La Lettre du Neurologue • Vol. XX - n° 5 - mai 2016 | 123
MISE AU POINT
La vasculopathie cérébrale de l’enfant drépanocytaire
Cerebral vasculopathy in pediatric sickle cell disease
C. Guitton*
* Centre de référence des syndromes drépanocytaires majeurs, service de rhumatologie et d’hématologie pédiatrique, CHU Bicêtre, Le Kremlin- Bicê tre.
La drépanocytose est la cause la plus fréquente des accidents vasculaires cérébraux (AVC) chez l’enfant avec un risque environ 300 fois plus important que chez les enfants du même âge non drépanocytaires. Chez ces enfants, l’incidence des AVC est estimée à 2-3/100 000 enfants par an (1).
À ce risque d’AVC clinique s’ajoute celui des AVC dits “silencieux”, qui correspondent à des lésions ischémiques visibles à l’IRM, ne se traduisant pas par des signes neurologiques moteurs ou sensitifs, mais pourvoyeurs d’une atteinte cognitive (2).
Depuis ces 20 dernières années, le développement du Doppler transcrânien, de l’IRM et de l’angio-IRM a permis, d’une part, la détection fiable de cette vasculo pathie cérébrale et, d’autre part, l’identifica- tion des patients à haut risque d’AVC et l’instauration d’une prise en charge thérapeutique de prévention.
Épidémiologie
Drépanocytose
La drépanocytose est la maladie génétique la plus fréquente en France parmi les pathologies dépistées à la naissance. En 2013, c’est 1 nouveau-né atteint pour 1 881 naissances, dont 1 pour 874 naissances en Île-de-France selon les données de l’Association française pour le dépistage et la prévention des handicaps de l’enfant (AFDPHE). Il y a ainsi environ 400 nouveaux cas de syndrome drépanocytaire majeur dépistés en France chaque année.
Vasculopathie cérébrale
L’AVC est l’une des complications les plus sévères de la drépanocytose et non rare. Une étude américaine de suivi de plus de 4 000 malades pendant 10 ans − dont 700 enfants depuis la naissance − a retrouvé un risque spontané d’AVC de 11 % à 20 ans, 15 %
à 30 ans et 24 % à 45 ans chez les patients SS et S/ Bêta0. Ces AVC étaient majoritairement isché- miques avant 20 ans, avec un risque maximal entre 1 et 9 ans et après 30 ans, et hémorragiques entre 20 et 29 ans (3). Les AVC “silencieux” correspondent à des lésions ischémiques de la substance blanche, sans traduction clinique déficitaire. Ces infarctus silencieux sont déjà observés avant l’âge de 6 ans et augmentent en nombre et en taille dans le temps avec une prévalence de 37 % à l’âge de 14 ans (4).
Physiopathologie
Drépanocytose
La drépanocytose est une hémoglobinopathie autosomique récessive liée à la présence d’une hémo globine anormale, l’hémoglobine S. Cette hémoglobine, particulièrement instable à l’état désoxygéné, se polymérise en situation d’hypoxie, d’acidose, de déshydratation et/ou d’infection, abou- tissant à une rigidification et à une déformation du globule rouge en drépanocyte fragile et hyper- adhérent. Ce mécanisme associé à une augmentation de l’hyper viscosité et de l’adhérence des héma- ties drépanocytaires aux parois de l’endothélium vasculaire explique l’expression phénotypique de la maladie, très variable d’un individu à l’autre, bien qu’il s’agisse d’une maladie monogénique.
Les 3 grandes caractéristiques cliniques sont :
➤ une hémolyse responsable de l’anémie ;
➤ des manifestations vaso-occlusives dont les AVC ;
➤ un risque infectieux accru lié à l’asplénie.
Il existe plusieurs syndromes drépanocytaires majeurs, mais ce sont les génotypes homozygotes SS et hétérozygotes composites S/Bêta0 qui sont les plus nombreux et les plus exposés au risque d’AVC.
La greffe de moelle osseuse géno-identique après conditionnement myélo-ablatif est, à ce jour, le seul traitement curatif de la drépanocytose.
0123_LNE 123 23/05/2016 14:36:42
124 | La Lettre du Neurologue • Vol. XX - n° 5 - mai 2016
Points forts
» La drépanocytose est la première cause d’accident vasculaire cérébral (AVC) chez l’enfant en dehors de la période néonatale.
» La vasculopathie cérébrale est une complication fréquente des syndromes drépanocytaires majeurs SS et S/Bêta0 et pourrait concerner 1 patient sur 2 à l’âge de 14 ans.
» Elle associe des lésions sténotiques des vaisseaux du polygone de Willis et une atteinte de la micro
circulation responsable d’infarctus dits “silencieux”.
» Le Doppler transcrânien est une technique d’exploration simple et bien codifiée qui permet de dépister les patients à fort risque d’AVC clinique.
» Les préventions primaire et secondaire de la survenue des AVC chez le patient drépanocytaire sont remar
quablement efficaces et reposent sur le programme d’échange transfusionnel ou la greffe de moelle osseuse.
Motsclés
Drépanocytose Vasculopathie cérébrale
Accident vasculaire cérébral
Doppler transcrânien Prévention primaire
Highlights
»Sickle cell disease is the most frequent cause of stroke in children beyond the neonatal period.
»Cerebral vasculopathy is a common and severe compli- cation of sickle cell anemia (SS and S/Bêta0 thalassemia genotype) and could affect 1 patient on 2 at the age of 14.
»It combines stenotic lesions of the large intracranial vessels (internal carotid and middle cerebral arteries) and impairment of microcirculation responsible for silent cerebral infarct.
»The transcranial Doppler is a simple, reliable and validated exploration to identify patients at high risk of overt stroke.
»The primary and secondary prevention of stroke in chil- dren with sickle cell anemia is remarkably effective and is based on chronic transfusion therapy or bone marrow trans- plant.
Keywords
Sickle cell disease Cerebral vasculopathy Stroke
Transcranial Doppler Primary prevention
Vasculopathie cérébrale
La vasculopathie cérébrale de la drépanocytose comporte une atteinte distale de la microcir culation liée à l’effet sludge et/ou une atteinte proximale des gros vaisseaux, sténosante, progressive et bilatérale dans 50 % des cas. Ces sténoses sont circonférentielles et peuvent aboutir à une occlusion ; elles affectent essentiellement le système carotidien (siphon et segment terminal des artères carotides internes [ACI], cérébrales moyennes [ACM] et antérieures [ACA] dans leur segment proximal). L’obstruction progressive peut s’accompagner d’un développement de réseaux de collatérales de type moyamoya exposant secondaire- ment à un risque d’AVC hémorragique. Le mécanisme de ce remodelage vasculaire aboutissant à une hyper- plasie de l’intima et de la média est multifactoriel et serait une réponse à l’agression de l’endothélium vasculaire par les drépanocytes anormalement adhé- rents et rigides, l’hyperdébit lié à l’anémie et les lésions inflammatoires de reperfusion résultant d’événements occlusifs transitoires. Il existe également une dysrégu- lation du tonus vasculaire avec diminution de l’oxyde nitrique (NO), vasodilatateur endogène, ainsi qu’un état d’hypercoagulabilité avec une augmentation du facteur VIII, de l’antigène du facteur Willebrand et une diminution de la protéine S (5).
L’infarctus peut être lié à une interruption du flux sanguin, mais aussi à une chute importante du débit sanguin cérébral local, responsable d’une hypoxie tissulaire. Les lésions touchent préférentiellement le cortex cérébral et sont bilatérales dans la moitié des cas. Elles peuvent être précoces, dès l’âge de 18 mois, et progresser pendant des mois ou des années avant la survenue de l’accident clinique ischémique.
Dans 25 % des cas, les AVC sont expliqués par une obstruction des petits vaisseaux corticaux et sous-corticaux, secondaire à l’hypoxie et à l’effet sludge (ralentis sement et agrégation des drépa- nocytes dans les petits vaisseaux). Dans ce cas, le mécanisme est de nature plutôt hémodynamique, éventuellement favorisé par une sténose artérielle altérant le débit d’aval. Ce sont les territoires dits
“jonctionnels”, particulièrement sensibles aux varia- tions de débit de perfusion, qui sont le plus concernés par ce mécanisme. Dans ces zones, les infarctus touchent préférentiellement la substance blanche (5).
Facteurs de risque cliniques d’AVC
Les AVC sont ischémiques dans 75 % des cas et hémorragiques dans les autres cas. Les symptômes cliniques les plus fréquents sont l’hémiparésie, l’aphasie ou la dysphasie avec ou sans convulsions.
L’AVC peut survenir sans prodrome ou lors d’une crise vaso-occlusive (CVO). Parfois, il peut être favo- risé par l’hyperviscosité induite par une transfusion trop importante ou, au contraire, par une saignée trop abondante lors d’un échange transfusionnel.
Les facteurs de risque de survenue d’AVC identi- fiés sont une anémie sévère de base (< 7 g/dl), une hypertension artérielle systémique, un antécédent d’accident aigu transitoire (AIT), un antécédent de syndrome thoracique aigu (STA) récent ou répété, et une hypoxie nocturne (3). Les deux tiers des patients récupèrent complètement sur le plan moteur, mais les séquelles cognitives sont quasi constantes et ce d’autant plus que l’AVC est survenu à un jeune âge. En l’absence de traitement, l’AVC récidive dans 67 % des cas dans les 12 à 24 mois suivant le premier épisode.
Diagnostic de la vasculopathie cérébrale drépanocytaire et facteurs de risque radiologiques
Doppler transcrânien
Le Doppler transcrânien est une technique d’écho- graphie permettant d’enregistrer les vitesses circula- toires au niveau des artères de la base du crâne (figure [A]) et de détecter une accélération localisée anormale, dépistant ainsi une sténose artérielle avec une sensibilité de 90 % et une spécificité de 100 % chez les enfants ayant eu un AVC (6).
Le Doppler transcrânien permet également de stra- tifier le risque de survenue d’un infarctus cérébral symptomatique en fonction des vitesses enregistrées sur les différents axes vasculaires :
➤ risque très faible (moins de 1 % d’AVC par an) pour une vitesse inférieure à 170 cm/s ;
➤ risque intermédiaire pour les vélocités entre 170 et 199 cm/s ;
0124_LNE 124 23/05/2016 14:36:43
Figure. Imagerie de la vasculopathie cérébrale.
A. Doppler transcrânien : le paramètre mesuré est la moyenne des vitesses maximales au cours d’un cycle.
B. Angio-IRM : sténoses des 2 siphons carotidiens.
C. IRM, séquence T2 : hypersignaux de la substance blanche, témoignant de l’atteinte de la microcirculation avec des lésions ischémiques bilatérales.
A C
B
La Lettre du Neurologue • Vol. XX - n° 5 - mai 2016 | 125
MISE AU POINT
➤ risque élevé (plus de 20 % d’AVC dans les 12 mois et 50 % dans les 30 mois) pour une vitesse supé- rieure à 200 cm/s (7).
Environ 10 % des enfants drépanocytaires SS ou S/ Bêta0 sont concernés par un Doppler trans- crânien pathologique avec des vitesses supérieures à 200 cm/s. Cependant, en l’absence d’anomalies du Doppler transcrânien à l’âge de 10 ans, le risque d’un premier événement vasculaire cérébral dans l’adolescence est réduit (4).
IRM et angio-IRM cérébrales
Afin d’évaluer la vasculopathie cérébrale drépanocy- taire, l’examen IRM complet comporte des séquences pondérées en T1, en spin-écho T2, FLAIR, diffusion et une séquence d’angiographie en temps de vol du polygone de Willis (figure [B et C]). Cet examen montre des lésions constituées, conséquences déjà tardives. Ces lésions sont des sténoses artérielles ou encore des infarctus silencieux correspondant à des lésions ischémiques d’au moins 3 mm de plus grande longueur de la substance blanche et visibles sur au moins 2 incidences. L’angio-IRM a une sensibilité inférieure à celle du Doppler trans- crânien, qui détecte les sténoses constituées mais aussi des turbulences rhéologiques, conséquences d’un remaniement intravasculaire, alors même que l’angio-IRM est encore normale. En revanche, alors que les infarctus silencieux visibles à l’IRM sont un facteur de risque d’accident constitué sympto- matique, ils peuvent être observés sans anomalie au Doppler. De même, les vitesses mesurées au Doppler transcrânien ne sont pas prédictives du risque de survenue de ces infarctus silencieux (8).
Stratégies thérapeutiques
Prévention primaire
L’étude randomisée prospective STOP I a montré clai- rement une réduction significative du risque d’AVC de 92 % chez les patients drépanocytaires avec Doppler transcrânien pathologique (vitesse > 200 cm/s) dans le bras programme transfusionnel mensuel par rapport au bras observationnel. En effet, après 24 mois d’observation, 10 AVC sont survenus chez les 67 patients non transfusés contre 1 seul AVC chez les 63 patients transfusés (9). Ce risque était d’autant plus grand que les vitesses étaient plus élevées et que l’angio-IRM initiale était pathologique.
Ces résultats ont permis d’établir une stratégie de prévention primaire visant à éviter le premier AVC, et ont abouti à des recommandations internatio- nales de prise en charge des patients drépanocytaires SS ou S/Bêta0. Ainsi, la réalisation annuelle d’un Doppler transcrânien est préconisée à partir de l’âge de 2 ans et jusqu’à l’âge de 16 ans. Si les vitesses sur les différents axes sont normales (< 170 cm/s), le dépistage est poursuivi avec un contrôle annuel. Si les vitesses sont pathologiques (> 200 cm/s), c’est une indication formelle à commencer rapidement un programme mensuel ou au long cours d’échange transfusionnel. En cas de vitesses intermédiaires (170 à 200 cm/s), la surveillance du Doppler transcrânien sera rapprochée à tous les 3-6 mois. Il est également recommandé de réaliser une imagerie cérébrale par IRM et angio-IRM devant des vélocités pathologiques ou intermédiaires, mais sans urgence. Ainsi, dans une cohorte de suivi d’enfants dépistés pour la drépano- cytose dès la naissance, la détection systématique des Dopplers transcrâniens pathologiques et la mise en place d’un programme transfusionnel précoce ont permis de diminuer le risque cumulatif d’AVC avant l’âge de 18 ans à 1,8 % versus 11 % dans l’histoire naturelle de la maladie (4). Lorsque les vitesses se normalisent sous programme transfusionnel et en l’absence d’anomalies sur l’angio-IRM, les transfu- sions peuvent être arrêtées dans certaines conditions
0125_LNE 125 23/05/2016 14:36:43
126 | La Lettre du Neurologue • Vol. XX - n° 5 - mai 2016
La vasculopathie cérébrale de l’enfant drépanocytaire
MISE AU POINT
avec néanmoins un risque de récidive du Doppler transcrânien pathologique, voire d’AVC (10).
L’efficacité de cette stratégie est indiscutable en termes de prévention des AVC symptomatiques.
En revanche, concernant son impact sur les autres aspects de la vasculopathie cérébrale, les données de la littérature sont plus contrastées. Certaines études ont en effet montré une progression des sténoses et des infarctus silencieux sous programme trans- fusionnel (11). Mais la récente étude prospective et randomisée SIT (Silent Infarct Transfusion) conclut à une diminution significative de l’incidence des récurrences des infarctus silencieux dans le bras transfusionnel (1 AVC et 5 majorations ou nouvelles lésions à l’IRM parmi 99 enfants) par rapport au bras observationnel (7 AVC et 7 aggravations ou nouvelles lésions à l’IRM parmi 97 patients) [12].
La place de la greffe de moelle osseuse en tant que stratégie de prévention primaire est en cours d’éva- luation avec le programme hospitalier de recherche clinique français DREPAGREFFE qui évalue l’évolution de la vasculopathie cérébrale après une allogreffe géno-identique versus un programme transfusionnel classique. Les premiers résultats montrent une supé- riorité de la greffe.
Prévention secondaire
Après la survenue d’un premier AVC chez un patient drépanocytaire, la stratégie recommandée est de commencer sans attendre une thérapeutique trans- fusionnelle, ce qui permet de diminuer de 90 % le
risque de récurrence (13). L’objectif du programme transfusionnel est de maintenir un taux d’hémo- globine S inférieur à 30-35 % ; il doit être poursuivi à vie sauf s’il existe un donneur HLA compatible dans la famille pour réaliser une greffe de moelle osseuse.
En effet, la greffe permet de réduire le risque de récidive d’AVC à 5 % versus 10 % pour le programme transfusionnel (14). L’hydroxyurée, molécule très utile dans la prise en charge des patients drépano- cytaires symptomatiques, est moins efficace que le programme transfusionnel pour la prévention des récidives des AVC avec un risque persistant de 20 %. Elle est réservée aux situations d’impasse transfusionnelle et en l’absence de donneur HLA compatible. Dans tous les cas, la prise en charge thérapeutique d’un patient au décours d’un premier AVC doit être discutée avec un médecin du centre de référence des syndromes drépanocytaires majeurs.
Conclusion
La vasculopathie cérébrale est une complication fréquente de la drépanocytose avec possiblement un total de lésions cérébrales ou vasculaires estimé à 50 % à l’âge de 14 ans (4). La stratégie de dépis- tage par le Doppler transcrânien et les préven- tions primaire et secondaire par les programmes transfusionnels ou de greffe de moelle osseuse géno-identique sont efficaces sur la survenue des AVC cliniques. Cette stratégie pourrait également limiter les accidents silencieux, mais les modalités pratiques restent à préciser (12). ■
1. Earley CJ, Kittner SJ, Feeser BR et al. Stroke in children and sickle-cell disease: Baltimore-Washington Cooperative Young Stroke Study. Neurology 1998;51(1):169-76.
2. Pegelow CH, Macklin EA, Moser FG et al. Longitudinal changes in brain magnetic resonance imaging findings in children with sickle cell disease. Blood 2002;99(8):3014-8.
3. Ohene-Frempong K, Weiner SJ, Sleeper LA et al. Cere- brovascular accidents in sickle cell disease: rates and risk factors. Blood 1998;91(1):288-94.
4. Bernaudin F, Verlhac S, Arnaud C et al. Impact of early transcranial Doppler screening and intensive therapy on cerebral vasculopathy outcome in a newborn sickle cell anemia cohort. Blood 2011;117(4):1130-40.
5. Connes P, Verlhac S, Bernaudin F. Advances in understan- ding the pathogenesis of cerebrovascular vasculopathy in sickle cell anaemia. Br J Haematol 2013;161(4):484-98.
6. Adams RJ, Nichols FT, Figueroa R et al. Transcranial Doppler correlation with cerebral angiography in sickle cell disease. Stroke 1992;23(8):1073-7.
7. Adams R, McKie V, Nichols F et al. The use of transcranial ultrasonography to predict stroke in sickle cell disease. N Engl J Med 1992;326(9):605-10.
8. Wang WC, Gallagher DM, Pegelow CH et al. Multicenter comparison of magnetic resonance imaging and transcranial Doppler ultrasonography in the evaluation of the central nervous system in children with sickle cell disease. J Pediatr Hematol Oncol 2000;22(4):335-9.
9. Adams RJ, McKie VC, Hsu L et al. Prevention of a first stroke by transfusions in children with sickle cell anemia and abnormal results on transcranial Doppler ultrasonography.
N Engl J Med 1998;339(1):5-11.
10. Adams RJ, Brambilla D; Optimizing Primary Stroke Prevention in Sickle Cell Anemia (STOP 2) Trial Inves-
tigators. Discontinuing prophylactic transfusions used to prevent stroke in sickle cell disease. N Engl J Med 2005;353(26):2769-78.
11. Hulbert ML, McKinstry RC, Lacey JL et al. Silent cerebral infarcts occur despite regular blood transfusion therapy after first strokes in children with sickle cell disease. Blood 2011;117(3):772-9.
12. DeBaun MR, Gordon M, McKinstry RC et al. Controlled trial of transfusions for silent cerebral infarcts in sickle cell anemia. N Engl J Med 2014;371(8):699-710.
13. Riddington C, Wang W. Blood transfusion for preventing stroke in people with sickle cell disease. Cochrane Database Syst Rev 2002;CD003146.
14. Bernaudin F, Socie G, Kuentz M et al. Long-term results of related myeloablative stem-cell transplantation to cure sickle cell disease. Blood 2007;110(7):2749-56.
Références bibliographiques
C. Guitton déclare ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec l’article.
0126_LNE 126 23/05/2016 14:36:43
