L'HOMME WHO/YF /6

UNITED NATIONS NATIONS UNIES

W O R L D H E A L T H O R G A N i Z A T l O N

ORGANBATTON MONDLŒ DELASANTÉ

COMITE D'EXPERTS DE LA FIEVRE JAUNE

WHO/YF/6

1er j u i l l e t 1955

ORIGINAL : ANGLAIS

ENCEPHALITE CHEZ L'HOMME APRES VACCINATION ANTI rAM^^^RILE

REVUE DE LA LITTERATURE

l e Dr G. STUART

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TABIE DES MATIERES

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I . lîJTRODUCTION • • Préparation de souches vaccinantes de v i r u s a m a r i l :

V i r u s neurotrope de s o u r i s

Dérivés de l a souche A s i b i : 17E e t 17D

Tableau : comparaison du v i r u s neurotrope de souris e t du v i r u s 17D

Méthodes de v a c c i n a t i o n mises au point au cours des v i n g t dernières années, impliquant l'emploi du v i r u s neuro- trope de s o u r i s e t de dérivés de l a souche A s i b i (ITE et 17D) respectivement

I I . REACTIONS POST-VACCINALES 1 0 - 2 5 Méningo-encéphalite après emploi de :

A. V i r u s neurotrope de s o u r i s

1) Par i n o c u l a t i o n , associé à l'immunsérum 2) Par i n o c u l a t i o n , sans imraunsérum

5) Par s c a r i f i c a t i o n de l a peau

B. Dérivés de l a souche A s i b i (a) 17E, b) 17D) 1) Par i n o c u l a t i o n , associé à de l'immunsérum 2) Par s c a r i f i c a t i o n de l a peau

26 - 30

I I I . ETIOLOGIE

Opinions exprimées sur l'agent c a u s a l de l'encéphalite après v a c c i n a t i o n par :

1) l e v i r u s neurotrope de s o u r i s 2) l e v i r u s 17D

IV. RESUME 51

V. BIBLIOGRAPHIE

52 - 56

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ENCEPHALITE CHEZ L «HOMME APRES VACCINATION ANTI-AMARILE (Revue de l a littérature)

I . INTRODUCTION

Avant 1930, pour obtenir des vaccins contre l a fièvre jaune, on s ' e f f o r - çait surtout d'inactiver des v i r u s , par des moyens chimiques ou physiques. Ces e f f o r t s ont été vains, aucime méthode, chimique ou physique, n'ayant permis d'éli- miner l e s propriétés pathogènes du v i r u s tout en ccaiservant l e s propriétés antigènes.

On a donc recherché un v i r u s vivant adaptable à l'emploi hvmiain e t , dans les années qui ont s u i v i 1930, on a mis au point plusieurs méthodes de vaccination dans l e s q u e l l e s un t e l v i r u s modifié constitue l e facteur antigène.

Parmi l e s méthodes impliquant l e recours à du v i r u s a c t i f modifié, l a première se fondait sur l e s travaux de THEILEE^^ (1930) q u i , en recherchant d'autres animaux réceptifs que l e singe, a v a i t découvert que l a souris blanche était récep- t i v e à une Inoculation Intracérébrale, mais non pas intrapéritonéale, de l a souche de v i r u s de souris v i r u l e n t pantrope. (MATHIS, SELLARDS e t LAIGRET^^ (1928) avaient antérieurement montré que cette souche était transmissible aux macaques rhesus et i n f e c t i e u s e pour ces animaux lorsqu'on l ' i n j e c t a i t ; e l l e a v a i t été Isolée d'un sang prélevé au début de l a maladie, sur un cas humain de fièvre jaune, à Dakar.) En outre, des passages en série prolongés, de cerveau à cerveau, chez l a souris ont amené, comme l ' a montré THEILEB^° (1930), une modification s i profonde du compor- tement de l a souche pantrope i n i t i a l e que, tout en montrant d'une part un neuro- tropisme plus accentué pour l e s souris e t , comme SELLARDS**^ (1931) l ' a f a i t remar- quer l e premier, povir l e s singes - puisque injectée par voie i n t r a c érébrale l a souche provoque chez les macaques l'éclosion d'une encéphalite mortelle à marche rapide - cette souche a v a i t , en revanche, perdu son viscérotroplsme chez l e s singes, c'est-à-dire son aptitude à produire l a fièvre Jaune viscérale chez ces animaux

l o r s q u ' e l l e est injectée extra-neuralement. Les macaques ayant reçu une i n j e c t i o n

extra-neurale de cette souche modifiée n'ont présenté d'habitude qu'une i n f e c t i o n

générale bénigne, non mortelle /.""voir ci-des80us_7 ©t ont acquis par l a suite une

immunité a c t i v e permanente aux souches de v i r u s de l a fièvre jaune non modifiées,

fortement v i r u l e n t e s .

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Ce v i r u s de cerveau de s o u r i s , connu sous l e nom de v i r u s a m a r i l n e u r o - trope de s o u r i s , * a. été considéré, b i e n que son neurotropisme f u t renforcé, comme s u s c e p t i b l e d'emploi pour l a v a c c i n a t i o n humaine en r a i s o n de l a d i m i n u t i o n m a r q u é e de son affinité viscérotrope e t a, par conséquent, été utilisé, entre l e 1 0 5 è m e e t l e ITôème passage, comme élément antigène du premier v a c c i n qui a i t jamais été employé pour v a c c i n e r l'homme contre l a fièvre jaune, c e l u i qu'ont préparé SAWTER, KITCHEN e t LLOYD^^'^^ (1951, 1952). T o u t e f o i s , comme ces chercheurs considéraient que l e neurotropisme a c c r u de ce v i r u s pouvait l e rendre dangereux en vue de l a v a c c i n a t i o n humaine, i l s employèrent, outre l e v a c c i n au v i r u s , assez d'immunsértna

spécifique pour empêcher l e v i r u s de pénétrer dans l e sang c i r c u l a n t de l a p e r s o n n e inoculée, q u ' i l s protégeaient a i n s i de toute activité pathogène du v i r u s . L a

v a c c i n a t i o n par c e t t e méthode était effectuée par une seule I n j e c t i o n d'un m é l a n g e de v i r u s v i v a n t sec, fixé pour l e s soiuris e t d'immunséirum humain, avec des i n j e c t i o n s d i s t i n c t e s d'une quantité s u f f i s a n t e l'immunsérum supplémentaire pour a s s u r e r l a

p r o t e c t i o n - l a quantité de v i r u s e t d'immunsérum étant i n i t i a l e m e n t de 0,003 e e t de 0,3 c c , par k i l o de poids c o r p o r e l , respectivement.

FIM)LAY-^° (193*^), THEILE3Î e t WHITMM^*^'^^ (1935) admirent bientôt comme l e s auteurs précédents qu'en ayant acquis un neurotropisme plus marqué, l e v i r u s adapté à l a s o u r i s était devenu éventuellement dangereux pour l'homme sous forme de v a c c i n , à moins q u ' i l né fût associé à des quantités appropriées d'immunsérvua spécifique. En outre, ce p o i n t de vue s'est trouvé bientôt renforcé par l e s r é s u l - t a t s de travaux expérimentaux q u i ont montré qu'un pourcentage s i g n i f i c a t i f de macaques rhesus, inoculés extra-neuralement par l e v i r u s - par v o i e hypodermique, intrapéritonéale, par s c a r i f i c a t i o n de l a peau, THEILEE et HUGUES^"^ (1955) ou p a r

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i n s t i l l a t i o n nasale FINDLAY e t CLABKE (1935) - e s t a t t e i n t d'une encéphalite m o r t e l l e . A c e t égard, THEILER e t SMITH^^ (1937) ont signalé que parmi l e s s i n g e g , après line i n o c u l a t i o n sous-cutanée ou intrapéritonéale ou après l ' a p p l i c a t i o n d u v i r u s sur l a peau scarifiée, on a observé environ 30 i> de cas d'encéphalite mor- t e l l e . Par exemple, s\3r 21 singes Inoculés extra-neuralement, 8 sont morts de c e t t e cause : h singes sur 10 inoculés par voie hypodermique avec l e v i r u s à s o n

* en a n g l a i s : French n e u r o t r o p i c y e l l o w - f e v e r v i r u s .

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119ème passage sur souris (5) ou à son 295ème passage ( l ) , 2 singes sur 8 qui avaient été inoculés par voie intrapéritonéale avec du v i r u s à son 227ème passage sur souris et 2 singes sur 3 aiucquels l e v i r u s a v a i t été appliqué par s c a r i f i c a t i o n de l a peau à son 293ème passage sur s o u r i s .

Dans l'expérience de THEILEE et WHITMAN^*^ (1955), on a constaté ce résultat, particulièrement parmi les animaux jeunes ou les animaux recevant s o i t de p e t i t e s doses de v i r u s s e u l , s o i t , simultanément, des inoculums d'immunsérum protecteur t r o p f a i b l e s . Ces auteurs soulignent les risques d'emploi du v i r u s neurotrope s e u l , notamment chez l e s enfants.

Néanmoins, l a vaccination des humains par l e même v i r u s neurotrope non associé à de l'immunsérum spécifique a été pratiquée de façon continue et étendue, surtout par les Français, depuis 1932.

La première méthode de vaccination par l'emploi du v i r u s adapté à l a souris seul est c e l l e proposée par SELLAEDS et LAIGEET (1932); e l l e c o n s i s t a i t en l ' i n o c u l a t i o n du v i r u s à son 13heme passage en série sur cerveau de s o u r i s , chaque personne inoculée recevant 1 cc par voie sous-cutanée d'une d i l u t i o n

(l/lCOO, l/lO.OOO ou même-l/lOO) du cerveau infecté dans de l'eau physiologique normale contenant 10 ^ de sérum de l a p i n . Ce mode de vaccination ayant donné l i e u

20 21

à un c e r t a i n nombre de réactions regrettables, LAIGRET ' (195^) f u t amené à préparer un deuxième type de vaccin consistant en v i r u s cultivé sur cerveau de s o u r i s , atténué par e x p o s i t i o n , dans l a glycérine, à l a température de 20 C et desséché en présence de phosphate de sodium. On procédait, à vingt jours d ' i n t e r - v a l l e , à t r o i s i n j e c t i o n s de v i r u s exposé à cette température pendant k j o u r s , 2 jours et 1 jour respectivement. A f i n de réduire l e nombre d'injections et

d'élargir par conséquent l e champ de l a vaccination, NICOLLE et LAIGBET^^ (1935)

ont présenté une méthode de vaccination en un temps, par du v i r u s entretenu sur

cerveau de souris q u i , après exposition pendant une journée, dans l a glycérine,

à 20°C et dessiccation a été enrobé dans l e jaune d'oeuf, dans l ' h u i l e d'olive ou

à l a f o i s dans l e jaune d'oeuf et l ' h u i l e a f i n que s o i t retardée l a d i f f u s i o n du

produit à p a r t i r du l i e u d'inoculation. Par l a s u i t e , NICOLLE et LAIGEET^^ (1956)

ont déclaré qu'en Afrique-Occidentale française, au Cameroun et dans l a région du

Lac Tchad, on a v a i t recours à l a vaccination en un temps par ce v i r u s sec enrobé

simplement dans du jaune d'oeuf.

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LAIGRET {l93h) a décrit une méthode d'atténuation du v i r u s mentionnée

PO 21 0 ci-dessus - selon c e t auteur ' (195*+), l a d e s s i c c a t i o n à 20 C pendant une

Journée a v a i t pour résultat une réduction de l a teneur en v i r u s , e t ramenait, p a r exemple, 32.000 unités de s o u r i s i n i t i a l e s à 5.200; une réduction p r o g r e s s i v e e t proportionnée se p r o d u i s a i t après une nouvelle d e s s i c c a t i o n à l a même température et après k Jours de d e s s i c c a t i o n i l ne r e s t a i t que des t r a c e s de v i r u s i n s u f f i s a n t e s pour t u e r l e s s o u r i s . THEIIEB e t WHITMAN^'^ (1955) ont néanmoins montré que p a r c e traitement on obtenait non pas une atténuation du v i r u s , mais seulement une d i m i n u - t i o n de plus en plus marquée de l a quantité de v i r u s v i v a n t dont l a v i r u l e n c e e s t t o t a l e , présent dans l a préparation, e t que l a méthode de v a c c i n a t i o n c o n s i s t a i t donc à a d m i n i s t r e r des doses progressives de v i r u s neurotrope pleinement v i r u l e n t .

Le v i r u s L a i g r e t adapté à l a s o u r i s , préparé à p a r t i r de l a souche de v i r u s neurotrope de s o u r i s entre son IJOàme e t son l85ème passage sur l a s o u r i s , par l'une ou l ' a u t r e des deux dernières méthodes mentionnées, a cependant été l e premier à f a i r e l ' o b j e t d'un très l a r g e emploi. A i n s i , en A f r i q u e - O c c i d e n t a l e française, entre J u i n 193^ e t décembre 1935, 9.592 personnes ont été vaccinées p a r l a méthode des t r o i s i n j e c t i o n s , 5.699 des s u j e t s ayant effectivement reçu l a s é r i e complète.

Mais poxir différentes r a i s o n s l a v a c c i n a t i o n sous-cutanée par ce v i r u s

ne donnait pas toute s a t i s f a c t i o n aux autorités françaises q u i , devant l u t t e r c o n t r e l a fièvre Jaune dans l e u r s vastes t e r r i t o i r e s coloniaux d'Afrique t r o p i c a l e ,

accordaient une Importance p r i m o r d i a l e à l a v a c c i n a t i o n systématique des p o p u l a t i o n s indigènes. On a donc continué à rechercher, notamment à l ' I n s t i t u t Pasteur de D a k a r , un v a c c i n q u i s e r a i t à l a f o i s i n o f f e n s i f , e f f i c a c e , peu onéreux e t d'emploi f a c i l e . PELTIER, DURIEÛX, JONCHERE e t ARQUIE^®''^ (1959, 19^+0) ont mis au p o i n t une p r é p a r a - t i o n du v i r u s a n t i - a m a r i l neurotrope à son 238ème passage sur l e cerveau de s o u r i s , préparation que l ' o n pouvait a p p l i q u e r sur l a peau par s c a r i f i c a t i o n légère. I l s

ont donc éliminé l ' i n j e c t i o n sous-cutanée e t par conséquent c e r t a i n e s des p r l n c i p a l e , difficultés auxquelles se heurtent inévitablement l e s v a c c i n a t i o n s systématiques, notamment : l'approvisionnement en seringues e t en a i g u i l l e s parfaitement stériles et suffisamment nombreuses.

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Depuis c e t t e méthode de v a c c i n a t i o n topique ou p a r s c a r i f i c a t i o n a été adoptée s u r t o u t p a r l e s autorités françaises e t , notamment, en A f r i q u e t r o p i - c a l e française où l ' o n a procédé à p l u s de 36 m i l l i o n s de v a c c i n a t i o n s .

If-

La technique de préparation e t d ' a d m i n i s t r a t i o n du v a c c i n en q u e s t i o n a été décrite en détail p a r PELTIER^^ en 19h6, q u i a indiqué que l e v a c c i n était préparé à p a r t i r de cerveau de s o u r i s inoculée avec l a souche de v i r u s neurotrope de s o u r i s e n t r e son 256ème e t son 258ème passage s u r l a s o u r i s . On ne peut douter du p o u v o i r v a c c i n a n t élevé de ce v a c c i n e n t r e t e n u s u r cerveau de s o u r i s , appliqué p a r s c a r i f i c a t i o n , s o i t s e u l , s o i t , comme c'est souvent l e cas en A f r i q u e t r o p i c a l e française, en a s s o c i a t i o n avec l e v a c c i n a n t i v a r i o l i q u e . En o u t r e , on a estimé qu'en employant, sous l a forme de ce v a c c i n de Dakar, l e v i r u s e n t r e l e 256ème e t l e 258ème passage, on p o u r r a i t éviter ces réactions désagréables q u i , de temps à a u t r e , ont été a u t r e f o i s observées à l a s u i t e de l ' i n o c u l a t i o n après des passages moins nombreux de v a c c i n s contenant l e v i r u s neurotrope e t probablement moins b i e n

"fixés" que s ' i l s a v a i e n t s u b i p l u s de passages.

I l a déjà été mentionné dans l e présent document que p l u s i e u r s auteurs t i e n n e n t l a souche de v i r u s neurotrope adaptée à l a s o u r i s pour éventuellement dangereuse en vue de l a v a c c i n a t i o n humaine, en r a i s o n de l'augmentation du neuro- t r o p i s m e chez l e s s o u r i s e t l e s s i n g e s . C'est en se fondant s u r c e t t e o p i n i o n que l ' o n s'est efforcé de découvrir d'autres méthodes de m o d i f i c a t i o n du v a c c i n a m a r i l , méthodes q u i p e r m e t t r a i e n t non seulement de réduire son viscérotroplsme mais d i m i - n u e r a i e n t également, ou t o u t au moins n'augmenteraient pas, son neurotropisme. On e s t parvenu f i n a l e m e n t à o b t e n i r l a m o d i f i c a t i o n souhaitée p a r une c u l t u r e prolongée s u r t i s s u i n v i t r o , effectuée p a r LLOYD, THEILEE e t B I C C I ^ ^ (1936) e t p a r THEILEE e t SMITH^^'^5 (1937) de l a souche A s i b i pantrope hautement v i r u l e n t e - q u i prove- n a i t i n i t i a l e m e n t d'un indigène a f r i c a i n dont e l l e p o r t e l e nom, a t t e i n t de fièvre

jaune à Kpeve, cote de l ' O r , e t que MAHAFFY e t BAUEB ont t r a n s m i s e à un macaque r h e s u s . l e 30 j u i n 1927, en l u i i n o c u l a n t l e sang de ce malade. L a série de c u l t u r e s réalisées avec l a souche A s i b i q u i a été établie p a r LLOYD, THEILEE e t EICCI (1936) représentait l e 17ème groupe d'expériences réalisées p a r ces auteurs s u r l a c u l t u r e

communément appelé : " v a c c i n de Dakar"

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t i s f l u l a l r e e t , a f i n de d i s t i n g u e r entre l e s diverses séries de c u l t u r e s , THEIIER et SMITH^^ (1937) ont ajouté des l e t t r e s aux numéros des expériences. La souche A s i b i a été i n i t i a l e m e n t établie et entretenue sur une culture t i s s u l a i r e contenant du t i s s u embryonnaire de souris broyé additionné de 10 i> de sérum de singe normal en s o l u t i o n de Tyrode, et l e s séries cultivées dans ce m i l i e u ont été désignées peo- l e numéro 17 E. On a constaté que cette variante 17 E a v a i t , dans une grande mesure,perdu son affinité viscérotrope pour l e s singes, sans acquérir de n e u r o t r o - plsme plus marqué pour l e s s o u r i s . En conséquence, LLOYD (1935) l ' a substituée au v i r u s cultivé sur cerveau de souris pour l a vaccination de l'homme par l a

méthode sérum-virus. La réduction du viscérotroplsme du v i r u s cultivé n'a t o u t e f o i s pas été considérée comme s u f f i s a n t e pour j u s t i f i e r son emploi sans l a p r o t e c t i o n a'immun-sérum; l e v i r u s était encore capable de produire chez l e s singes une i n f e c - t i o n généralisée assez grave. La méthode de Lloyd c o n s i s t a i t à inoculer des quantités connues du v i r u s (à son 130ème passage sur t i s s u de souris embryonnaire) avec c e r - taines quantités d'immun-sérum spécifique a l l a n t de 0,5 ce à 0,6 ce par k i l o de poids corporel.

Lloyd et ses collaborateirrs poursuivirent l a culture du v i r u s A s i b i en f a i s a n t successivement appel à de l'embryon de souris brcyé-solutlon Tyrode

(l8 passages); à de l'embryon de poulet e n t i e r - s o l u t i o n Tyrode (58 générations);

puis à un m i l i e u dans l e q u e l l'éléiaent t i s s u l a i r e était un broyât d'embryon de

poulet privé de l'encéphale et de l a moelle épinière. I l s obtinrent a l o r s l a v a r i a n t e 17 D qui présentait non seulement une perte de neurotropisme pour l e s souris comme pour l e s singes mais également un viscérotroplsme beaucoup moins f o r t pour l e s

macaques. Chez l e s s o u r i s , l a souche pouvait encore produire l'encéphalite mais seulement après une période d'incubation un peu plus prolongée; chez l e s s i n g e s , Inoculations Intracérébrales, l a souche avait totalement perdu son aptitude à

provoquer une encéphalite mortelle. Les singes auxquels ce v i r u s 17 D a été inoculé par vole extra-neurale n'ont présenté n l fièvre n i d'autres signes de maladie;

l e u r sang ne contenait que des quantités minimes de v i r u s , mais on y a prouvé l a

présence d'anticorps spécifiques qui s'y étalent développés avec une Immunité

constante à des souches pantropes fortement v i r u l e n t e s . La perte des affinités à

l a f o i s vlscérotropes et neurotropes, mise en lumière chez l e s singes, a f a i t

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de c e t t e v a r i a n t e - exempte également du r i s q u e d ' i n f e c t i o n s surajoutées p a r des v i r u s murins l a t e n t s q u i peuvent être pathogènes pour l'homme - l e v i r u s de c h o i x , de l ' a v i s des auteurs américains e t a n g l a i s , pour l a v a c c i n a t i o n de l'homme.

Le v a c c i n 17 D se prépare de l a façon suivante : l a p r o p o r t i o n de v i r u s des c u l t u r e s t i s s u l a i r e s étsmt b a s s e , l e v a c c i n e s t préparé à p a r t i r d'embryons de p o u l e t s v i v a n t s auxquels on a inoculé du v i r u s de c u l t u r e - l e s oeufs de poule f r a i s , fécondés, reçoivent, après 7 à 9 Jours d ' i n c u b a t i o n , 0,05 ce de p r o d u i t prélevé e n t r e l e 200ème e t l e JOOème passage. Le v a c c i n e s t a c t u e l l e m e n t , e t

d e p u i s 19^2, du type aqueux (sans sérum); HAEGETT, BUKRUSS e t DONOVAN'^^ (19^+5) ont décrit l a technique de s a f a b r i c a t i o n .

A l'homme, depuis 1957 on administre l e v a c c i n 17 D par I n o c u l a t i o n

sous-cutanée e t à c e t t e f i n on a distribué p l u s de '••O m i l l i o n s de doses.

T o u t e f o i s , pour o b t e n i r un v a c c i n , non seulement I n o f f e n s i f et e f f i c a c e m a i s , comme l e v a c c i n de Dakar, apte à l a v a c c i n a t i o n en série e t peu onéreux à f a b r i q u e r e t à employer, l e Y e l l o w Fever I n s t i t u t e de Lagos, N i g e r i a , p o u r s u i t , d e p u i s I9I+7, des recherches s u r l a possibilité de v a c c i n e r p a r a p p l i c a t i o n du v i r u s 17 D après s c a r i f i c a t i o n . HAHN-'"^ ( l 9 5 l ) décrit l e mode de préparation du v a c c i n e t l e s résultats de son u t i l i s a t i o n : on b r o i e , en e n t i e r , des embryons de p o u l e t Infectés p a r l e v i r u s , avec une s o l u t i o n de gomme a r a b i q u e ; l a poudre obte- nue p a r d e s s i c c a t i o n du mélange homogénéisé permet de r e c o n s t i t u e r p a r l ' e a u d i s - tillée stérile au moment de l ' u t i l i s a t i o n un v a c c i n f a c i l e à a p p l i q u e r en s c a r i f i - c a t i o n .

Hahn a c o n c l u des résultats obtenus t a n t au l a b o r a t o i r e qu'au cours d'un e s s a i s u r l e t e r r a i n pratiqué à Kumba F i a n g o , Cameroun b r i t a n n i q u e , s u r 5-808 h a b i - t a n t s , que l a s c a r i f i c a t i o n de l a souche 17 D du v i r u s de l a fièvre jaune e s t

p o s s i b l e e t "confère à peu près l e même degré d'immunité que l ' i n o c u l a t i o n sous- cutanée". De n o u v e l l e s i n d i c a t i o n s dans l e même sens ont été apportées p a r HORGM

(1950, 1951), DICK*^ (1952) e t DICK e t HORGAN^ (1952) en ce q u i concerne c e r t a i n s groupes de s u j e t s vaccinés de c e t t e manière dans l'Ouganda.

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En résumd ;

l ) On emploie couramment, pour v a c c i n e r l'homme contre l a fièvre J a u n e , l e v i r u s neurotrope de s o u r i s e t l e v i r u s 17 D dont l e s différences

p r i n c i p a l e s ont été mises en évidence par THEILEE e t SMITH^^ (1957) sous l a forme du tableau suivant :

Comparaison du v i r u s neurotrope de s o u r i s e t du v i r u s 17 D

V i r u s Souris Rhesus

Neurotrope de s o u r i s

(Vaccin de Dakar)

Durée moyenne de survivance après i n o c u l a t i o n

Intracérébrale

I n o c u l a t i o n i n t r a c érébrale

I n o c u l a t i o n e x t r a - n e u r a l e Neurotrope

de s o u r i s (Vaccin de

Dakar)

à 10 Jours Encéphalite

mortelle

Fièvre dans 50 % des cas e n v i r o n . V i r u s présent dans

l e sang c i r c u l a n t pendant 2 à 6 j o u r s . Encéphalite m o r t e l l e de 50 i> des animaux environ

17 D c u l t u r e t i s s u l a i r e

8 à 20 jours Encéphalite non m o r t e l l e

Fièvre, de temps à autre. Quantité

minime de v i r u s dans l a c i r c u l a t i o n .

Aucun décès .

2) Méthodes de v a c c i n a t i o n mises au p o i n t au cours des 20 dernières années, impliquant l'emploi du v i r u s neurotrope de s o u r i s e t de dérivé de l a souche A s i b i respectivement :

A . V i r u s neurotrope de s o u r i s

l ) Par i n o c u l a t i o n , associé à de l'immunsérum 1) SAWYER, K I T C H E N e t LLOYD'^-'-''*^ (1951-1952)

i l ) ARAGAO"'''^ (1935, a e t b) - v o i r cl-dessous.

* 5 cc d'immunsérum humain par v o l e i n t r a m u s c u l a i r e dans l e deltoïde, à t i t r e préliminaire, p u i s , 6 h. plus t a r d , 2 cc d'immunsérum additionné de 0,001 g de cerveau f r a i s v i r u l e n t de camondongo ( r a t domestique brésilien).

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2) Par i n o c u l a t i o n , sans imraunsérum '^'+

i ) SELLAEDS e t LAIGEET'

(1952)

PO PI

i i ) LAIGRET ' (l95^, a, b) - 5 i n j e c t i o n s , à 20 jours d ' i n t e r v a l l e , de v i r u s sec atténué par e x p o s i t i o n à 20°C pendant k j o u r s , 2 jours et 1 j o u r respectivement.

i l l ) NICOLLE et LAIGEET^^ (1955) - i n j e c t i o n unique de v i r u s sec atténué par e x p o s i t i o n à 20°C pendant une journée et enrobé dans l e jaune d'oeuf.

3) Par s c a r i f i c a t i o n de l a peau

PELTIEE, DURIEUX, JOigCHEEE e t ARQUIE^^'^^

(1959, 19^0)

Dérivés de l a souche " s i b i a)

r L E

1) Par i n o c u l a t i o n , associée à l'immunsérum LLOYD^^

(1935)

l ) Par i n o c u l a t i o n , sans imraunsérum THEILETR et SMITH^^

(l937)

HAEGETT, BURRUSS et DONOVAN'''^ (l9*<-3) " v a c c i n aqueux (exempt de sérum) 2) Par s c a r i f i c a t i o n de l a peau

HAHN-*-^

(1951)

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I I . EEACTIONS POST-VACCINALES

A l ' e x c e p t i o n de l a dernière méthode mentionnée /. B b) 2)_7, t o u t e s l e s t e c h n i q u e s de v a c c i n a t i o n éniunérées c i - d e s s u s ont engendré des réactions p l u s ou moins nombreuses, de types d i v e r s e t de gravité v a r i a b l e . Le présent document ne concernant que l e s réactions graves communément attribuées à l ' i n - v a s i o n du système nerveux c e n t r a l p a r l e v i r u s v a c c i n a n t , on ne s'est pas attardé, s u r l e s a u t r e s réactions de causes d i v e r s e s q u i ont été signalées p a r l e s a u t e u r s :

- légères : se p r o d u i s a n t de 2k à 36 heures après l a v a c c i n a t i o n ; dues à l ' i n t r o d u c t i o n de protéine étrangère; durant ordinairement de 1 à 5 j o u r s ; - modérément graves : a p p a r a i s s a n t de 5 à 6 (U à 8) j o u r s après l a v a c c i n a -

t i o n , dues à l ' i n v a s i o n du sang p a r l e v i r u s e t , p a r conséquent, de n a t u r e e s s e n t i e l l e m e n t viscérotrope, h a b i t u e l l e m e n t d i s p a r u e s en quelques j o u r s ; - a l l e r g i q u e s : réactions sériques;

- hépatite, J a u n i s s e : f a i s a n t son a p p a r i t i o n , en t a n t que c o m p l i c a t i o n de l a v a c c i n a t i o n a n t i - a m a r i l e , de t r o i s à h u i t mois après l a v a c c i n a t i o n l ' a g e n t ictérogène ayant été i n t r o d u i t avec l'immunsérum humain p a r l e s techniques p r o p h y l a c t i q u e s sérum-virus ou p a r l e v a c c i n lui-même, p a r

l'intermédiaire du sérum sanguin humain qui a v a i t été employé, p a r exemple l e v a c c i n 1? D avant 19*4-2,

Les réactions graves ou t a r d i v e s dont nous nous occupons maintenant se p r o d u i s e n t typiquement de 12 à 15 J o u r s après l a v a c c i n a t i o n e t l e s symptômes sont caractéristiques d'un syndrome de méningo-encéphalite. E l l e s peuvent, ou n o n être précédées p a r des réactions modérément graves q u i , a p p a r a i s s a n t l e cinquième ou l e sixième j o u r après l a v a c c i n a t i o n , e t durant de 2 à 1^ J o u r s , ont l e s symp- twoes s u i v a n t s : une c e r t a i n e fièvre (38° à 38°,5), céphalée s u r t o u t f r o n t a l e d'intensité d i v e r s e , d o u l e u r s dans l e dos e t dans l e s membres, nausées, a n o r e x i e

kl

e t f a i b l e s s e générale. S e l o n SOREL (l936) dans son étude des réactions s u i v a n t l ' e m p l o i du v a c c i n neurotrope sec de L a i g r e t (méthode des 3 i n j e c t i o n s ) , on

c o n s t a t e , o r d i n a i r e m e n t l e sixième J o u r s u i v a n t l a v a c c i n a t i o n , une première réactlç démontrant l'activité viscérotrope de l a souche de v i r u s employée - q u i disparaît

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p l u s ou moins rapidement. P u i s , l e 15ème j o u r , a l o r s que tout paraît a v o i r r e p r i s son a l l u r e normale, on constate vme r e p r i s e de l a fièvre, l a température s'élevant à 59°C, accompagnée par une céphalée f r o n t a l e particulièrement Intense; l e signe de K e m l g apparaît a i n s i qu'une raldeiir douloureuse marquée de l a nuque et de l a colonne vertébrale. S i l a ponction lombaire e s t f a i t e , e l l e confirme l e s signes de réaction méningée : t e n s i o n exagérée du l i q u i d e céphalo-rachidien, augmentation du taux d'albumine; 100 ou souvent p l u s i e u r s centaines d'éléments au millimètre cube. Ces symptômes aigus durent de 5 à 6 j o u r s , puis d i s p a r a i s s e n t , pour f a i r e p l a c e uniquement à une sensation de f a i b l e s s e plus ou moins n e t t e , qui peut, s i e l l e e s t prononcée, p e r s i s t e r pendant un temps considérable. B r e f , l e s symptômes en même temps l e s plus constants et presque toujours prédominants sont ceux d'une réaction méningée plus ou moins gi-ave. M a i s , en outre, c e r t a i n s signes indiquent que l e système nerveux c e n t r a l a été a t t e i n t b i e n que, fréquemment, l e s symptômes méningés tendent à masquer l e s symptômes encéphalltiques. A cet égard, S o r e l reconnaît, outre l e s formes méningées, quatre types de réactions dans l e s q u e l s on constate l e s signes d'encéphalite prédominants suivants :

- p a r a l y s i e s motrices passagères, accès c o n v u l s i f s , mouvements i n v o l o n t a i r e s (formes m o t r i c e s ) ;

- hyperesthésie (généralisée, ou localisée à c e r t a i n e s réglons); hypo-esthésie ( l e long du t e r r i t o i r e de c e r t a i n s n e r f s ) , sensation de f r o i d dans l e s

extrémités; névralgies (particulièrement f a c i a l e e t s c i a t i q u e ) (formes s e n s i t i v e s ) ;

.(;,, — — . . .

- c o n f u s i o n mentale, désorientâtion psychique, amnésie, insomnie (foymes psychiques e t mentales); e t

- manifestations léthargiques, irrésistible désir de dormir ^formes léthar- giques) - type r a r e , deux cas sevilement ont été décrits.

Un examen de l a documentation p e r t i n e n t e publiée au cours de l a période bl-décennale 1951-1950 indique que l e s réactions du type méninge-encéphalitlque

ont été relativement r a r e s . l e u r a p p a r i t i o n au cours de c e t t e période e t par l a s u i t e s e r a examinée dans l e s paragraphes c i - d e s s o u s , au t i t r e des d i v e r s e s méthodes de v a c c i n a t i o n déjà énumérées.

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A, V i r u s neurotrope de s o u r i s

1) P a r I n o c u l a t i o n , associé à l'immunsérum

SAWYEE^° (1957) s i g n a l e un cas d'encéphalite probable chez un homme âgé de ans, 22 J o u r s après v a c c i n a t i o n e t une semaine après détermination de l'immunité humorale, s u r 88 personnes ayant reçu du v i r u s adapté à l a

s o u r i s à son 105ème passage s u r l a s o u r i e e t de l'immunsérum. Le malade s' e s t rétabliJ l a convalescence a traîné.

DARRE e t MOLLARET^ (1956) s i g n a l e n t , chez une femme âgée de 25 a n s , vaccinée p a r l'immunsérum dechei-ul associé au v i r u s à son l48ème passage s u r cerveau de s o u r i s , des symptômes 11 Jours après l a v a c c i n a t i o n : méningite

aiguë", épilepsie, n a r c o l e p s i e , c o n f u s i o n p s y c h i q u e , h y p e r t e n s i o n intracrânienn Guérison au bout de 3 à semaines. Ce cas a été considéré p a r SOREL (1956)

comme une forme psychique e t mentale. Cent-deux a u t r e s personnes vaccinées s e l o n l e s mêmes modalités n'ont présenté aucune réaction r e g r e t t a b l e .

2) P a r i n o c u l a t i o n sans immunsérum

1) LAIGRET^^ (193*+^) a t o u t d'abord vacciné c i n q personnes en l e u r i n o c u l a n t t r o i s f o i s , à quelques Jours d ' i n t e r v a l l e , du v i r u s f r a i s à son 13Uème passage s u r cerveau de s o u r i s , en suspensions au

1:1.000.000 (0,5 c e ) , 1:10.000 ( l l c c ) e t 1:100 ( l ce) r e s p e c t i v e m e n t . I l n'a été constaté aucune réaction grave. En revanche, 5 personnes

s u r 7, vaccinées p a r l a s u i t e avec une suspension au 1:10.000 du même v i r u s f r a i s , ont présenté des réactions r e g r e t t a b l e s , 13, 15 e t 15 Jours respectivement après l ' i n o c u l a t i o n . Dexix de ces personnes vaccinées

eurent des symptômes nerveux très n e t s , de l a J a u n i s s e , des hémorragies e t de 1'albuminurie.

o

i l ) V i r u s atténué p a r m a i n t i e n à l a température de 20 C. On procède à t r o i s i n j e c t i o n s de v i r u s exposé à c e t t e température pendant 1+ J o u r s ,

2 j o u r s e t 1 J o u r r e s p e c t i v e m e n t , à 20 j o u r s d ' i n t e r v a l l e . .

WHOAF /6

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Sur 900 personnes vaccinées par c e t t e méthode au Sénégal, deux ont présenté à Dakar des réactions nerveuses. Selon LAIGRET^^ (l93^h), l'une de ces réactions a été constatée chez un s u j e t du sexe masculin, âgé de 32 ans, 1? j o u r s après sa première i n j e c t i o n e t , pendant l e s 10 jours de maladie, dont 11 a guéri, l e malade a présenté l e s signes c l a s s i q u e s d'un syndrome méningé (forme méningée de S o r e l ) ; l a deuxième réaction s'est produite chez un homme âgé de kO ans chez q u i , l6 j o u r s après l a deuxième i n j e c t i o n , on a constaté non seulement un syndrome méningé typique mais a u s s i des signes caractéristiques de l a forme motrice de S o r e l .

NICOLIE e t LAICÏRET^^ (l935), opérant en Afrique-Oc c l dentale

française, ont déclaré que deux personnes ont été a t t e i n t e s de méningite e t l'une de myélite sur

10.000

DURIEDx'^(l93'»-)

ont constaté un cas de syndrome méningé e t un de myélite avec paraplégie passagère chez 3.196 Européens vaccinés suivant l e s mêmes modalités.

LAIGRET^^

(1936)

12.000

Notant l e s résultats de l a v a c c i n a t i o n par l a méthode des

3 i n j e c t i o n s pratiquée à l'Hôpital Pasteur, à P a r i s , MARTIN, ROUESSE et BONNEFOI^^

(l936)

(1/5 de cc au l i e u du 1/2 cc o r d i n a i r e ) e s t apparu un syndrome méningé qui a duré une semaine jusqu'à l a guérison; dans l e deuxième cas, 11 s ' a g i s s a i t d'un homme de 58 ans, o f f r a n t , l e ikèms j o u r après sa première i n j e c t i o n , des symptômes d'encéphalite du type classé par S o r e l comme forme psychique e t mentale; l a coxivalescence a été longue. .

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2h

Un cas signalé par LHEBMITTE et FRIBOUBG-BLANC (1956) et p a r BAERAUX, MONTEL e t BOEDES^ (1936) e s t tout spécialement intéressant e n

ce que l e s u j e t vacciné e s t décédé d'encéphalomyélite ih mois après a v o i r reçu sa première e t seule i n j e c t i o n . C'était un homme de 52 ans chez

qui étaient apparus, peu de temps après l a v a c c i n a t i o n , de l a fièvre, de l a céphalée e t des v e r t i g e s . Quelques Jours plus t a r d , des symptomee nerveux f u r e n t constatés dans l e s membres Inférieurs - f a t i g u e , p e r t e de f o r c e , crampes, sensation de f r o i d , fourmillements. Ces symptômes d i s p a - rurent au bout de t r o i s semaines mais, t r o i s mois plus t a r d , après une c r i s e de d y s e n t e r i e , l e s Jambes furent à nouveau a t t e i n t e s : l a marche d e v i n t d i f f i c i l e ; l a sensibilité disparut peu à peu, d'abord des jambes, puis des c u i s s e s et des avant-bras; i l devint d i f f i c i l e au s u j e t d ' é v a c u e r l ' u r i n e et l e s fèces. A p a r t i r de ce moment jusqu'au décès du malade,

son état s'aggrava peu à peu; selon l a c l a s s i f i c a t i o n de S o r e l , 11 s ' a g i s s a i t d'une des formes motrices; l'examen anatomopathologique c o n - f i r m a l e d i a g n o s t i c d'encéphalomyélite.

Dans l'étude q u ' i l a f a i t e de l a méthode de L a i g r e t , e t particuliè- rement de son a p p l i c a t i o n à l ' A f r i q u e - O c c i d e n t a l e française (où, e n t r e J u i n I95U et décembre 1955, 25.890 i n j e c t i o n s au t o t a l avaient été

pratiquées, ce q u i correspond au traitement prophylactique de 9-592 p e r - sonnes, dont 5.699 avaient reçu l e s t r o i s i n j e c t i o n s c o n s t i t u a n t l e traitement prophylactique t o t a l ) , SOEEL^'^ (1956) a constaté, notamment, l a répartition suivante en ce q u i concerne l ' a p p a r i t i o n des 721 réactions post-vaccAnales pour l e s q u e l l e s on dispose de données à ce s u j e t :

31 (1^,30 i) sont apparues entre l e 1er et l e Uème Jour suivant l ' i n o c u - l a t i o n , 637 (88,35 i) entre l e 5àme e t l e 7ème j o u r , 20 (2,77 ^) e n t r e l e 8ème et l e llème Jour, 2h (5,55^)entre l e 12ème et l e 15ème j o u r e t 9 (1,25 ît) entre l e l6ème e t l e 21ème Jour.

Quant aux réactions désagréables que l ' o n ne constate qu'aux

environs du 12ème j o u r suivant l a v a c c i n a t i o n ou plus tardivement, S o r e X s'est fondé sur des observations - publiées ou q u i l u i avalent été communiquées à t i t r e personnel - contenant toutes l e s données c l i n i q u e s

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nécessaires, e t a classé l e s types méningo-encéphalitiques de réaction comme i l a déjà été indiqué e t , pour l e s 2? cas cités dans l e présent document, a f o u r n i des exemples typiques de réactions r e l e v a n t des catégories suivantes : formes méningées - 6 cas; formes motrices - 7;

formes s e n s i t i v e s - 7; formes psychiques e t mentales - 7. D i x - h u i t au moins de ces 27 cas intéressaient des personnes vaccinées en A f r i q u e - Occidentale française. S o r e l n'a donc pas estimé pouvoir s o u s c r i r e à l ' a s s e r t i o n de lAIGRET^^ (1956) que " s u r 12.000 v a c c i n a t i o n s e i n t l - amarlles pratiquées, i l n'a été noté que quatre réactions nerveuses".

S o r e l e x p l i q u a i t c e t t e divergence par l e f a i t qu'un grand nombre de ces réactions n'ont probablement Jamais été enregistrées, l a p l u p a r t des auteurs de l a v a c c i n a t i o n n'ayant pas s u i v i l e s s u j e t s vaccinés après l e 7ème ou l e Sème j o u r .

m ) V i r u s desséché enrobé de jaune d'oeuf - une seule i n j e c t i o n .

MATHIS, DUBIEUX et MATHIS-^^ (1936) ont administré du v a c c i n de ce type à lv50 personnes en A f r i q u e - O c c i d e n t a l e française - 14-00 î^uropéens e t 50 indigènes a f r i c a i n s . I l n'a été constaté aucune réaction parmi l e s indigènes; i l en a été de même chez 226 des 376 Européens observés mais, dans 150 c a s , l e s auteurs ont constaté des réactions q u ' i l s ont classées comme s u i t : légères (67), modérées (hg) e t prolongées (3^). C'est de 16 à 2k jours après l a v a c c i n a t i o n que sont apparues p a r f o i s sans période fébrile préliminaire, ces réactions prolongées q u i ont été caractérisées par une élévation de température (59°5 à

ko'^C),

apparus l e kbme j o u r suivant l a v a c c i n a t i o n (température 58,7 C, céphalée, douleurs des membres e t du dos); ont duré t r o i s j o u r s ; ont d i s p a r u pendant une semaine; puis ont reparu l e l'4-ème Jour e t persisté Jusqu'au 26ème j o u r .

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Les caractéristiques l e s p l u s marquantes étaient l e s s u i v a n t e s : r a i d e u r de l a nuque, insomnie, hyperesthésie, main en g r i f f e , photophobie p e n d a n t 6 J o u r s e t céphalée i n s u p p o r t a b l e . JADIN e t AENALDIE"'-^ (1959) décrivent des réactions après l ' a p p l i c a t i o n de c e t t e méthode à 57 Européens e t à 1.680 indigènes a f r i c a i n s , au Congo b e l g e . Dans chacun de ces g r o u p e s , on a constaté t r o i s réactions retardées très graves. Les a u t e u r s l e s

t i e n n e n t pour méningo-encéphalitiques e t l e s estiment comparables à c e l l e s qu'ont décrites SOREL^'^ (1956) e t MABTIN, ROUESSE e t BONNEFOI^® (1956).

DEZEST^ (1957) f o u r n i t une d e s c r i p t i o n c l i n i q u e de l a réaction q u ' i l a personnellement présentée après a v o i r été vacciné. Des symptômes s o n t apparus l e Sème J o u r - céphalée, douleurs d o r s a l e s , r a i d e u r de l a nuque e t de l a colonne vertébrale - e t ont duré k8 heures. P u i s , pendant 16 J o u r s , i l a s o u f f e r t de douleurs lombaires f u g i t i v e s ; e n f i n , l e

52ème Jour après l ' i n o c u l a t i o n , a commencé une période d'un mois, précé- dant l a c o n v a l e s c e n c e , pendant l a q u e l l e l a fièvre (59,5° - kl,^°c), l a céphalée i n t e n s e , l ' a n o r e x i e , l e s signes de méningite, 1'hyperesthésie, l a p r o s t r a t i o n , l e délire, l a p e r t e de c o n s c i e n c e , e t l e s p e r t u r b a t i o n s intéressant l a v e s s i e e t l e rectum, a i n s i que l a p e r t e de c o n c e n t r a t i o n , se succédaient sans o r d r e .

LAIGRET^^ (1957) s i g n a l e que s u r 2U.000 personnes vaccinées en

A f r i q u e - O c c i d e n t a l e française, on n'a constaté que 8 cas vraiment g r a v e s de réactions nerveuses. I l s ' a g i s s a i t s u r t o u t du type méningé mais,

dans un cas on a constaté de l a rayélite avec paraplégie passagère.

Malheureusement, L a i g r e t n ' i n d i q u e pas dans q u e l l e s p r o p o r t i o n s l e s

2*^.000 Intéressés a v a l e n t été vaccinés par l a méthode des t r o i s i n j e c t i o n s ou p a r c e l l e de l ' i n j e c t i o n unique n l comment l e s 8 réactions constatées se répartlssaient e n t r e l e s deux méthodes.

5) P a r s c a r i f i c a t i o n de l a peau

C e t t e méthode a été appliquée systématiquement, pour l a première f o i s , e n 1959, au cours d'iine campagne de v a c c i n a t i o n destinée à protéger 98.783 h a b i -

t a n t s du Sénégal. S e l o n PELTIER, DURIEUX, JONCHERE e t ARQUIE^® (l9hC^, l e v a c c i n

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provenant du 238ème passage du v i r u s neurotrope sur cerveaux de s o u r i s a été très b i e n toléré et n'a produit aucun e f f e t grave. Depuis l o r s , c e t t e méthode de v a c c i n a t i o n topique ou par s c a r i f i c a t i o n , avec du v a c c i n préparé à l ' I n s t i - t u t Pasteur de Dakar, à p a r t i r du v i r u s adapté à l a souris,prélevé après un p l u s grand nombre de passages, a été pratiquée de façon étendue, notamment en

57

A f r i q u e - O c c i d e n t a l e française. PELTIER-'^' (19*^8), passant en revue l ' a p p l i c a - t i o n de c e t t e méthode en Afrique-Occidentale française où, en 1948, plus de 20 m i l l i o n s de v a c c i n a t i o n s avaient déjà été réalisées, a déclaré que l ' o n c o n s t a t a i t des réactions de deux types : une réaction précoca l e 5ème ou l e 6ème j o u r suivant l a v a c c i n a t i o n chez 10 à 15 ^ des vaccinés, q u i sont a t t e i n t s de fièvre, de céphalée et de douleurs dorsales durant 1 j o u r ou deux (cette réaction e s t attribuée à vme i n v a s i o n du sang par l e v i r u s v a c c i n a n t ) , e t une réaction t a r d i v e , r a r e , 12 à 15 jours après l a v a c c i n a t i o n , c o n s i s t a n t en un syndrome méningo-encéphalitique sérieux - indiquant l ' i n v a s i o n du système nerveux par l e v i r u s - et d i s p a r a i s s a n t habituellement en 5 à 6 Jours. La guérison de ces réactions sérieuses paraît être complète e t sans séquellesj aucun décès n'a été signalé.

19

KAPLAN et GLUCK (19*^5) s i g n a l e n t un cas de méningo-encéphalite après v a c c i n a t i o n par s c a r i f i c a t i o n . Le vacciné, un enfant âgé de h ans et a présenté des symptômes méningés typiques 11 Jours après l a v a c c i n a t i o n :

f o r t e fièvre, céphalée, somnolence, c r i s e c o n v u l s i v e , état v o i s i n du coma;

après 2 à 5 Jours, on a constaté une amélioration soudaine, prodrome d'une guérison complète.

57

A c e t égard, 11 e s t remarquable que PELTIER (191^8) a l t recommandé que l e v a c c i n de Dakar ne s o i t pas administré aux enfants en bas âge dont l a

santé e s t chancelante ou qui viennent de guérir d'une maladie exanthématique.

Le f a i t qu'un nombre considérable de réactions assez graves a v a i t été observé à l a s u i t e de l'emploi de ce v a c c i n chez des enfants de race blanche a eunené PELTIER à formuler c e t t e recommandation.

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E n t r e l e s années 1959 à 1950 i n c l u s , on a constaté très rarement en A f r i q u e - O c c i d e n t a l e française, des réactions du type moningo-encéphalitique parmi l e s 55 m i l l i o n s de personnes vaccinées, s u r ce t e r r i t o i r e , p a r l a méthode de Dakar. En o u t r e , dans l a République de Panama où, en 19*^9 - p o u r l a première f o i s s u r l e c o n t i n e n t américain - on a employé du v a c c i n de D a k a r , l a v a c c i n a t i o n de 2U.000 personnes h a b i t a n t dans des zones éloignées e t

presque i n a c c e s s i b l e s , n ' a v a i t provoqué, s e l o n COURTIŒY (1952) d'autres réactions que bénignes.

En 1951 e t en 1951-52 néanmoins, deux graves épidémies d'encéphalite ont été signalées après l ' e m p l o i de v a c c i n de Dakar au C o s t a - E i c a e t au Nigéria respectivement.

i ) Au C o s t a - R l c a

Le S e r v i c e de Santé p u b l i q u e du C o s t a - E i c a a u t i l i s e , en 1951, du v a c c i n de Dakar, pour tâcher d'endiguer l a vague de fièvre jaune de Jungle q u i , a u mois de J u i n de l'année considérée, p a r t a n t du Panama, a v a i t f r a n c h i l a f r o n - tière e t se d i r i g e a i t v e r s l e Nord-Ouest.

Contrairement à t o u t e a t t e n t e e t aux c o n s t a t a t i o n s antérieures, de nom- breuses réactions, des p l u s bénignes aux p l u s graves,accompagnèrent l ' e m p l o i de deux des l o t s de v a c c i n . Douze e n f a n t s , notamment, f u r e n t a t t e i n t s d'encé- p h a l i t e e t l ' o n eut à déplorer t r o i s décès.

I l r e s s o r t d'un r a p p o r t préliminaire, établi p a r l e Dr K a r l M. E k l u n d ^ du "Eocky Mountain L a b o r a t o r y ", H a m i l t o n , Montana, après enquête s u r ces f a i t s r e g r e t t a b l e s , que l e s 12 cas d'encéphalite se sont développés en n e u f Jours e t de 8 à 22 j o u r s après l a v a c c i n a t i o n . La symptomatologie c o r r e s p o n - d a i t à c e l l e de l'encéphalite aiguë : f o r t e céphalée, hyperthermic élevée, vomissements, c o n v u l s i o n s , t o r p e u r , stupeur ou p e r t e de conscience : l e s éléments étaient nombreux dans l e l i q u i d e céphalo-rachidien examiné dans c i n q des c a s . Comme l ' i n d i q u e l e t a b l e a u c i - J o i n t , l e s âges des cas se répartlssaient, de façon uniforme, e n t r e l e s deux extremes de 15 ans e t de neuf m o i s , e t l e

nombre des f i l l e t t e s était e x c e p t i o n n e l l e m e n t prépondérant.

mo/YF/6

Cas d'encéphalite p o s t - v a c c i n a l e au C o s t a - E i c a , du 30 août au 7 septembre 1951

Nombre de cas

Age (en années

complètes)

Sexe

J o u r d ' a p p a r i t i o n des symptômes p o s t -

vaccinaux aigus

I s s u e

1 6 M 8 - 9. ^Guérison

2 5 ^F 15 ^Décès

5 10 ^{F Ih- Décès}

h 5 ^{F 22 Guérison}

5

9/12

6 15 ^{F 9- 1 2 Guérison}

7 2 ^F 12 - 15 Décès

8 8 ^F

1 0 - 1 5

9 7 ^M 10 - 13 Guérison

10 10 ^M

12-15

11

15/12

12-15

12 5

1 1

F 15 ^Guérison

On n o t e r a que dans 11 des cas c i - d e s s u s , i l s ' a g i s s a i t d'un l o t déterminé de v a c c i n ; s i x des intéressés h a b i t a i e n t une zone particulière

(La Fortuna) q u i n ' a v a i t pas été a t t e i n t e par l a vague de fièvre jaune.

Le douzième cas de l a l i s t e a été vacciné (à Los C h i l e s , près de l a frontière du Nicaragua) p a r du v a c c i n de Dakar d'un autre l o t ; dans ce c a s , après guérison de l'encéphalite, l a personnalité de l ' e n f a n t s'est trouvée complètement modifiée.

A p a r t l e s 12 cas du C o s t a - E i c a , on a relevé un cas d'encéphalite probable au Honduras où 1.200 personnes a v a l e n t été vaccinées avec

encore un l o t différent de v a c c i n de Dakar. Un Jeune garçon âgé de 5 ans présenta une légère élévation de température l e septième e t l e huitième J o u r s u i v a n t l a v a c c i n a t i o n ; l e neuvième j o u r , l a température s'éleva à U0°C et l e malade, après deux c r i s e s de c o n v u l s i o n s , f u t frappé de stupeur;

i l r e s t a dans c e t état pendant l e s c i n q j o u r s s u i v a n t s , avec ime tempéra- t u r e d'environ 103°F (^9,'=^°C).

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11) Au Wlgérla

Les renseignements suivants sont t i r é s du Bapport général annuel povir 1951-1952^^ du "West A f r i c a n Virus Besearch Institute" de Lagos.

Vers l a f i n de 1951, une épidémie de f i è v r e Jaune é c l a t a dans l a D i v i s i o n U d l , Province Onitsha - partie des provinces orientales où

l ' o n trouve l a v i l l e d'Enugu. La zone i n t é r e s s é e , qui s ' é t e n d sur quelque 20 miles c a r r é s , se trouve environ à 20 miles à l'ouest de l a v i l l e d'Enugu. La population menacée a é t é protégée par l e vaccin de Dakar. Chez l e s 20.000 premières personnes a i n s i v a c c i n é e s , deux cas d ' e n c é p h a l i t e se seraient produits (des garçons âgés de 5 et 7 ans

respectivement) 12 et ik Jours après l a vacclnaticn. On a encore v a c c i n é 80.000 personnes sans appariti-^n d'autres cas d ' e n c é p h a l i t e . Par l a s u i t e entre l e ik Janvier et l e 7 f é v r i e r 1952, l a vaccination en s é r i e a é t é r é a l i s é e dans l'Enugnji où l ' o n a vacciné k2.k00 personnes dont 19.558 enfants de moins de 10 ans. Entre l e 28 Janvier et l e 21 f é v r i e r , on a admis à l ' H ô p i t a l g é n é r a l d'Enugu 85 personnes atteintes d ' e n c é p h a l i t e dont 52 sont mortes.

Le tableau cl-dessous présente l a r é p a r t i t i o n par âge des cas e t des décès :

Age

(en années complètes)

Cas Décès L é t h a l l t é

0 - 2 53 15 59 %

2 - 5 25 12 hQ %

5 - 1 0 15 k 26,6 %

10 ans et

au-dessus 10 3 30 ^

Totaux : 85 52 38,5 %

•-•

~«

Le taux g é n é r a l des accid-nts chez les enfants vaccinés âgés de

moins de 10 ans a é t é de 37,71 pour 1.000 et l e taux de mor'-allté dans

ce groupe s ' e s t élevé à lk,9Q pour 1.000.

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Nombre de Jours q u i se sont écoulés e n t r e l a v a c c i n a t i o n e t l ' a p p a r i t i o n des symptômes dans cas d'encéphalite s u r 85 :

Nombre de Jours écoulés : Nombre de cas :

7 8 9 10 11 12 13 ^Ik 15 16 ¹⁷ 19 23 Nombre de Jours écoulés :

Nombre de cas : 1 1 3 k 9 13 ⁷ 6 1 5 1 2 1

Nombre de Jours écoulés : Nombre de cas :

Médiane : 11,7 .lovirs

La symptomatologie s u i v a n t e a été rapportée : a t t e i n t e soudaine avec fièvre, céphalée e t c o n v u l s i o n s . Ces c o n v u l s i o n s ont continué e t l e s signes d'encéphalite se sont développés rapidement. Les malades sont devenus i r r i t a b l e s , ont été frappés de s t u p e u r , ont déliré e t t e n u des propos incohérents. On a constaté des spasmes des muscles e t des mouvements choréiformes sans rétraction n o t a b l e de l a tête. La température était élevée e t h a b i t u e l l e m e n t soutenue. Le rythme r e s p i r a - t o i r e était accéléré dans tous l e s c a s , sans t o u t e f o i s que l ' o n cons- t a t e de signes anormaux dans l a cage t h o r a c i q u e . Dans c e r t a i n s cas l a langue était typiquement c e l l e des Jauneux. E n v i r o n une semaine après l e début de l ' a t t e i n t e , l a température t o m b a i t , l e s c o n v u l s i o n s c e s s a i e n t e t l a guérison s u r v e n a i t peu à peu. Les décès que l ' o n a dû déplorer se sont p r o d u i t s h a b i t u e l l e m e n t au cours de l a première semaine e t p a r f o i s dans l e s deux ou t r o i s premiers J o u r s .

La p l u p a r t de ces cas d'encéphalite ont été constatés dans des zones q u i n'avaient nas été touchées ou n ' a v a i e n t été que peu affectées par l'épidémie de fièvre Jaune g u i sévissait à l'époque, e t l e s cas sont apparus après l ' e m p l o i de t r o i s l o t s différents de v a c c i n de Dakar.

Comme au C o s t a - E i c a , l e nombre e t l a gravité de ces réactions r e g r e t t a b l e s a f a i t r e j e t e r , au Nigéria, l ' e m p l o i du v a c c i n de Dakar à des f i n s p r o p h y l a c t i q u e s .

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B. Dérivés de l a souche A s l b l

a) 17E. - L ' i n o c u l a t i o n de c e t t e souche (25.000 à 170.000 doses m o r t e l l e s pour l a s o u r i s ) , associée à de l'immunsérum spécifique (0,5 à 0,6 cc p a r kg de p o i d s c o r p o r e l ) , t e l l e que l ' a pratiquée LLOYD^^ (1955) l e p r e m i e r , n'a donné l i e u à aucune réaction sévère. Compte non tenu d'autres considérations, c e t t e méthode, comme c e l l e s q u i ont r e c o u r s à un v i r u s modifié associé à de l'immunsérum, n'était cependant pas p r a t i q u e •- b i e n q u ' e l l e f u t e f f i c a c e - pour l ' e m p l o i s u r l e t e r r a i n ou pour l a v a c c i n a t i o n systématique, en r a i s o n des quantités importantes d'immunsérum q u i sont nécessaires.

b)

m

1) P a r i n o c u l a t i o n , sans ImyJilsérTJn

Les premiers e s s a i s Importants,sur l e t e r r a i n , ont été e n t r e p r i s au Brésil e t l e s résultats de l a v a c c i n a t i o n , p a r ce v i r u s , de

50.107 personnes e t de p l u s d'un d e m i - m i l l i o n d ' h a b i t a n t s , respectivemen-fc ont été communiqués p a r SMITH, PENKA e t PAOUELLO*^^ (1958) e t p a r SOPER e t SMITH^^ (1958). Ces résultats ne f a i s a n t r e s s o r t i r aucune c o n t r e - i n d i c a t i o n de son e m p l o i , l a v a c c i n a t i o n p a r l a souche 17D s ' e s t p o u r - s u i v i e p a r l a s u i t e , notamment au Brésil où, en 191+0, p l a s de deux m i l l i o n s de personnes a v a l e n t été protégées de c e t t e manière. Le f a i t

que parmi t a n t de personnes vaccinées, aucvme réaction encéphalitique n ' a i t été observée, s e m b l a i t c o n f i r m e r l'hypothèse s e l o n l a q u e l l e a u c u n e réaction grave intéressant l e système nerveux c e n t r a l n'accompagnerait l ' e m p l o i , pour l a v a c c i n a t i o n humaine, d'une souche q u i , d'après l e s épreuves de l a b o r a t o i r e , a v a i t été rendue pratiquement a v i r u l e n t e du p o i n t de vue neurotrope a u s s i b i e n que viscérotrope.

En 19I+I cependant, on nota l ' a p p a r i t i o n , en c e r t a i n e s localités d u Brésil, de cas d'encéphalite confirmés après v a c c i n a t i o n p a r c e r t a i n s l o t s de v a c c i n préparés à p a r t i r de p l u s i e t i r s souches s e c o n d a i r e s du v i r u s o r i g i n a l ITD. FOX, LENNETTE, MANSO e t SOUZA AGUIAR-"-^ (191+2) o n t

communiqué l e s résultats d'une enquête s u r ces réactions i n a t t e n d u e s .

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Les auteurs ont considéré comme cas d'encéphalite ceux q u i présentaient l e s signes ou symptômes s u i v a n t s : début marqué par une céphalée v i o l e n t e , souvent non localisée, e t que ne s o u l a g e a i t aucune médication n i p o n c t i o n de l i q u i d e céphalo-rachidien; température s'élevant rapidement à l4-0°C ou p l u s , p e r s i s t a n t sans rémission e t s ' a b a i s s a n t peu à peu; a n o r e x i e , h a b i t u e l l e m e n t complète, accompagnée de nausées e t de vomissements. Parmi l e s m a n i f e s t a t i o n s que l ' o n p o u v a i t a t t r i b u e r de façon p l u s c e r t a i n e au système nervevix c e n t r a l , l a p l u s commvuie i n d i q u a i t une I r r i t a t i o n méningée d o u l e u r s e t rigidité dans l a nuque; signe de K e r n i g p o s i t i f . Les a u t r e s m a n i f e s t a t i o n s étaient l e s s u i v a n t e s : f o r t e tendance à l'assoupissement

ou à l a somnolence, a b o u t i s s a n t souvent, chez l e s e n f a n t s , à une profonde torpevir; c r i s e s c o n v u l s i v e s passagères, spasmes e t tremblements de

c e r t a i n s muscles - notamment chez l e s e n f a n t s ; a u t r e s t r o u b l e s des f o n c t i o n s m o t r i c e s : f a i b l e s s e localisée passagère, ou spasmodicité d'une extrémité, i n c o - o r d i n a t i o n m u s c u l a i r e , p a r a l y s i e du l a r y n x ; délire calme ou agité a l t e r n a n t avec des périodes de somnolence; insomnie.

Dans l a zone soumise à l'enquête l a p l u s étendue où, en vue de l a v a c c i n a t i o n de 55.075 personnes, on a v a i t employé sept l o t s de v a c c i n provenant de l ' u n ou de l ' a u t r e de deux l o t s frères de s t o c k - v i r u s de semence e t c o n t e n a n t , p a r conséquent, des composants v i r a u x à peu près i d e n t i q u e s , 199 cas (0,56 i d'encéphalite) ont été constatés après une période d ' i n c u b a t i o n moyenne de 12,7 j o u r s . L a durée t o t a l e moyenne de l a maladie a été de 12 j o u r s , dont neuf au l i t ; l e s malades ont commencé

l e u r c o n v a l e s c e n c e , traînante en général, dans un état de grande f a i b l e s s e . Cependant, dans deux cas seulement, de graves infirmités ont persisté - p a r a l y s i e b r a c h i a l e unilatérale, démarche non coordonnée, s i g n e s de

r e t a r d m e n t a l chez des e n f a n t s de 3 ans e t de 7 ans examinés l e l|-9ème e t l e 71ème j o u r de m a l a d i e . On a eu à déplorer un décès - un enfant âgé de deux ans q u i e s t mort l e quatrième j o u r de l a m a l a d i e , après une période où l e coma succédait aux c r i s e s c o n v u l s i v e s .

WHO/YF/6 Page 2h

La r e l a t i o n probable de l'encéphalite e t de l'emploi de l a série entière des l o t s de v a c c i n utilisés dans l a région soumise à l'enquête - car l e s 199 cas semblaient se répartir à peu près également entre l e s 7 l o t s - ayant été a d m i s e , i l e s t apparu nécessaire de c h o i s i r une

souche secondaire 17D q u i s e r a i t exempte de propriétés encéphalitogènes;

seuls l e s résultats obtenus sur un champ d'essai contrôlé de façon s a t i s f a i s a n t e pouvaient i n d i q u e r une réussite éventuelle. On a donc

c h o i s i quatre nouvelles souches secondaires e t préparé des l o t s de v a c c i n r e s p e c t i f s à employer dans ime zone différente de l a première. On a

Inclus dans l ' e s s a i à t i t r e de "témoins" un l o t de v a c c i n q u i a v a i t été utilisé antérieurement dans l a première zone et un autre l o t préparé à p a r t i r d'embryons de poulet non infectés. Ces s i x l o t s de v a c c i n ont été administrés simultanément à 19000 personnes au cours d'une période de 3 semaines.

Parmi l e s 114-.770 personnes chez l e s q u e l l e s on a recherché l e s réactions p o s t - v a c c i n a l e s , on a constaté 55 (0,58 ^) cas d'encéphalite dont k9 {l,3h ^) chez l e s ^-èhh personnes inoculées avec l e l o t de v a c c i n q u i a v a i t déjà été utilisé dans l a première zone; t r e n t e - s i x de

ces h9 cas étaient des enfants âgés de 1 à l'I ans.

I l n'a été constaté aucun cas d'encéphalite avant l e sixième J o u r . L'incidence n'a a t t e i n t son maximum que du neuvième au onzième Jour e t

est restée s i g n i f i c a t i v e Jusqu'au vingtième Jour; l a période d ' i n c u b a t i o n moyenne a été de 12,3 Jours. On trouvera c i - J o i n t l e s données p e r t i n e n t e s

Répartition de 55 cas par période d'incubation Nombre de cas, suivai

v a c c i n a l e à l a q u e l l e

nt l a p<

I l s SOI

3 r i o d e post- i t apparus

Nombre t o t a l de cas

Période moyenne d ' i n c u b a t i o n

(en Jours) Jours 6-8 9-11 ^12-1I+ 15-7 18-20 21-25

Nombre t o t a l de cas

Période moyenne d ' i n c u b a t i o n

(en Jours) Nombre

de cas 6 23 ^li+ 6 5 1 55 12,5

WHO/YF/6 Page 25

Ce sont l e s s u j e t s jeunes q u i ont été l e p l u s fréquemment a t t e i n t s d'encéphalite a i n s i que l e montre l e t a b l e a u c i - d e s s o u s .

Répartition de 55 cas p a r catégorie d'âge

Nombre de personnes appartenant aux différentes catégories d'âge Total Age l-h 5-9 10-1»+ } 15-19 20-29 50-59 1+0+

Nombre 5 20 17 6 5 1 5 55 55

Les recherches scrupuleuses de Fox e t ses c o l l a b o r a t e u r s ont indiqué que c'est l e v a c c i n même q u i a provoqué l e s réactions e t non pas un agent extrinsèque. La m o d i f i c a t i o n soudaine du caractère du v i r u s 17D semble s'être p r o d u i t e au cours d'un très p e t i t nombre de passages s'éloignant de l a souche-mère. On a donc modifié l a technique de préparation pour que tous l e s v a c c i n s utilisés proviennent des l o t s de germes p r i m a i r e s e t secondaires de caractère connu; depuis l o r s , i l n'a été signalé aucun cas d'encéphalite après emploi du v i r u s 17D comme v a c c i n .

e) P a r s c a r i f i c a t i o n de l a peau

o

N i HAHN-"-^ (1951), n i DICK e t HORGAN (1952) n'ont signalé de réaction r e g r e t t a b l e après l ' a p p l i c a t i o n de l a méthode c i - d e s s u s à 5.808 indigènes a f r i c a i n s au Cameroun b r i t a n n i q u e e t à 153 indigènes a f r i c a i n s v o l o n t a i r e s au cours de deux expériences contrôlées en Ouganda, r e s p e c t i v e m e n t .