Réduction du risque cardiovasculaire avec l’évolocumab

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Mukherjee, M.D., F.A.C.C., Yale School of Medicine ; Dan M. Roden, M.D., Vanderbilt University School of Medicine ; F. Estelle R. Simons, M.D., University of Manitoba ; Jordan W. Smoller, M.D., Sc.D., Harvard Medical School ; Neal H. Steigbigel, M.D., New York University School of Medicine ; Arthur M.F.Yee, M.D., Ph.D., F.A.C.R., Weil Medical College of Cornell University. SENIOR ASSOCIATE EDITORS : Donna Goodstein, Amy Faucard. ASSOCIATE EDITOR : Cynthia Macapagal Covey. EDITORIAL FELLOW : Esperance A.K.Schaefer, M.D., M.P.H., Harvard Medical School. MANAGING EDITOR : Susie Wong. ASSISTANT MANAGING EDITOR : Liz Donohue.

PRODUCTION COORDINATOR : Cheryl Brown. EXECUTIVE DIRECTOR OF SALES : Gene Carbona. FULFILLMENT & SYSTEMS MANAGER : Cristine Romatowski.

DIRECTOR OF MARKETING COMMUNICATIONS : Joanne F. Valentino. VICE PRESIDENT AND PUBLISHER : Yosef Wissner-Levy.

TRADUCTION ET ADAPTATION DE L’ÉDITION FRANÇAISE : D^r Pierre-Alain Plan, Grandson.

Réduction du risque cardiovasculaire avec l’évolocumab

Les résultats de l’étude FOURIER, récemment publiée, ont montré une réduction des événements cardiovasculaires lors de l’ajout de l’évolocumab (Repatha Sureclick – CH, B ; non commercialisé – F), un inhibiteur de la PCSK9, à une statine chez des patients présentant une maladie cardiovasculaire athérosclérotique.

ÉVOLOCUMAB – L’évolocumab est un anticorps monoclonal humain de type IgG2 qui s’administre toutes les deux semaines ou une fois par mois en injections sous-cutanées. Il cible la PCSK9 (pro- protéine convertase subtilisine/kexine de type 9) et l’empêche de se lier aux récepteurs du LDL, ce qui induit une augmentation de l’ex- pression de ces récepteurs et par conséquent de l’absorption hépa- tique du cholestérol LDL (C-LDL). Comme l’alirocumab (Praluent – CH, B ; non commercialisé – F), l’autre inhibiteur de la PCSK9 homologué par la FDA des Etats-Unis, il a été montré que l’évolocumab réduit le taux de C-LDL d’environ 55-60 % lorsqu’il est ajouté à une statine, et qu’il est généralement bien toléré.¹ Il n’a pas encore été démontré que l’alirocumab améliore les issues cardiovasculaires.²

DIRECTIVES – Les directives émises en 2016 par l’American College of Cardiology recommandent d’envisager l’utilisation d’un inhibiteur de la PCSK9 (après avoir considéré l’inhibiteur de l’absorption du cholestérol ézétimibe [Ezetrol et autre – F ; Ezetrol – CH, B]) pour les patients avec une maladie cardiovasculaire athérosclé- rotique dont le taux de C-LDL n’a pas diminué de ≥ 50 % ou reste supérieur à 2,6 mmol/l (>1,8 mmol/l chez les patients avec des co- morbidités) sous une dose maximale tolérée de statine.^3,4 Des mises à jour des directives reflétant les résultats de l’étude FOURIER sont attendues.⁵

L’ÉTUDE – L’étude FOURIER était un essai clinique en double aveugle portant sur 27 564 patients (âge moyen de 62,5 ans) avec une maladie cardiovasculaire athérosclérotique et un taux de C-LDL

≥ 1,8 mmol/l qui recevaient un traitement par statine de moyenne ou

haute intensité ; 81 % des sujets inclus avaient des antécédents d’infarctus myocardique. Les patients ont été randomisés pour recevoir un des deux dosages d’évolocumab homologués par la FDA (140 mg toutes les deux semaines ou 420 mg une fois par mois, en fonction de leurs préférences) ou un placebo équivalent. L’évolocumab a abaissé la valeur médiane du C-LDL de 2,4 mmol/l à 0,8 mmol/l.

Après un suivi médian de 26 mois, le critère de jugement primaire (un composite incluant les décès cardiovasculaires, les infarctus myocardiques, les AVC, les hospitalisations motivées par un angor instable ou les revascularisations coronariennes) avait été observé significativement moins fréquemment chez les patients recevant l’évolocumab en comparaison du groupe placebo (9,8 vs 11,3 %).

L’utilisation de l’évolocumab a significativement diminué les taux d’infarctus myocardiques (3,4 vs 4,6 %), de revascularisations coronariennes (5,5 vs 7 %) et d’AVC ischémiques (1,5 vs 1,9 %). Les béné- fices ont émergé après 6 mois de traitement et semblaient augmenter après la première année. Les taux de mortalité cardiovasculaire (1,8 avec l’évolocumab vs 1,7 % pour le placebo) et de mortalité toutes causes confondues (3,2 vs 3,1 %) n’étaient pas significativement dif- férents entre les deux groupes.

Les réactions au point d’injection ont été le seul effet indésirable rap- porté significativement plus souvent dans le groupe évolocumab que dans le groupe placebo (2,1 vs 1,6 %). Il n’y avait pas de diffé- rences significatives pour les myalgies, la survenue d’un diabète ou les fonctions cognitives.⁶

RAPPORT COÛT-BÉNÉFICE – Les auteurs de l’étude FOURIER es- timent que 74 patients similaires à ceux inclus dans l’étude devraient être traités avec l’évolocumab pendant deux ans pour prévenir un décès cardiovasculaire, un infarctus myocardique ou un AVC.⁶ Aux Etats-Unis, le coût estimé du traitement de ces 74 patients avec l’évolocumab pendant deux ans est de 2 149 400 USD.⁷

CONCLUSION – Une étude randomisée en double aveugle ( FOURIER) a montré que l’ajout de l’inhibiteur de la PCSK9 évolo- cumab à une statine peut diminuer le risque cardiovasculaire chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire athéroscléro- tique. Aucune baisse de la mortalité n’a été mise en évidence.

Egalement dans ce numéro :

Dupilumab pour traiter la dermatite atopique modérée à sévère ... p. 80 Plécanatide pour traiter la constipation chronique idiopathique ... p. 81

Arymo ER – Une nouvelle formulation de morphine pour dissuader les abus ... p. 83

En bref – Nouvelles recommandations pour la vaccination de l’adulte ... p. 85 En bref – Pancréatites avec l’éluxadoline chez les patients sans vésicule biliaire ... p. 85

Vol. 39 Nº 11 (ML USA Nº 1519) 19 mai 2017

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Références

1. Evolocumab – un second inhibiteur de la PCSK9 pour diminuer le LDL-cho- lestérol. Med Lett Drugs The, édition française 2015;37:154.

2. Alirocumab pour diminuer le LDL-cholestérol. Med Lett Drugs Ther, édition française 2015;37:127.

3. Writing Committee. 2016 ACC expert consensus decision pathway on the role of non-statin therapies for LDL-cholesterol lowering in the manage- ment of atherosclerotic cardiovascular disease risk: a report of the Ameri- can College of Cardiology Task Force on Clinical Expert Consensus Docu- ments. J Am Coll Cardiol 2016;68:92.

4. Médicaments hypolipémiants. Med Lett Drugs Ther, édition française 2016;38:147.

5. Dullaart RP. PCSK9 inhibition to reduce cardiovascular events. N Engl J Med 2017 March 17 (epub).

6. Sabatine MS, et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med 2017 March 17 (epub).

7. Prix d’achat approximatif = coût d’acquisition par les grossistes ou prix publiés accordé aux grossistes par le fabricant. Cela correspond à un cata- logue ou à une liste de prix et peut ne pas représenter le prix de transaction réel. Source: AnalySource® Monthly. 5 avril 2017. Reproduit avec permis- sion de la First Databank Inc. Tous droits réservés. ©2017. www.fdbhealth.

com/policies/drug-pricing-policy.

Les différentes formulations de l’évolocumab

Médicaments Formes galéniques et dosages Posologie habituelle

France

€

Coût ¹ Suisse

CHF (€) Belgique

€ Repatha – USA ;

non commercialisé – F, CH, B Solution injectable SC en seringues prérem-

plies à usage unique à 140 mg/ml 140 mg SC toutes les 2 semaines

ou 420 mg SC 1 ×/mois^2,3 – – –

Repatha Sureclick – CH, B ;

non commercialisé – F Solution injectable SC en stylos préremplis

à usage unique à 140 mg/ml 140 mg SC toutes les 2 semaines

ou 420 mg SC 1 ×/mois^2,3 – ND 5’021.48

Repatha Pushtronex – USA ;

non commercialisé – F, CH, B Solution injectable SC en cartouches

préremplies à usage unique à 420 mg/3,5 ml 420 mg SC 1 ×/mois – – –

Ce tableau reflète l’édition américaine du Medical Letter et ne constitue pas nécessairement une revue exhaustive de toutes les préparations disponibles en Europe francophone.

ND : non disponible. Le prix n’est pas fixe du fait d’accords spécifiques entre les partenaires.

1. Prix pour un an de traitement à une posologie bimensuelle de Repatha Sureclick. Taux de change : 1 € = 1.10 CHF.

2. Posologie pour les patients avec une hypercholestérolémie familiale hétérozygote ou une maladie cardiovasculaire athérosclérotique. La posologie pour les patients avec une hypercholestérolémie familiale homozygote est de 420 mg SC 1 ×/mois.

3. La dose de 420 mg s’administre en trois injections consécutives de 140 mg dans un intervalle de 30 minutes.

Dupilumab pour traiter la dermatite atopique modérée à sévère

La FDA des Etats-Unis a approuvé le dupilumab (Dupixent – USA ; non commercialisé – F, CH, B), un anticorps monoclonal entièrement humain administré en injections sous-cutanées, pour le traitement des adultes présentant une dermatite atopique (eczéma) modérée à sévère n’ayant pas répondu aux traitements topiques. Il peut être uti- lisé avec ou sans corticostéroïdes topiques.

MÉCANISME D’ACTION – Le dupilumab se lie à la sous-unité alpha du récepteur de l’IL-4, commune aux récepteurs des interleu- kines (IL)-4 et IL-13, inhibant ainsi la voie de signalisation de ces deux cytokines, qui joueraient un rôle dans la dermatite atopique, l’asthme, et peut-être d’autres maladies allergiques.¹

PHARMACOLOGIE

Classe Anticorps monoclonal humain

Formulation Seringues préremplies (dose unique) à 300 mg/2 ml

Voie d’administration Injection sous-cutanée

Tmax 1 semaine (dose de 600 mg)

Biodisponibilité 64 %

Métabolisme Non défini : catabolisme probable en peptides et acides aminés

Temps (médian) jusqu’à des

concentrations indétectables ~10 semaines après la dernière dose (avec une administration toutes les deux semaines)

TRAITEMENT STANDARD – L’application de crèmes hydratantes, émollientes et barrières peut diminuer le besoin d’un traitement pharmacologique de la dermatite atopique. Les corticostéroïdes topiques de faible puissance sont généralement utilisés pour traiter

les dermatites atopiques légères qui ne répondent pas au traitement non pharmacologique, et les corticostéroïdes topiques de puissance moyenne ou élevée sont utilisés pour les maladies modérées à sé- vères. Pour le traitement d’entretien, le corticostéroïde efficace de la puissance la plus faible possible doit être utilisé. L’application à long terme de corticostéroïdes de puissance moyenne ou élevée peut in- duire une atrophie cutanée, un purpura, des télangiectasies et des vergetures permanentes.

Le tacrolimus (Protopic – F, CH, B) et le pimécrolimus (Elidel – CH, B ; non commercialisé – F), des inhibiteurs de la calcineurine to- piques, peuvent être utilisés pour traiter les dermatites atopiques résistantes aux corticostéroïdes topiques et pour les situations impli- quant le visage ou les plis cutanés, où les effets indésirables des cor- ticostéroïdes peuvent être gênants. Les inhibiteurs de la calcineurine ont une efficacité similaire à celle des corticostéroïdes de puissance faible ou moyenne, et ils ne provoquent pas d’atrophie cutanée ni d’autres effets indésirables des corticostéroïdes. Des tumeurs malignes et lymphomes cutanés ont été rapportés rarement chez des patients traités avec des inhibiteurs de la calcineurine topiques ; les monographies du tacrolimus et du pimécrolimus incluent un avertis- sement encadré au sujet du risque de tumeurs malignes, mais une relation de cause à effet n’a pas été établie.

La FDA a récemment approuvé la pommade de crisaborole à 2 % (Eucrisa – USA ; non commercialisé – F, CH, B), un inhibiteur de la phosphodiestérase-4 topique, pour le traitement de la dermatite atopique chez les patients âgés de ≥ 2 ans. Ce médicament semble modestement efficace pour le traitement à court terme de la dermatite atopique légère à modérée. Reste à le comparer aux corticosté- roïdes et aux inhibiteurs de la calcineurine topiques ; son efficacité et sa sécurité d’emploi à long terme sont inconnues.²

La photothérapie, les immunosuppresseurs à action générale comme la ciclosporine (Neoral et autre – F ; Sandimmun Neoral et autre – CH ; Neoral-Sandimmun et autres – B) et les corticostéroïdes oraux, ainsi que les antibiotiques ont aussi été utilisés pour traiter la dermatite atopique.³

ESSAIS CLINIQUES – Dans une étude randomisée en double aveugle de 12 semaines portant sur 109 adultes présentant une dermatite atopique modérée à sévère mal contrôlée par des agents