Pneumopathies interstitielles diffuses et biothérapies

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La Lettre du Pneumologue • Vol. XIX - n° 1 - janvier-février 2016 | 21

MISE AU POINT

Pneumopathies interstitielles diffuses et biothérapies

Interstitial lung diseases and biologic agents

D. Israël-Biet*, J. Pastré*

* Université Paris-Descartes, faculté de médecine ; service de pneumologie, Centre de compétence des maladies pulmonaires rares, AP-HP, hôpital européen Georges-Pompidou, Paris.

D

ans un grand nombre de spécialités médi- cales, les médicaments ciblant des voies de signalisation (inflammatoire, angiogénique, croissance tumorale) ou des cellules immunitaires (lymphocytes B ou T) se développent rapidement, participant à un arsenal thérapeutique de plus en plus ciblé au sein de protocoles mono- ou multi drogues.

Malgré ce ciblage, une toxicité systémique, en parti- culier respiratoire, est décrite pour chacune de ces biothérapies. Dans ce contexte, les pneumopathies interstitielles diffuses (PID) sont rares mais potentiellement sévères, voire fatales. Elles répondent à plusieurs mécanismes : réactions idiosyncrasiques (hypersensibilité aiguë), accélération d’un processus pathologique préexistant, modifi cation de la nature d’un tel processus en un phénotype plus agressif (survenue d’un dommage alvéolaire diffus sur un fond de pneumopathie inter stitielle commune, par exemple), susceptibilité accrue aux infections. La grande majorité des PID induites par les biothérapies a été rapportée dans des cas cliniques épars ou de courtes séries, rendant très difficile l’analyse de leur prévalence, de leur responsabilité effective et de leurs caractérisques cliniques, scanographiques, et encore plus histopathologiques. La plupart de ces cas impliquent des anti-TNF et, d’une manière plus générale, les traitements utilisés dans la polyarthrite rhumatoïde (PR) [1].

Atteintes interstitielles et biothérapies au cours de la polyarthrite rhumatoïde

Les anti-TNF

Tous les anticorps monoclonaux bloqueurs du TNFα, y compris les plus récents, utilisés au cours de la PR ont été rendus responsables aussi bien d’atteintes respiratoires de novo que d’aggravation de PID préexis- tantes. La rareté de ces événements et leur potentielle

sévérité rendent très difficile toute anticipation du rapport bénéfice/risque chez ces patients. Il incombe aux pneumologues de sensibiliser les rhumatologues à ces risques et à la nécessité d’une grande vigilance quant à l’état respiratoire de ces patients.

Les PID

Leur incidence, très difficile à évaluer en l’absence de toute étude prospective, est estimée entre 0,5 et 3 % chez les patients atteints de PR traités par anti-TNF (2). Des études récentes résument l’ensemble des données épidémiologiques et cliniques concernant les accidents respiratoires liés à l’usage des biothérapies dans les maladies auto-immunes (3-5). Elles montrent que, parmi 118 cas de PID de novo ou d’exacerbations de PID préexistantes, 90 % concernaient des PR traitées par anti-TNF (éta- nercept et infliximab en proportions égales, puis adalimumab), beaucoup plus rarement par rituximab (RTX). Chose importante, 65 % de ces patients avaient préalablement reçu du méthotrexate (MTX).

Les troubles respiratoires apparaissaient en moyenne au bout de 26 semaines, dans 50 % des cas dans les 2 premiers mois du traitement. Les symptômes les plus classiques étaient dyspnée, fièvre et toux. Le scanner thoracique était dans tous les cas hautement évocateur de PID. Le lavage broncho-alvéolaire (LBA), dans les rares cas où il avait été réalisé, montrait une alvéolite lymphocytaire prédominante et les explorations fonctionnelles respiratoires (EFR) un syndrome restrictif avec un trouble de diffusion. Dans 24 de ces 118 cas, la biopsie pulmonaire confirmait un aspect de pneumo pathie interstitielle, de type commun (PIC) ou non spécifique (PINS). L’évolu- tion était marquée par une résolution complète de la PID dans 32 % des cas seulement, et partielle dans 28 %. Il est à noter qu’aucune amélioration n’était observée chez 40 % des patients et que 32 % d’entre eux décédaient d’insuffisance respiratoire, la plupart au cours des 5 premières semaines. Une PID pré-

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Points forts Mots-clés

Pneumopathies interstitielles diffuses Anti-TNF

Polyarthrite rhumatoïde Rituximab

Highlights

»ILDs, although rare in this context, are the most frequent iatrogenic complication of biologic agents, mainly involving anti-TNF. In rheumatoid arthritis, an underlying ILD is a major factor of dark prognosis as well as a concomitant use of methotrexate or smoking habits.

»Rituximab, whether used in collagen vascular diseases or in lymphomas, as well as all biologic agents targeted to specific pathogenic pathways in cancer, are also associated with iatrogenic ILDs.

»Their diagnosis is based upon a particular caution as to respiratory signs and symptoms present in these patients, actively searched for before treatment and regularly evaluated during its course by appropriate clinical, functional and thoracic imaging work-ups.

»The withdrawal of the drug sometimes associated with cortico steroids usually leads to a complete or partial reso- lution of the respiratory con- dition. However, mortality is observed in a significant proportion of these biologic agents- associated ILDs.

Keywords

Diffuse interstitial lung diseases

Anti-TNF

Rheumatoid arthritis Rituximab

» Les pneumopathies interstitielles diffuses (PID), bien que rares dans ce contexte, sont la complication iatrogène la plus fréquente des biothérapies. Les médicaments le plus souvent en cause sont les anti-TNF.

Au cours de la polyarthrite rhumatoïde (PR), l’existence d’une PID sous-jacente est un facteur majeur de sévérité, tout comme un traitement concomitant ou antérieur par méthotrexate.

» Le rituximab, utilisé dans les connectivites et dans les lymphomes, de même que toutes les biothérapies ciblant certaines voies pathogéniques des cancers, sont également associés au risque de PID iatrogènes.

» Leur prise en charge diagnostique repose avant tout sur une vigilance extrême à l’égard des signes respiratoires de ces patients, à évaluer précisément en préthérapeutique puis régulièrement en cours de traitement sur les plans clinique, fonctionnel et d’imagerie.

» L’arrêt du médicament en cause, parfois associé à une corticothérapie, permet le plus souvent une régression ou une stabilistation de l’état respiratoire. Certaines de ces PID demeurent néanmoins fatales.

existante à l’instauration de la biothérapie constituait un facteur de très sombre pronostic assorti d’une mortalité de 67 % versus 32 % sans PID préexistante.

L’évaluation préthérapeutique exacte du risque de mortalité encouru par les patients présentant une PR-PID et recevant des anti-TNF est impossible au vu de la littérature. L’ensemble des données ne peut que plaider fortement pour une extrême précaution qui doit rester de mise chez ces patients.

Les granulomatoses sarcoid-like

Leur prévalence est encore plus faible (0,04 %) [6]

et, là aussi, les anti-TNF sont largement en tête des agents causaux. La physiopathologie de ces atteintes n’est pas claire, car il pourrait s’agir du démasquage d’une authentique sarcoïdose préexistante ou du développement de novo d’une granulomatose sarcoid-like. Parmi les 39 cas colligés en 2010 chez des patients traités par diverses biothérapies pour des maladies auto-immunes, la plupart étaient des femmes âgées en moyenne de 50 ans au moment des troubles. La prise de MTX avant les anti-TNF était à nouveau fréquemment retrouvée. La plupart des sujets restaient totalement asymptomatiques mais certains se plaignaient de troubles essentiellement respiratoires (toux, dyspnée) ou cutanés (érythème noueux), mais aussi de signes généraux (fièvre, asthénie marquée). L’imagerie confirmait l’existence de signes pulmonaires dans 92 % des cas avec infiltrats parenchymateux et adénopathies hilaires. Une élévation de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) était notée dans 48 % des cas.

Lorsqu’elle était disponible, l’histologie montrait dans la grande majorité des cas des granulomes tuberculoïdes non nécrotiques dans le contexte desquels les PCR mycobactéries ont toujours été négatives. Ces granulomatoses sarcoid-like avaient en règle générale un bon pronostic, puisque environ 60 % guérissaient spontanément. D’autres présen- taient cependant une évolution progressive grevée d’une mortalité dans 1 à 5 % des cas (6). L’anti-TNF en cause était arrêté dans la grande majorité des cas, parfois simplement remplacé par une autre molé- cule de même classe sans que cela conduise à une récidive de la granulomatose.

Les vascularites pulmonaires

Extrêmement rares dans ce cadre iatrogène, elles ont été rapportées au cours de la PR sous forme de vascularite nodulaire nécrosante ou de capilla- rite pulmonaire avec glomérulonéphrite et facteurs antinucléaires positifs.

Prise en charge des patients atteints de PR-PID traités par anti-TNF

Évaluation préthérapeutique

En l’absence de tout marqueur permettant d’anti- ciper l’évolutivité propre de la PR-PID, il est actuel- lement impossible de sélectionner de manière fiable les patients pouvant recevoir ces traitements sans risques inconsidérés. La meilleure prise en charge est donc préventive dans toute la mesure du possible, en évaluant les risques d’aggravation sous traitement. Ceux-ci incluent entre autres, outre la PID préexistante elle-même, un tabagisme, une maladie auto-immune associée (syndrome de Gougerot- Sjögren, lupus), des traitements antérieurs ou conco- mitants (MTX, azathioprine, cyclo phosphamide, léflunomide). Les crépitants bibasaux, témoins de l’existence de la PR-PID, n’ont aucune signification pronostique ni aucune valeur évolutive particulière.

Les échelles de dyspnée, répétables et quantifiables, sont en revanche un très bon élément d’évaluation clinique. Les EFR doivent être réalisées avant toute mise sous traitement et répétées en routine tout au long du suivi. Une capacité vitale forcée (CVF) inférieure à 60 % ou une DLCO inférieure à 40 % de la théorique à l’état de base, ainsi qu’une perte de plus de 10 % de CVF ou de plus de 15 % de DLCO au cours du suivi identifient des patients à haut risque.

En revanche, la valeur prédictive du test de marche de 6 minutes n’a pas été validée dans la PR. La radio- graphie et le scanner thoraciques sont indiqués de principe chez tout patient présentant une PR-PID et chez lequel la DLCO de base est inférieure à 70 % de la théorique, ou qui développerait une symptoma- tologie respiratoire sous traitement. Le scanner est

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déterminant car il précise le type de PID et la proportion de parenchyme atteint (un aspect de PIC et/ ou une proportion > 20 % du parenchyme atteint sont des indices de mauvais pronostic). Enfin, un bilan auto-immun complet sera systématique en préthé- rapeutique afin de détecter, par comparaison le cas échéant, le développement d’auto-anticorps contre les monoclonaux utilisés à titre thérapeutique.

Après l’instauration de la biothérapie L’apparition de signes respiratoires (toux, dyspnée), que le patient pourrait ne pas rapporter spontané- ment, sera activement recherchée tout au long du suivi. Des EFR seront également systématiques tous les 3 à 6 mois chez les patients jugés à risque de progression d’une PR-PID, tous les 12 mois chez les autres. La répétition systématique des TDM n’est en revanche pas de mise et sera guidée par l’apparition de signes et de symptômes respiratoires.

Marqueurs précoces du diagnostic

Typiquement, chez une femme d’une soixantaine d’années atteinte d’une PR et recevant des anti-TNF, toute dyspnée progressive avec toux apparaissant dans les premières semaines de traitement doit alerter quant au risque de PID induite par la bio- thérapie. De la même façon, une femme d’une cinquan taine d’années atteinte d’une PR et pré- sentant dyspnée, asthénie marquée et/ ou nodules cutanés est suspecte de granulomatose sarcoid-like liée aux anti-TNF. Dans tous les cas, une myco- bactériose sera activement recherchée, particu- lièrement en cas de traitement par infliximab ou adalimumab exposant à un risque de tuberculose 3 à 4 fois supérieur à celui de l’étanercept. Il s’agit alors fréquemment de tuberculose extrathoracique, voire disséminée, pouvant survenir y compris au décours de l’arrêt du traitement.

Prise en charge diagnostique et thérapeutique (7)

Les premières hypothèses sur ce terrain seront infec- tieuses (le LBA doit être d’indication très large, idéale- ment guidé par de nouvelles images scanographiques) et cardiaques (cardiotoxicité notoire de certains de ces médicaments). La progression spontanée de la PR-PID reste également une hypothèse perti nente,

beaucoup plus difficile à éliminer. Chez les sujets indemnes de toute atteinte respiratoire préalable, le risque de PID ou de granulomatose sarcoid-like induite par la biothérapie est au premier plan après l’élimination des hypothèses mentionnées ci-dessus.

Si l’atteinte est légère (asthénie, arthralgies, atteinte cutanée isolée), un arrêt simple des anti-TNF, voire un changement de molécule, peut se concevoir sous sur- veillance accrue. En cas d’atteinte interstitielle sévère, en revanche, l’arrêt immédiat de toute biothérapie est requis, associé ou non à une corticothérapie, voire à des immunosuppresseurs. La reprise de toute bio- thérapie est ici fortement déconseillée.

Il faut rappeler enfin que les risques respiratoires des biothérapies au cours de la PR ne se limitent pas aux seuls anti-TNF historiques ; tous les nou- veaux médicaments commencent à être impliquées dans la litté rature (certolizumab, tocilizumab, aba- tacept) [8] de même, bien sûr, que le RTX (cf. infra).

Il ne faut pas non plus penser que seule la PR expo- serait au risque de PID sous anti-TNF ; toutes les affections qui justifient un tel traitement exposent au même risque (maladie de Crohn, spondylarthrite ankylosante, par exemple).

◆Le rituximab

L’indication première de cet anticorps monoclonal anti-CD20 a été les lymphomes non hodg- kiniens. C’est dans ce contexte qu’ont été menées les quelques études rétrospectives rapportant les aspects de sa toxicité pulmonaire. Ses indications se sont depuis largement étendues à un grand nombre de maladies auto-immunes, dont la PR et les connectivites ainsi que les vascularites (9, 10).

Il est donc vraisemblable que la fréquence des accidents respiratoires liés à cette molécule, bien que rares en proportion, augmente.

En dehors de l’exceptionnel syndrome de détresse respiratoire aiguë de survenue très précoce, les PID associées au RTX sont plutôt de 2 formes (11). La première réalise une atteinte aiguë/ subaiguë, surve- nant en règle générale une quinzaine de jours après le quatrième cycle. Hypoxémiante et volontiers sévère, elle prend l’aspect d’une pneumonie organisée, le plus souvent résolutive avec une corticothérapie précoce.

Plus rarement, il s’agit d’une forme beaucoup plus insidieuse, pouvant survenir jusque de longs mois après l’arrêt du traitement. Quel que soit le mode d’installation de ces PID associées au RTX, les signes cliniques en sont aspécifiques (dyspnée, fièvre, malaise général, toux sèche). Un trouble restrictif y est fréquent, et encore plus souvent une baisse, parfois profonde, de la DLCO. L’aspect scanographique le

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plus classique est celui d’un verre dépoli bilatéral.

Le pronostic semble lié à la précocité du traitement qui repose avant tout sur l’arrêt du RTX associé à une corticothérapie. Dans ces conditions, on a pu noter une résolution complète chez 71 % des patients et partielle chez 11 %. L’atteinte a été mortelle dans 18 % des cas (11). Cette sévérité souligne l’impor- tance de porter la toxicité respiratoire potentielle du RTX à la connaissance de l’ensemble des clini- ciens qui le prescrivent. Le pneumologue sera rapidement alerté par la survenue de tout signe clinique ou radiologique anormal chez ces patients jusque-là indemnes de toute manifestation respiratoire.

PID et biothérapies ciblées dans un contexte oncologique

Les traitements anticancéreux ciblés ont bénéficié d’un essor considérable au cours de la dernière décennie. Leur toxicité pulmonaire est rare mais potentiellement fatale au cours de PID aiguës, voire d’authentiques syndromes de détresse respiratoire aiguë (12, 13). Les principaux anticorps monoclonaux en cause ici sont ceux qui ciblent la signalisation du Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) ou du récepteur de l’Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) ainsi que le RTX, déjà cité pour ses indications dans les maladies auto-immunes. Plus récents, les inhibiteurs de l’apoptose lymphocytaire portent de forts espoirs au sein de cet arsenal thérapeutique en constant développement (14). Hormis les formes aiguës, qui laissent en règle générale peu de doute quant à leur étiologie, les formes plus insidieuses de PID sur ce terrain posent de difficiles problèmes diagnostiques devant des hypothèses premières de progression du cancer pulmonaire ou d’infection.

Une bonne connaissance des facteurs de risque de ces PID iatrogènes (liés essentiellement à l’existence d’une atteinte respiratoire préexistante), un haut degré de suspicion et un bilan complet (imagerie thoracique, fibroscopie bronchique et LBA visant essentiellement l’élimination des hypothèses infec- tieuses) sont les meilleurs garants d’un diagnostic précoce et de la bonne évolution de ces complications. Leur évolution est généralement favorable après simple suspension du médicament, parfois associée à une corticothérapie en règle à forte dose.

Tous les médicaments précités sont néanmoins atta- chés à un risque de décès d’origine respiratoire.

Conclusion

Le développement des biothérapies dans l’arsenal thérapeutique d’un grand nombre de spécialités médicales impose d’en connaître le risque de toxicité pulmonaire. Encore globalement rares, les PID associées aux biothérapies sont potentiellement sévères, voire mortelles. Une colla- boration étroite entre les pneumologues, d’une part, et les spécialistes prescripteurs de bio- thérapies, d’autre part, est la meilleure garante d’une évaluation correcte des risques respiratoires en préthérapeutique et d’une excellente prise en charge de ces PID. La stratégie diagnostique et thérapeutique à mettre en œuvre est alors en tout point comparable à celle de l’ensemble des PID iatrogènes (15). La consultation systématique du site Pneumotox (www.pneumotox.com) devant la moindre suspicion de ce type est un excellent outil de diagnostic précoce, listant en temps réel l’ensemble des médicaments responsables de ces complications, y compris les plus récentes. ■

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Références bibliographiques

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

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