pour les CCG, l’utilisation des antiVEGF et des antiEGFR est possible, avec en Europe une préférence pour le régime Folfi
ricétuximab au vu d’une OS supérieure par rapport au régime Folfiribévacizumab (38 vs 28 mois).
Les CC avec mutation BRAF ont un pronostic particulière
ment mauvais avec une survie de 1,5 an 34 même avec un régime de chimiothérapie intense de type Folfoxiri
bévacizumab. Les traitements ciblés combinés tels que la combinaison35 du vémurafénib, cétuximab et irinotécan, sont une option thérapeutique pour les patients avec un index de performance modéré. D’autres combinaisons sont en cours d’investigation.
Environ 5 % des CC présentent une instabilité de micro
satellite (MSI) et répondent aux traitements avec des inhibi
teurs checkpoint comme pembrolizumab36 et nivolumab, des anticorps antiPD1 ;37 le dernier étant enregistré en Suisse pour cette indication. L’ajout de l’ipilimumab, un inhibiteur du point de contrôle immunitaire CTLA4, au nivolumab pourrait améliorer son efficacité.38
La combinaison d’une double inhibition HER2 par trastuzu
mab et lapatinib est un choix valable en cas de présence d’une amplification du gène HER2, retrouvé chez environ 5 % des patients avec CC. Ces patients qui sont résistants aux traite
ments antiEGFR, présentent 30 % de taux de réponse selon l’étude HERACLES.39
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MÉLANOME
Le mélanome de stade localisé présente un risque de récidive élevé avec un taux de mortalité à 5 ans pouvant atteindre jusqu’à 70 % pour le stade IIID.40 Jusqu’à récemment les seuls traitements adjuvants disponibles étaient l’interféron à haute dose41 et l’antiCTLA4 ipilimumab,42 avec une efficacité très modeste pour le premier et une toxicité élevée pour le deuxième.
Les résultats des trois nouvelles études de phase 3 démontrant un bénéfice de la thérapie adjuvante tant sur la PFS que sur l’OS ont changé notre pratique clinique.
Dans l’étude COMBIAD, la thérapie ciblée associant un inhi
biteur BRAF et MEK (dabrafénib et tramétinib) a été compa
rée au placebo chez les patients atteints d’un mélanome stade IIIA à IIIC avec une mutation BRAF. Le taux de survie sans récidive à 3 ans était à 58 % pour le groupe de la thérapie ciblée versus 39 % chez le groupe contrôle.43
L’antiPD1 nivolumab a également démontré une diminution significative du risque de récidive comparé à l’ipilimumab dans l’étude CheckMate 238 chez des patients ayant un méla
nome de stade IIIBIIIC ou IV après résection complète de la maladie tout en ayant un profil de toxicité meilleure (toxicité G34 : 14,4 vs 45,9 %).44 Comparé au placebo, l’antiPD1 pem
brolizumab a démontré une diminution du risque de récidive et de décès de 43 % chez des patients atteints d’un mélanome de stade III45 qui n’ont pas de métastases en transit ou à dis
tance réséquées.
La survie globale des patients avec un mélanome de stade II à haut risque peut être similaire à celle d’un stade IIIAIIIB et différentes études sont en cours pour évaluer le bénéfice d’un traitement adjuvant dans ces cas. Les mêmes traitements ciblés dans le contexte des mutations de BRAF et les inhibi
teurs de points de contrôle immunitaire antiPD1 et anti
CTLA4 restent clairement les standards de première ligne dans les maladies métastatiques.
IMMUNOTHÉRAPIE CELLULAIRE ADOPTIVE
L’immunothérapie cellulaire adoptive, soit l’administration des lymphocytes modifiés dans le but de médier un rejet tumoral, a connu une entrée en scène ultramédiatisée lorsque les autorités réglementaires ont approuvé deux produits lympho
cytaires à récepteur chimérique, (cellules CAR-T), pour le trai
tement de la leucémie aiguë lymphoblastique B (LLA) de l’enfant et du jeune adulte et du lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL). Dans le traitement de la LLA réfractaire ou en rechute, l’étude d’enregistrement du tisagenlecleucel (Kymriah)46 a permis de démontrer un taux de rémission complète de 81 %, sans maladie résiduelle minimale détec
table au jour 28, et une survie sans événement de 50 % à 12 mois. Dans le traitement du DLBCL réfractaire, l’axicab
tagene cilocleucel (Yescarta)47 permet d’obtenir un taux de réponse de 82 %, avec une réponse complète de 54 % et une survie globale à 18 mois de 52 %. Ces résultats prometteurs permettent d’espérer une application des cellules CAR-T diri
gées contre d’autres cibles spécifiques, comme le myélome multiple. D’autres formes d’immunothérapie adoptive se situent sur la voie d’approbation par les autorités régle
mentaires pour les tumeurs solides. L’extension à une pra
tique de routine s’effectuera avec les contraintes inhérentes aux coûts et à l’expertise requise par la gestion des toxicités incluant des syndromes de relargage des cytokines sévères chez plus de 10 % des patients et une encéphalopathie sévère chez plus de 20 % des patients.
Conflit d’intérêts : Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
Les signatures génomiques permettent de sélectionner les patientes atteintes d’un cancer mammaire de stade précoce qui n’ont pas besoin de chimiothérapie adjuvante
Le traitement en première ligne par abiratérone ou docétaxel améliore la survie des patients avec un cancer de la prostate localement avancé ou métastatique hormonosensible
L’immunothérapie par inhibiteurs PD-L1/PD-1 est devenue le traitement de premier choix pour les carcinomes pulmonaires métastatiques en première ligne, en monothérapie ou combinaison
Le cancer colique est considéré comme un groupe de maladies différentes dont la survie et l’efficacité au traitement varient selon la localisation droite ou gauche
Le pronostic des patients atteints d’un mélanome stade III a été complètement révolutionné avec l’utilisation de l’immuno thérapie adjuvante
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