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Du nouveau sur le domaine catalytique des protéine kinases

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Academic year: 2021

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N OUVELLES

médecine/sciences 1 994 ; 1 0 : J l2

Du nouveau sur le domaine catalytique

des protéine kinases

Les proteme kinases, qu'elles phos­ phorylent leurs cibles protéiques sur des sérine/thréonines ou sur des tyrosines, possèdent en commun de courtes séquences consensus, espa­ cées de façon similaire, qui définis­ sent un << cœur catalytique >> d'envi­ ron 260 résidus [ 1 ] . La détermina­ tion de la structure tridimension­ nelle de la sous-unité catalytique (C) de la protéine kinase dépendante de l 'AMPc ( PKA) a montré que ce domaine catalytique est composé d'un petit lobe portant le site de fixation de l'ATP, et d'un grand lobe qui contient les résidus impli­ qués dans la fixation du substrat protéique et la plupart de ceux impliqués dans le transfert catalyti­ que du y-phosphate [2] . La position relative des deux lobes n'est pas fixe : 1 'enzyme existe sous une con­ figuration << ouverte >> en absence de substrats ou << fermée >> en présence d'ATP qui se trouve enfoui dans le complexe ternaire [3, 4] . Dans de très nombreux cas, l 'activité du domaine catalytique des protéines kinases est aussi réglée par d'autres protéines, comme par exemple la sous-unité régulatrice (R) pour la PKA ou les cyc!ines pour les pro­ téine kinases liées au cycle cellulaire de la famille des ede ou des cdk. Ces protéines, non catalytiques, agis­ sent en se fixant sur la protéine kinase cible, mais on ne connaît pas le détail de ces interactions. Les protéine kinases comportent en général des séquences extérieures au domaine catalytique qui, par défini­ tion, ne présentent pas de fortes homologies entre elles. Dans la PKA de mammifères, la séquence amino­ terminale qui précède immédiate­ ment le début du domaine catalyti­ que corre pond à une hélice

a

(l'hélice aA) qui s'ajuste avec

pré-oswn à la face du domaine cataly­ tique opposée à celle sur laquelle se fixent les peptides substrats. Chez

Dictyostelium,

un organisme très ancien du point de vue phylogéné­ tique, la séquence de la sous-unité C de la PKA est très similaire à celle de la souris dans le domaine cataly­ tique, mais elle comporte une lon­ gue extension amino-terminale. Véron

et al.

[5] ont observé la pré­ sence, près du N-terminal de cette protéine, d'une séquence pouvant constituer une hélice équivalente à l'hélice aA de la sous-unité C de sou­ ris. La modélisation moléculaire de la PKA de

Dictyostelium

sur les coor­ données atomiques de la PKA de souris indique que, dans les deux protéines, un motif de type << hélice aA-,,, extérieur au domaine catalytique dans la séquence, vient s'ajuster étroitement à celui-ci : la chaîne latérale d'un résidu trypto­ phane de l'hélice aA pénètre pro­ fondément dans une poche hydro­ phobe du domaine catalytique, pré­ cisément là où s'articulent les deux lobes.

L'association de l'hélice aA avec le domaine catalytique, conservée dans deux PKA très distantes du point de vue évolutif, se retrouve-t-elle dans d'autres membres de la superfamille

des protéines kinases

?

Les auteurs

ont trouvé un motif correspondant à une << hélice aA >> dans la plupart de ces enzymes, notamment dans Src et les protéines kinases qui lui sont homologues. La modélisation de l'hélice aA de Src qui connecte le domaine SH2 avec le domaine catalytique dans la séquence pri­ maire, permet de faire une prédic­ tion forte sur les positions relatives de ces deux domaines : le domaine SH2 se place à proximité de l'extré­ mité C-terminale et de la

tyro-sine 5 1 7, ce qui établit une base structurale pour l'inhibition de l'activité de Src par phosphorylation de ce résidu crucial.

La conservation du motif de l 'hélice aA dans la plupart des pro­ téines kinases pose la question de son rôle fonctionnel. Les données expérimentales précises pour résou­ dre cette question manquent encore, mais il est remarquable que le domaine du cœur catalytique sur lequel s'ajuste l'hélice aA est consti­ tué d'une grande surface très plane et particulièrement hydrophobe qui pourrait constituer un site de fixa­ tion de protéines effectrices.

M.

V.

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