COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS 16 DECEMBRE 2020

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HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 1/27

C OMMISSION DE LA T RANSPARENCE A VIS

16 DECEMBRE 2020

brolucizumab

BEOVU 120 mg/ml, solution injectable en seringue préremplie BEOVU 120 mg/ml, solution injectable en flacon

Première évaluation

 L’essentiel

Avis défavorable au remboursement dans le traitement de la forme néovasculaire (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA), chez les adultes.

 Quelle place dans la stratégie thérapeutique ?

Actuellement, le traitement de la DMLA exsudative repose sur des injections intravitréennes (IVT) d’anti-VEGF qui permettent de stabiliser ou d’améliorer la vision des patients, mais ne permettent pas de guérir la maladie. Deux anti-VEGF disposant déjà d’une AMM dans cette indication sont utilisés en France : le ranibizumab (LUCENTIS) et l’aflibercept (EYLEA). Un autre anti-VEGF est disponible dans cette indication, le bevacizumab (AVASTIN), il fait l’objet d’une recommandation temporaire d’utilisation (RTU) établie par l’ANSM dans la DMLA.

Il existe différents schémas de traitement de la DMLA par anti-VEGF, comme notamment le schéma d’injections à intervalle fixe (injections mensuelles ou bimestrielles selon la molécule utilisée), ou des schémas individualisés comme le schéma « Treat and Extend » dont l’objectif est de réduire la fréquence des injections et des visites de suivi selon l’activité de la maladie, ou encore le schéma IOI (injection – observation – individualisation) proposé par la Fédération France Macula.

Place du médicament

En traitement de première ligne de la forme néovasculaire (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l'âge, prenant en compte les éléments suivants :

DMLA

Secteurs : Ville et Hôpital

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HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 2/27 - la non-infériorité démontrée du brolucizumab par rapport à l’aflibercept en termes de variation

moyenne de la meilleure acuité visuelle (marge de non-infériorité de -4 lettres) et

- sa supériorité démontrée sur des critères de jugement secondaires hiérarchisés (épaisseur centrale de la rétine, présence de fluides intra et/ou sous-rétiniens et activité de la maladie selon l’investigateur),

mais également :

- son profil de tolérance oculaire marquée par une fréquence plus importante d’événements indésirables (EI) graves oculaires par rapport à l’aflibercept (3,4 % versus 1,5 %), et surtout - un risque supplémentaire de vascularites rétiniennes et/ou d’occlusions vasculaires rétiniennes

constituant des EI graves car pouvant entraîner une perte d’acuité visuelle sévère, non caractérisés à ce jour avec les autres anti-VEGF disponibles,

la Commission de la Transparence considère que BEOVU (brolucizumab) n’a pas de place dans le traitement de première ligne de la forme néovasculaire (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l'âge.

En traitement de deuxième ligne ou plus, malgré un besoin médical identifié en cas d’échec des anti- VEGF déjà disponibles (échappement thérapeutique, intolérance, contre-indication), l’absence de données disponibles ne permet pas de déterminer la place de BEOVU (brolucizumab) dans cette situation.

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HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 3/27 Motif de l’examen Inscription

Indication concernée

Traitement de la forme néovasculaire (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA), chez les adultes.

SMR INSUFFISANT pour justifier d’une prise en charge par la solidarité nationale dans l’indication de l’AMM au regard des alternatives disponibles.

ASMR Sans objet

ISP BEOVU (brolucizumab) n’est pas susceptible d’avoir un impact supplémentaire sur la santé publique.

Place dans la stratégie thérapeutique

En traitement de première ligne de la forme néovasculaire (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l'âge, prenant en compte les éléments suivants :

- la non-infériorité démontrée du brolucizumab par rapport à l’aflibercept en termes de variation moyenne de la meilleure acuité visuelle (marge de non-infériorité de -4 lettres) et

- sa supériorité démontrée sur des critères de jugement secondaires hiérarchisés (épaisseur centrale de la rétine, présence de fluides intra et/ou sous-rétiniens et activité de la maladie selon l’investigateur), mais également :

- son profil de tolérance oculaire marqué par une fréquence plus importante d’événements indésirables (EI) graves oculaires par rapport à l’aflibercept (3,4 % versus 1,5 %), et surtout

- un risque supplémentaire de vascularites rétiniennes et/ou d’occlusions vasculaires rétiniennes constituant des EI graves car pouvant entraîner une perte d’acuité visuelle sévère, non caractérisés à ce jour avec les autres anti-VEGF disponibles,

la Commission de la Transparence considère que BEOVU (brolucizumab) n’a pas de place dans le traitement de première ligne de la forme néovasculaire (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l'âge.

En traitement de deuxième ligne ou plus, malgré un besoin médical identifié en cas d’échec des anti-VEGF déjà disponibles (échappement thérapeutique, intolérance, contre-indication), l’absence de données disponibles ne permet pas de déterminer la place de BEOVU (brolucizumab) dans cette situation.

Population cible Sans objet

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01 ^C ^ONTEXTE

Il s’agit d’une demande d’inscription de BEOVU 120 mg/ml (brolucizumab), solution injectable en flacon et en seringue préremplie sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des spécialités agréées à l’usage des collectivités dans le traitement de la forme néovasculaire (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA). BEOVU (brolucizumab) a obtenu une AMM dans cette indication le 13 février 2020.

BEOVU (brolucizumab) est le troisième anti-VEGF disposant d’une AMM dans le traitement de la DMLA en Europe, après LUCENTIS (ranibizumab) et EYLEA (aflibercept). Concernant ces deux derniers, les avis favorables à leur prise en charge rendus par la Commission de la Transparence^1,2 avaient été restreints aux formes rétrofovéolaires (néovaisseaux localisés au niveau de la zone avasculaire fovéolaire de la rétine) de la DMLA néovasculaire. Cette restriction avait été décidée compte tenu de l’absence de données dans les autres formes de la DMLA néovasculaire. En effet, les critères d’éligibilité dans les principales études de LUCENTIS (ranibizumab) et EYLEA (aflibercept) ne permettaient pas l’inclusion de patients ayant d’autres formes de DMLA³. La demande d’inscription de BEOVU (brolucizumab), quant à elle, n’est pas restreinte aux formes rétrofovéolaires conformément aux critères d’inclusion des études cliniques (cf. 07. Analyse des données disponibles).

Ce médicament a fait l’objet d’une évaluation commune, dans l’indication de ce présent avis, au sein du réseau EUnetHTA⁴.

02 ^I NDICATION THERAPEUTIQUE

Beovu est indiqué chez l’adulte dans le traitement de la forme néovasculaire (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA).

03 ^P ^OSOLOGIE

« La dose recommandée de brolucizumab est de 6 mg (0,05 ml de solution) administrée par injection intravitréenne toutes les 4 semaines (mensuellement) pour les 3 premières doses. Ensuite, le médecin peut individualiser les intervalles de traitement selon l’activité de la maladie, évaluée par la mesure de l’acuité visuelle et/ou des critères anatomiques. Une évaluation de l’activité de la maladie est suggérée 16 semaines (4 mois) après le début du traitement. Chez les patients sans activité de la maladie, un traitement toutes les 12 semaines (3 mois) doit être envisagé. Chez les patients présentant une activité de la maladie, un traitement toutes les 8 semaines (2 mois) doit être considéré. Les intervalles de traitement peuvent ensuite être individualisés par le médecin en se basant sur l’activité de la maladie.

Si les critères visuels et anatomiques indiquent que la poursuite du traitement n’apporte pas de bénéfice au patient, le traitement par Beovu doit être arrêté. »

1HAS. Avis de la Commission de la Transparence relatif à la spécialité LUCENTIS. Avis du 28 mars 2007

2HAS. Avis de la Commission de la Transparence relatif à la spécialité EYLEA. Avis du 3 avril 2013

3Ce choix de restriction dans les critères d’inclusion des études cliniques comparatives de LUCENTIS avait été justifié par le fait que le comparateur de l’étude, la photothérapie dynamique par VISUDYNE (vertéporfine), était indiquée uniquement dans les formes rétrofovéolaires. Dans la continuité, les études pivotales de EYLEA avaient également restreint les inclusions aux formes rétrofovéolaires.

4 EUnetHTA Joint Action 3 WP4. Brolucizumab for the treatment of adults with neovascular (wet) age-related macular degeneration (AMD). Project PTJA09. Version 1.0 du 12/03/2020

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04 ^B ESOIN MEDICAL

La dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) est une maladie maculaire chronique d’origine multifactorielle, qui entraîne un vieillissement anormalement rapide et important de la partie centrale de la rétine, appelée macula, sur laquelle se forme l’image que l’œil voit. La DMLA correspond à la dégénérescence des cellules visuelles rétiniennes à l’origine de la transmission de l’information, ce qui se traduit par une perte progressive de la vision centrale.

Dans les formes sévères, l’acuité visuelle est inférieure ou égale à 1/20, ce qui correspond à la définition de la cécité. Bien que très invalidante, la DMLA n’entraîne pas une absence totale de vision car la vision périphérique reste conservée et permet de garder une certaine autonomie de vie.

Sa fréquence augmente avec l’âge : elle touche 1 % des personnes de 50 à 55 ans, environ 10 % des 65-75 ans et de 25 à 30 % des plus de 75 ans. La DMLA est la première cause de handicap visuel en France chez les patients de plus de 50 ans⁵.

La mesure de l’acuité visuelle de loin est un des premiers examens réalisés en vue d’établir le diagnostic de DMLA. La HAS recommande l’utilisation de l’échelle ETDRS (échelle visuelle « Early Treatment Diabetic Retinopathy Study ») s’exprimant en nombre de lettres lues, reconnue comme une échelle de bonne précision pour les basses acuités visuelles et assurant une bonne reproductibilité⁶.

La DMLA évolue vers deux formes tardives :

- la DMLA atrophique (ou sèche), la plus fréquente, correspondant à une atrophie de la macula avec dégénérescence progressive de l’épithélium pigmentaire et de la rétine neurosensorielle.

- la DMLA néovasculaire (ou exsudative, ou humide) qui représente la forme la plus agressive de la maladie avec une perte de la vision centrale en quelques semaines voire quelques jours. Elle est caractérisée par la prolifération de néovaisseaux choroïdiens qui traversent la membrane de Bruch et se développent sous l’épithélium pigmentaire ou dans l’espace sous-rétinien. L’examen clinique et angiographique permet d’identifier des néovaisseaux choroïdiens visibles, occultes ou mixtes accompagnés d’éventuels décollement séreux rétiniens (DSR), d’hémorragies sous rétiniennes et de décollement de l’épithélium pigmentaire (DEP). L’évolution ultime est l’apparition d’une cicatrice fibreuse dite « disciforme ». La néovascularisation répond à un phénomène d’angiogénèse pour lequel le facteur de croissance vasculaire endothélial (VEGF) joue un rôle important. Il a été établi que le VEGF A, sécrété par l’épithélium pigmentaire rétinien, est surexprimé chez les patients atteints de DMLA. La compréhension du rôle de l’angiogénèse dans la progression de la DMLA néovasculaire est à l’origine du développement de traitements anti- VEGF ophtalmiques, conçus pour être injectés dans le vitré.

Les néovaisseaux et les lésions maculaires sont caractérisés par leur localisation par rapport à la zone avasculaire centrale (ou fovéolaire) de la rétine :

- extrafovéolaire (plus de 200 mm du centre) ;

- juxta-fovéolaire (moins de 200 mm du centre et excluant la zone avasculaire centrale) ; - rétrofovéolaire (incluant la zone avasculaire centrale).

Actuellement, le traitement de la DMLA exsudative repose sur des injections intravitréennes (IVT) d’anti-VEGF qui permettent de stabiliser ou d’améliorer la vision des patients, mais ne permettent pas de guérir la maladie. Avant l’arrivée du brolucizumab (BEOVU), deux anti-VEGF disposaient d’une AMM en France : le ranibizumab (LUCENTIS) et l’aflibercept (EYLEA). Un autre anti-VEGF, le bevacizumab (AVASTIN), fait l’objet d’une recommandation temporaire d’utilisation(RTU) établie par l’ANSM dans la DMLA⁷.

Il existe différents schémas de traitement de la DMLA par anti-VEGF, comme notamment le schéma d’injections à intervalle fixe (injections mensuelles ou bimestrielles selon la molécule utilisée), ou

5INSERM. Dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA). Accessible à l’adresse : https://www.inserm.fr/information-en- sante/dossiers-information/degenerescence-maculaire-liee-age-dmla [accédé le 13/02/2020]

6Dégénérescence maculaire liée à l’âge : prise en charge diagnostique et thérapeutique. HAS (juin 2012)

7ANSM. Liste des spécialités faisant l’objet d’une RTU. Avastin 25 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

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HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 6/27 des schémas individualisés comme le schéma « Treat and Extend » dont l’objectif est de réduire la fréquence des injections et des visites de suivi avec un intervalle entre les injections qui s’allonge progressivement par pallier de 2 semaines (de 4 semaines initialement et jusqu’à 12) à partir de la stabilisation de la maladie et en l’absence de signe d’activité de la maladie ; ou encore le schéma IOI (injection – observation – individualisation) proposé par la Fédération France Macula⁸.

La photothérapie dynamique par injection de vertéporphine (VISUDYNE) induisant la destruction des néovaisseaux est recommandée seulement en cas de contre-indication ou de non-réponse aux anti-VEGF et dans certaines formes cliniques (vasculopathie polypoïdale par exemple) en combinaison aux anti-VEGF^6,9.

La photocoagulation par laser est une technique qui pourra être envisagée uniquement pour les formes extrafovéolaires de DMLA. Elle est utilisée dans des situations cliniques spécifiques, en deuxième intention après les anti-VEGF^6,9.

Malgré les traitements anti-VEGF déjà disponibles, il persiste des cas d’échappement voire d’impasse thérapeutique en cas d’intolérance ou de contre-indication. De plus, les contraintes liées à la fréquence des IVT constituent un poids significatif dans la prise en charge de cette maladie.

Dans le traitement de la forme néovasculaire de la DMLA, le besoin médical est actuellement partiellement couvert par les alternatives disponibles, à savoir les anti-VEGF déjà disponibles (le ranibizumab, l’aflibercept et le bevacizumab). Néanmoins, il persiste un besoin médical à disposer de traitements permettant aux patients de conserver leur acuité visuelle voire de l’améliorer tout en maintenant ou améliorant leur qualité de vie. Il est notamment identifié un besoin spécifique à disposer de traitements de recours efficaces et bien tolérés en cas d’échappement thérapeutique, d’intolérance ou de contre-indication avec les traitements déjà disponibles.

8Semoun O. et al. Prise en charge individualisée des patients atteints de DMLA exsudative, le protocole IOI injection – observation – individualisation. Journal français d’ophtalmologie 2017;40 :169-176

9 Tick S et al. Actualisation de la Fédération France Macula : prise en charge thérapeutique de la DMLA exsudative.

Journal français d’ophtalmologie (2018)

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05 ^C OMPARATEURS CLINIQUEMENT PERTINENTS

Les comparateurs cliniquement pertinents de BEOVU (brolucizumab) sont les traitements utilisés en première intention dans la prise en charge de la forme néovasculaire de la DMLA. Actuellement, le traitement de première intention repose sur des injections intravitréennes (IVT) d’anti-VEGF.

05.1 Médicaments

NOM (DCI) Laboratoire

CPT*

identique Oui / Non

Indication Date de l’avis SMR ASMR

(Libellé)

Prise en charge Oui / Non LUCENTIS

(ranibizumab) Novartis Pharma

Oui

Traitement de la forme néovasculaire (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA)

19/09/2018 (renouvellement

de l’inscription)

Important dans le traitement de la DMLA exsudative

avec une

néovascularisation

choroïdienne rétrofovéolaire

ASMR II dans la prise en charge des patients atteints de DMLA exsudative avec néovascularisation choroïdienne rétrofovéolaire

Oui (SS et Coll)

EYLEA (aflibercept)

Bayer Healthcare

Oui

Traitement de la forme néovasculaire (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA)

03/04/2013 (inscription)

Importantdans le traitement de la DMLA exsudative rétrofovéolaire

ASMR V par rapport à LUCENTIS Oui (SS et Coll)

*classe pharmaco-thérapeutique

Un autre anti-VEGF, le bevacizumab (AVASTIN), fait l’objet d’une recommandation temporaire d’utilisation(RTU) établie par l’ANSM dans la DMLA néovasculaire⁷. Ainsi, le bevacizumab, dans le cadre d’une prise en charge à titre dérogatoire, peut être prescrit dans le traitement de la DMLA néovasculaire (humide) sous réserve que le prescripteur juge indispensable le recours à cette spécialité pour améliorer ou stabiliser l’état clinique de son patient. Toutefois, le bevacizumab n’a pas d’AMM dans cette indication. Il est retenu comme comparateur cliniquement pertinent.

La vertéporfine (VISUDYNE), utilisée en photothérapie dynamique, dispose d’une AMM dans le traitement de la DMLA néovasculaire avec néovascularisation choroïdienne rétrofovéolaire à prédominance visible. Elle n’est pas retenue comme un comparateur cliniquement pertinent dans la mesure où elle constitue un traitement de 2^ème ligne recommandé uniquement en cas de contre-indication ou de non-réponse aux anti-VEGF ou dans certaines formes cliniques en combinaison aux anti-VEGF (vasculopathie polypoïdale par exemple)^6,9.

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05.2 Comparateurs non médicamenteux

La photocoagulation par laser est une technique qui pourra être envisagée pour le traitement des formes extrafovéolaires de la DMLA exsudative^6,9. Compte tenu du fait qu’il s’agit d’un traitement de deuxième intention après les anti-VEGF et recommandée uniquement dans certaines situations, elle n’est pas retenue comme comparateur cliniquement pertinent de BEOVU (brolucizumab).

 Conclusion

Les comparateurs cliniquement pertinents de BEOVU (brolucizumab) sont les médicaments cités dans le tableau ci-dessus ainsi que le bevacizumab (AVASTIN).

06 ^I NFORMATIONS SUR L ’ INDICATION EVALUEE AU NIVEAU INTERNATIONAL

Le laboratoire a mentionné les informations ci-dessous (informations disponibles à la date du 16/09/2020) :

Pays

PRISE EN CHARGE Oui/Non/En cours

Si non pourquoi

Population(s)

Celle de l’AMM ou restreinte Royaume-Uni Evaluation en cours

Allemagne Oui depuis mars 2020 Celle de l’AMM (EMA) Pays-Bas Oui depuis mai 2020 Celle de l’AMM (EMA)

Belgique Evaluation en cours

Espagne Evaluation en cours

Italie Evaluation en cours

Aux Etats-Unis, BEOVU (brolucizumab) est autorisé depuis le 7 octobre 2019 dans le traitement de la DMLA néovasculaire (humide).

07 ^A NALYSE DES DONNEES DISPONIBLES

La demande d’inscription de BEOVU (brolucizumab) dans le traitement de la forme néovasculaire de la DMLA repose essentiellement sur les résultats de deux études cliniques de phase III, comparatives versus comparateur actif, randomisées, en double aveugle, réalisées chez des patients atteints de DMLA néovasculaire naïfs de traitement. Leur objectif principal était de démontrer la non-infériorité du brolucizumab en comparaison à l’aflibercept en termes de variation moyenne de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) à 48 semaines par rapport à l’inclusion :

- étude HAWK (3 groupes de traitement) ayant comparé le brolucizumab aux doses de 3 mg et 6 mg à l’aflibercept 2 mg

- étude HARRIER (2 groupes de traitement) ayant comparé le brolucizumab 6 mg à l’aflibercept 2 mg.

Ces deux études ont été réalisées selon des protocoles similaires. Le dosage validé par l’AMM de BEOVU (brolucizumab) et faisant l’objet du présent avis est celui à 6 mg (120 mg/ml). Seules les données relatives à ce dosage seront donc présentées.

Le laboratoire a également fourni les données d’une étude de phase II, randomisée, en double aveugle, comparative versus aflibercept, dont l’objectif principal était de démontrer la non-infériorité du brolucizumab 6 mg par rapport à l’aflibercept en termes de MAVC à 12 semaines de traitement

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HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 9/27 par rapport à la valeur initiale. Cette étude a inclus 90 patients atteints de DMLA néovasculaire naïfs de traitement. Les résultats de cette étude ne seront pas présentés dans la mesure ou les données des deux études de phase III apportant un meilleur niveau de preuve sont disponibles.

07.1 Efficacité

7.1.1 Protocole des études de phase III HAWK et HARRIER

Référence

Dugel PU, et al. HAWK and HARRIER : Phase 3, Multicenter, Randomized, Double-Masked Trials of Brolucizumab for Neovascular Age-Related Macular Degeneration. Ophthalmology. 2020 Jan;127(1):72-84.

Clinicaltrials.gov N° d’enregistrement de l’étude HAWK : NCT02307682 N° d’enregistrement de l’étude HARRIER : NCT02434328 Objectif principal des

études

Démontrer la non-infériorité du brolucizumab par rapport à l’aflibercept en termes de variation moyenne de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) à 48 semaines par rapport à l’inclusion.

Type d’études

Etude de phase III, de non-infériorité versus aflibercept, randomisée sans stratification, en double aveugle, multicentrique en 3 groupes parallèles pour l’étude HAWK et en 2 groupes parallèles pour l’étude HARRIER

Date et durée des études

Etude HAWK :

- Début du recrutement (1^erpatient inclus) : 08/12/2014

- Date de l’extraction des données pour l’analyse principale : 19/12/2018 - Etude conduite dans 212 centres dans 11 pays (aucun centre en France) Etude HARRIER :

- Début du recrutement (1^erpatient inclus) : 28/07/2015

- Date de l’extraction des données pour l’analyse principale : 20/12/2018 - Etude conduite dans 147 centres dans 29 pays (dont 16 centres en France

ayant inclus 83 patients)

Principaux critères d’inclusion

▪ Age > 50 ans

▪ Caractéristiques de l’œil étudié :

- lésions liées à une néovascularisation choroïdienne active secondaire à une DMLA néovasculaire affectant le champ central de la rétine (y compris les anastomoses choriorétiniennes)

- néovascularisation choroïdienne (incluant les néovaisseaux classiques et occultes) sur au moins 50 % de la surface totale de la lésion

- liquide intra et/ou sous-rétinien affectant le champ central de la rétine - MAVC comprise entre 78 et 23 lettres incluses selon l’échelle ETDRS

Principaux critères de non-inclusion

▪ Traitement ou antécédent de traitement de la DMLA néovasculaire dans l’œil étudié

▪ Infection oculaire ou péri-oculaire, inflammation intraoculaire dans l’un des yeux à l’inclusion

▪ Fibrose ou atrophie géographique dans le champ central de la rétine ou fibrose affectant au moins 50 % de la surface totale de la lésion dans l’œil étudié lors de l’inclusion

▪ Hémorragie sous-rétinienne sous-fovéolaire et/ou dans au moins 50 % de la lésion de l’œil étudié

▪ Décollement / déchirement de l’épithélium pigmentaire dans l’œil étudié ou présence ou antécédent d’hémorragie vitréenne dans l’œil étudié au cours des 4 semaines précédant l’inclusion

Schéma des études

Après l’inclusion (jour 0), les patients ont été randomisés dans un des groupes de traitement et des visites mensuelles de suivi étaient prévues de la semaine 4 à la semaine 96 (fin de l’étude). L'activité de la maladie a été évaluée par l’investigateur en phase d’entretien aux visites prédéfinies suivantes : semaines 16, 20, 32, 44, 56, 68, 80 et 92. L’étude HARRIER comportait des visites supplémentaires aux semaines 28, 40, 52, 64, 76 et 88.

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HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 10/27 Figure 1 : schéma de l'étude HAWK

Figure 2 : schéma de l'étude HARRIER

Traitements étudiés

Etude HAWK :

Les patients ont été randomisés (ratio d’allocation 1:1:1) pour recevoir : Groupe brolucizumab 6 mg :

• brolucizumab 6 mg, en injections intravitréennes (IVT), 1 injection toutes les 4 semaines pendant 3 mois (phase d’induction) puis 1 injection toutes les 12 semaines (schéma d’administration en Q12) et, en cas d’activité de la maladie détectée lors d’une visite de suivi, 1 injection toutes les 8 semaines (schéma d’administration en Q12/Q8) jusqu'à la fin de l'étude (phase de d’entretien) Groupe brolucizumab 3 mg (dosage non retenu par l’AMM) :

• brolucizumab 3 mg, en IVT, 1 injection toutes les 4 semaines pendant 3 mois (phase d’induction) puis 1 injection toutes les 12 semaines (schéma d’administration en Q12) et, en cas d’activité de la maladie détectée lors d’une visite de suivi, 1 injection toutes les 8 semaines (schéma d’administration en Q12/Q8) jusqu'à la fin de l'étude (phase d’entretien)

Groupe aflibercept :

• aflibercept 2 mg, en IVT, 1 injection toutes les 4 semaines pendant 3 mois (phase d’induction) puis 1 injection toutes les 8 semaines (schéma d’administration en Q8) jusqu'à la fin de l'étude (phase d’entretien)

Etude HARRIER :

Les patients ont été randomisés (ratio d’allocation 1:1) pour recevoir : Groupe brolucizumab 6 mg :

• brolucizumab 6 mg, en IVT, 1 injection toutes les 4 semaines pendant 3 mois (phase d’induction) puis 1 injection toutes les 12 semaines (schéma d’administration en Q12) et, en cas d’activité de la maladie détectée lors d’une visite de suivi, 1 injection toutes les 8 semaines (schéma d’administration en Q12/Q8) jusqu'à la fin de l'étude (phase d’entretien)

Groupe aflibercept :

• aflibercept 2 mg, en IVT, 1 injection toutes les 4 semaines pendant 3 mois (phase d’induction) puis 1 injection toutes les 8 semaines (schéma d’administration en Q8) jusqu'à la fin de l'étude (phase d’entretien)

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HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 11/27 Dans le cas où les schémas d’administration étaient différents entre les groupes de traitement, les études ont pu être menées en aveugle pour le patient en réalisant de fausses injections intravitréennes à l’aide de seringues sans aiguilles.

Critère de jugement principal

Variation moyenne de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) entre l’inclusion et la 48^ème semaine, évaluée par les investigateurs et mesurée sur l’échelle ETDRS¹⁰.

L’analyse était prévue sur la population ITT modifiée.

Parmi les critères de jugement

secondaires

Critères de jugement secondaires hiérarchisés :

1. Variation moyenne de la MAVC entre l’inclusion et la période [semaines 36 à 48]

L’analyse était prévue sur la population ITT modifiée.L’évaluation de ce critère avait pour objectif de prendre en compte les fluctuations de la MAVC au cours d’une période de 3 mois et de s’affranchir de la date de dernier traitement (qui varie selon le schéma Q8 ou Q12).

2. Etude HAWK uniquement : Variations de :

- l’épaisseur centrale de la rétine (ECR)

- la présence de fluides intra et/ou sous-rétiniens - l'activité de la maladie

Critères de jugement secondaires non hiérarchisés exploratoires :

De nombreux critères de jugement secondaires exploratoires étaient prévus aux protocoles, parmi lesquels le pourcentage de patients ayant maintenu un traitement toutes les 12 semaines à la 48^ème semaine (uniquement dans le groupe brolucizumab – critère non comparatif), la qualité de vie appréciée à l’aide du questionnaire évaluant la vision fonctionnelle (VFQ-25). En raison de leur nombre important (plus de 30 critères pour l’étude HARRIER et plus de 10 critères pour l’étude HAWK) et du caractère exploratoire de ces critères, ils ne sont pas détaillés dans le présent avis.

Taille de l’échantillon

Afin de démontrer la non-infériorité (marge de non-infériorité = 4 lettres¹¹) du brolucizumab 6 mg par rapport à l’aflibercept 2 mg en termes de variation moyenne de la MAVC entre l’inclusion et la semaine 48, avec une puissance de 90 % et un risque alpha de 5 % (test bilatéral), le nombre de sujets nécessaire a été évalué à 297 dans chaque groupe.

Afin de prendre en compte un taux d’arrêt d’étude de 10 %, un total de 330 patients devait être randomisé dans chaque groupe de traitement, c'est-à-dire un total de 990 patients randomisés dans l’étude HAWK et 660 patients randomisés dans l’étude HARRIER.

Méthode d’analyse des résultats

Populations d’analyse

Population « ITT modifiée » : ensemble des patients randomisés dans l’étude qui ont reçu au moins une injection. L’analyse de l’efficacité a été réalisée sur cette population.

Population de tolérance : ensemble des patients randomisés ayant reçu au moins une injection (même composition que la population ITT modifiée). L’analyse de la tolérance a été réalisée sur les données combinées des deux études.

Le double aveugle concernait l’investigateur et le patient.

Analyses du critère de jugement principal et du 1^er critère de jugement secondaire hiérarchisé

Deux hypothèses de non-infériorité ont été testées sur le critère de jugement principal et sur le 1^er critère de jugement secondaire hiérarchisé selon la séquence hiérarchique suivante :

10L'échelle ETDRS est caractérisée par une progression géométrique (logarithmique) de la taille des lettres, de ligne en ligne, chaque ligne comportant 5 lettres. Le patient doit lire toutes les lettres en commençant par la ligne du haut.

L'examinateur cote ensuite l'acuité visuelle lettre par lettre plutôt que ligne par ligne. Cette échelle comporte cinq lettres sur chaque ligne. Une progression de trois lignes dans les tables de l'ETDRS correspond à un doublement de l'angle visuel.

11Cette marge de non-infériorité de 4 lettres a été définie selon les recommandations de la FDA et du CHMP en amont de la conduite des études et se basant sur le fait qu’une variation de la MAVC est cliniquement significative au-delà de 5 lettres.

(12)

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 12/27 1. Analyse sur le critère principal (test unilatéral, α = 0,025)

2. Analyse sur le 1^er critère secondaire hiérarchisé (test unilatéral, α = 0,025) Ces critères hiérarchisés ont été analysés par un modèle d'analyse de variance (ANOVA) ajusté selon le traitement, les valeurs initiales de MAVC et l’âge, afin d’estimer la différence entre les groupes de traitement brolucizumab et aflibercept.

Les intervalles de confiance à 95 % (IC95 %) ont été dérivés des modèles ajustés. La non-infériorité était démontrée si la limite inférieure de l’IC bilatéral à 95 % de la différence entre les traitements était supérieure à −4 lettres¹¹.

Analyse des autres critères de jugement secondaires hiérarchisés (étude HAWK uniquement)

En cas de non-infériorité démontrée sur le critère de jugement principal puis sur le 1^er critère de jugement secondaire, le plan d’analyse statistique de l’étude HAWK prévoyait des tests complémentaires avec contrôle du risque alpha concernant trois critères : variation de l’épaisseur centrale de la rétine (ECR), présence de fluides intra et/ou sous-rétinien et activité de la maladie. Des hypothèses de supériorité ont été testées sur ces critères.

Le risque alpha global unilatéral de 0,025 a été réparti comme suit : - α = 0,005 pour la variation de l’ECR depuis l’inclusion ;

- α = 0,01 pour la présence de fluide intra et/ou sous-rétinien ; - α = 0,01 pour l’activité de la maladie.

Pour chacun de ces items, les tests unilatéraux de supériorité ont été réalisés de façon hiérarchique comme suit :

1. Analyse à la semaine 16

2. Analyse à la semaine 48 (pour l’activité de la maladie, cette analyse n’était pas prévue)

3. Analyse sur la période semaines [36 à 48] (pour l’activité de la maladie, cette analyse n’était pas prévue)

Figure 3 : Gestion du risque alpha global selon le plan d'analyse statistique (études HAWK et HARRIER)

Remarque : pour l’étude HAWK, la gestion du risque alpha a également pris compte de la multiplicité des tests liée aux deux doses du brolucizumab (pour chacun des critères dont l’analyse a fait l’objet d’un contrôle du risque alpha, les tests statistiques étaient réalisés selon la hiérarchie suivante : 1. test avec la dose de 6 mg puis 2. test avec la dose de 3 mg).

(13)

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 13/27 Analyses en sous-groupes

Des analyses en sous-groupe sans contrôle du risque alpha étaient prévues au protocole. Compte tenu de leur caractère exploratoire, ces résultats ne seront pas présentés.

Principaux amendements au protocole

Suite aux résultats de l’étude HARRIER et avant la date d’extraction des données, le plan d’analyse statistique de l’étude HAWK a été amendé afin d’inclure les tests de supériorité sur des paramètres anatomiques (ECR et fluides rétiniens) et sur l’activité de la maladie.

7.1.2 Résultats des études HAWK et HARRIER

 Effectifs Etude HAWK

Au total, 1082 patients ont été randomisés dans l’étude (population ITT), dont 1078 patients ont reçu au moins une dose de traitement (population ITT modifiée) :

- 360 dans le groupe brolucizumab 6 mg - (358 dans le groupe brolucizumab 3 mg) - 360 dans le groupe aflibercept

Pour rappel, la demande d’inscription de BEOVU (brolucizumab), de même que son AMM, concernent uniquement le dosage à 6 mg (120 mg/ml), seules les données relatives à ce dosage seront présentées.

Etude HARRIER

Au total, 743 patients ont été randomisés dans l’étude (population ITT), dont 739 patients ont reçu au moins une dose de traitement (population ITT modifiée) :

- 370 dans le groupe brolucizumab - 369 dans le groupe aflibercept

La répartition des patients et les effectifs au cours de l’étude sont présentés dans la Figure 4.

Figure 4 : Répartition des patients - études HAWK et HARRIER

Le pourcentage de patients ayant arrêté prématurément l’étude a été de 15,8 % dans l’étude HAWK et de 9,7 % dans l’étude HARRIER. La principale raison d’arrêt du traitement a été la décision du patient dans les 2 études (7,8 % dans l’étude HAWK et 4,0 % dans l’étude HARRIER à la semaine

(14)

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 14/27 96), suivie par la survenue d’événement indésirable (3,8 % dans l’étude HAWK et 3,9 % dans l’étude HARRIER à la semaine 96).

 Principales caractéristiques des patients à l’inclusion

Les caractéristiques des patients étaient comparables entre les groupes de chacune des deux études et entre les deux études (cf. tableau 1).

L’âge médian des patients se situait entre 75 et 78 ans. Les femmes étaient les plus représentées (55,4 % dans l’étude HAWK et 57,1 % dans l’étude HARRIER).

La majorité des patients était atteinte d’une DMLA néovasculaire unilatérale à l’inclusion (75 % dans HAWK et 71 % dans HARRIER). Pour la majorité des patients (> 80 %), le diagnostic de DMLA néovasculaire avait été posé moins de 3 mois avant le début de l’étude.

A l’inclusion, la MAVC moyenne était de 60 lettres dans l’étude HAWK et de 61 lettres dans l’étude HARRIER. L’épaisseur centrale de la rétine moyenne à l’inclusion était de 461 µM dans l’étude HAWK et de 470 µM dans l’étude HARRIER. La grande majorité mais pas la totalité des patients (93 % dans l’étude HAWK et 90 % dans l’étude HARRIER) avaient des fluides intra et/ou sous- rétiniens à l’inclusion (critère d’inclusion des études).

Tableau 1 : Caractéristiques des patients et de la maladie à l’inclusion - études HAWK et HARRIER

Etude HAWK Etude HARRIER

Groupe brolucizumab

6 mg N = 360

Groupe aflibercept

N = 360

Total N = 720

Groupe brolucizumab

N = 370

Groupe Aflibercept

N = 369

Total N = 739 Sexe, n (%)

Femme 205 (56,9) 194 (53,9) 399 (55,4) 210 (56,8) 212 (57,5) 422 (57,1) Age, ans

Moyenne (écart type) 76,7 (8,95) 76,2 (8,80) 76,5 (ND) 74,8 (8,58) 75,5 (7,87) 75,1 (8.24)

Médiane 78 77 ND 75 76 75

Origine, n (%)

Caucasienne 285 (79,2) 287 (79,7) 572 (79,4) 340 (91,9) 341 (92,4) 681 (92,2)

Asiatique 61 (16,9) 53 (14,7) 114 (15,8) 22 (5,9) 23 (6,2) 45 (6,1)

Autre ou inconnue 14 (3,9) 20 (5,6) 34 (4,7) 8 (2,2) 5 (1,4) 13 (1,8)

MAVC (lettres)

Moyenne (écart type) 60,8 (13,66) 60,0 (13,92) 60,4 (ND) 61,5 (12,6) 60,8 (12,9) 61,2 (12,76) MAVC, n (%)

≤ 55 lettres 101 (28,1) 116 (32,2) 217 (30,1) 102 (27,6) 107 (29,0) 209 (28,3) 56-70 lettres 157 (43,6) 153 (42,5) 310 (43,1) 171 (46,2) 170 (46,1) 341 (46,1)

> 70 lettres 102 (28,3) 91 (25,3) 193 (26,8) 97 (26,2) 92 (24,9) 189 (25,6) Epaisseur centrale de la rétine (ECR), (µM)

Moyenne

(écart type) 463,1 (166,62) 457,9 (146,37)

460,5

(ND) 473,6 (171,39) 465,3 (151,21)

469,5 (161,57) ECR, n (%)

≥ 400 µM 203 (56,4) 214 (59,4) 417 (57,9) 222 (60,0) 239 (64,8) 461 (62,4) Type de lésions, n (%)

Néovaisseaux à

prédominance visible 113 (31,4) 116 (32,3) 129 (17,9) 154 (41,6) 144 (39,5) 298 (40,5) Néovaisseaux

faiblement visibles 39 (10,8) 34 (9,5) 73 (10,1) 33 (8,9) 34 (9,3) 67 (9,1) Néovaisseaux occultes 208 (57,8) 209 (58,2) 417 (57,9) 183 (49,5) 187 (51,2) 370 (50,3) Taille des lésions, mm²

Moyenne (écart type) 4,6 (4,08) 4,4 (3,72) 4,5 (ND) 2,6 (2,76) 3,0 (3,96) 2.8 (3,41) Présence de fluide, n (%)

Sous-rétinien 250 (69,4) 245 (68,1) 495 (68,8) 251 (67,8) 268 (72,6) 519 (70,2) Intra-rétinien 194 (53,9) 194 (53,9) 388 (53,9) 149 (40,3) 139 (37,7) 288 (39,0) Intra et/ou sous-

rétiniens 334 (92,8) 336 (93,3) 670 (93,1) 330 (89,2) 332 (90,0) 662 (89,6) Sous-épithélial 168 (46,7) 158 (43,9) 326 (45,3) 125 (33,8) 127 (34,4) 252 (34,1) ND : donnée non disponible

(15)

 Critère de jugement principal : variation moyenne de MAVC entre l’inclusion et la 48^ème semaine (populations ITT modifiées)

Dans l’étude HAWK, la variation moyenne de la MAVC entre l’inclusion et la 48^ème semaine a été de +6,6 ± 0,71 lettres dans le groupe brolucizumab et de +6,8 ± 0,71 lettres dans le groupe aflibercept, soit une différence de -0,2 ± 1,00 lettres (IC95% = [-2,1 ; 1,8]) entre les deux groupes.

Dans l’étude HARRIER, la variation moyenne de la MAVC entre l’inclusion et la 48^ème semaine a été de +6,9 ± 0,61 lettres dans le groupe brolucizumab et de +7,6 ± 0,61 lettres dans le groupe aflibercept, soit une différence de -0,7 ± 0,86 lettres (IC95% =[-2,4 ; 1,0]) entre les deux groupes.

Les résultats de ces deux études ont permis de démontrer la non-infériorité de brolucizumab 6 mg par rapport à aflibercept 2 mg en termes de variation de la MAVC entre l’inclusion et la 48^ème semaine (marge de non-infériorité de -4 lettres). La séquence hiérarchique prévue au protocole des deux études pouvait donc être poursuivie par l’analyse de la variation moyenne de la MAVC entre l’inclusion et la période [semaines 36 à 48].

Résultats exploratoires à la semaine 96 :

Dans l’étude HAWK, la variation moyenne de la MAVC entre l’inclusion et la 96^ème semaine a été de +5,9 lettres dans le groupe brolucizumab et de +5,3 lettres dans le groupe aflibercept.

Dans l’étude HARRIER, elle a été de +6,1 lettres dans le groupe brolucizumab et de +6,6 lettres dans le groupe aflibercept.

 Critère de jugement secondaire hiérarchisé (études HAWK et HARRIER)

- Variation moyenne de la MAVC entre l’inclusion et la période [semaines 36 à 48] (études HAWK et HARRIER)

Dans l’étude HAWK, la variation moyenne de la MAVC entre l’inclusion et la période [semaines 36 à 48] a été de +6,7 ± 0,68 lettres dans les deux groupes de traitement, soit une différence de 0,0 ± 0,96 lettres (IC95% =[-1,9 ; 1,9]) entre les deux groupes de traitement.

Dans l’étude HARRIER, elle a été de +6,5 ± 0,58 lettres dans le groupe brolucizumab et de +7,7 ± 0,58 lettres dans le groupe aflibercept, soit une différence de -1,2 ± 0,82 lettres (IC95% =[-2,8 ; 0,5]) entre les deux groupes de traitement.

Les résultats de ces études ont permis de démontrer la non-infériorité de brolucizumab 6 mg par rapport à aflibercept 2 mg en termes de variation moyenne de la MAVC entre l’inclusion et la période [semaines 36 à 48] (marge de non-infériorité de -4 lettres). La séquence hiérarchique prévue au protocole de l’étude HAWK pouvait donc être poursuivie par l’analyse de la variation de l’épaisseur centrale de la rétine, de la présence de fluides rétiniens et de l’activité de la maladie.

 Autres critères de jugement secondaires avec contrôle du risque alpha (étude HAWK) Pour rappel, dans l’étude HAWK, des tests de supériorité avec contrôle du risque alpha étaient prévus au protocole concernant la variation de l’épaisseur centrale de la rétine-ECR (tests unilatéraux, α = 0,005), la présence de fluides intra et/ou sous rétiniens (tests unilatéraux, α = 0,01) et l’activité de la maladie (tests unilatéraux, α = 0,01). Ce n’était pas le cas dans l’étude HARRIER dans laquelle ces analyses ont été effectuées de manière exploratoire, par conséquent ces résultats ne seront pas présentés. De même aucune conclusion formelle ne peut être tirée des résultats à 96 semaines.

- Variation de l’épaisseur centrale de la rétine (ECR) Les résultats sont rapportés dans le tableau 2 ci-dessous.

(16)

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 16/27 Tableau 2 : Résultats sur la variation de l’ECR aux semaines 16, 48 et sur la période [semaines 36 à 48] par rapport à la valeur à l’inclusion (critère de jugement secondaire avec contrôle du risque alpha) - étude HAWK

Groupe brolucizumab 6 mg N = 360

Groupe aflibercept N = 360 Première analyse hiérarchisée : semaine 16

Variation moyenne (écart-type) de l’ECR par

rapport à l’inclusion (µm) -161,4 (6,2) -133,6 (6,2)

Différence ; IC95% ; p (unilatéral, α = 0,005) -27,8 ; IC95% =[-45,1 ; -10,5] ; p = 0,0008 Deuxième analyse hiérarchisée : semaine 48

Variation moyenne (écart-type) de l’ECR par

rapport à l’inclusion (µm) -172,8 (6,7) -143,7 (6,7)

Différence ; IC95% ; p (unilatéral, α = 0,005) -29,0 ; IC95% = [-47,6 ; -10,4] ; p = 0,0012 Troisième analyse hiérarchisée : période semaines 36 à 48

Variation moyenne de l’ECR par rapport à

l’inclusion (µm) -172,2 -149,8

Différence ; IC95% ; p (unilatéral, α = 0,005) -22,4 ; IC95%=[-40,4 ; -4,4] ; p = 0,0075 ; NS

Ces résultats ont permis de conclure à la supériorité du brolucizumab 6 mg par rapport à l’aflibercept en termes de réduction de l’ECR entre les semaines 16, 48 et l’inclusion dans l’étude HAWK. La supériorité du brolucizumab n’a en revanche pas été démontrée en termes de variation moyenne de l’ECR sur la période [semaine 36 à 48] par rapport à l’inclusion.

- Présence de fluides rétiniens

Les résultats sont rapportés dans le tableau 3 ci-dessous.

Tableau 3 : Résultats sur la présence de fluides intra et/ou sous-rétiniens aux semaines 16, 48 et sur la période [semaines 36 à 48] (critère de jugement secondaire avec contrôle du risque alpha) - étude HAWK

Groupe aflibercept N = 360 Première analyse hiérarchisée : semaine 16

Patients ayant des fluides rétiniens (%) 33,9 52,2

Différence ; IC95% ; p (unilatéral, α = 0,01) -18,2 ; IC95%=[-25,3 ; -10,9] ; p < 0,0001 Deuxième analyse hiérarchisée : semaine 48

Patients ayant des fluides rétiniens (%) 31,2 44,6

Différence ; IC95% ; p (unilatéral, α = 0,01) -13,5 ; IC95% = [-20,7 ; -6,1] ; p = 0,0001 Troisième analyse hiérarchisée : période semaines [36 à 48]

Patients ayant des fluides rétiniens au cours de 0 visite

sur la période considérée ; n (%) 171 (47,5) 153 (42,5)

Patients ayant des fluides rétiniens au cours de 1 visite

sur la période considérée (%) 73 (20,3) 48 (13,3)

Patients ayant des fluides rétiniens au cours de 2

visites sur la période considérée (%) 39 (10,8) 39 (10,8)

Test sur la différence des scores moyens

p (unilatéral, α = 0,01) p = 0,0012

(17)

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 17/27 Ces résultats ont permis de conclure à la supériorité du brolucizumab 6 mg par rapport à l’aflibercept en termes de proportion de patients ayant des fluides intra et/ou sous-rétiniens aux semaines 16, 48, et pendant la période [36 à 48] semaines.

- Activité de la maladie (évaluée par l’investigateur)

L’activité de la maladie a été évaluée par l’investigateur en prenant compte la variation de l’acuité visuelle et/ou des critères anatomiques, incluant l’ECR et/ou la présence de fluides rétiniens et/ou sous-épithélial.

Les résultats sont rapportés dans le tableau 4 ci-dessous.

Tableau 4 : Résultats sur l'activité de la maladie à la semaine 16 (critère de jugement secondaire avec contrôle du risque alpha) - étude HAWK

Groupe aflibercept N = 360 Une seule analyse prévue au protocole : semaine 16

Patients ayant une maladie active selon

l’investigateur (%) 24,0 34,5

Différence ; IC95% ; p (unilatéral, α = 0,01) -10,5 ; IC95%=[-17,1 ; -3,5] ; p = 0,0013

Ces résultats ont permis de démontrer la supériorité du brolucizumab en comparaison à l’aflibercept en termes d’activité de la maladie évaluée par l’investigateur à la semaine 16 de traitement.

07.2 Qualité de vie

Dans les études HAWK et HARRIER, la qualité de vie a été évaluée à l’aide du questionnaire de vision fonctionnelle VFQ 25 en tant que critère de jugement exploratoire, par conséquent, aucune conclusion formelle ne peut être tirée de ces résultats.

Aucune évaluation de la qualité de vie générale des patients n’a été réalisée.

07.3 ^Tolérance

7.3.1 Données combinées des études cliniques HAWK et HARRIER

Les données de tolérance des études HAWK et HARRIER ont été combinées. La population de tolérance (patients randomisés ayant reçu au moins une dose de traitement) était ainsi constituée de 730 patients dans le groupe brolucizumab 6 mg (360 patients issus de l’étude HAWK et 370 patients issus de l’étude HARRIER) et de 729 patients dans le groupe aflibercept (360 patients issus de l’étude HAWK et 369 patients issus de l’étude HARRIER). Dans le cas où un patient inclus dans une étude arrêtait le traitement de l’étude et recevait un autre anti-VEGF dans l’œil étudié, les données de tolérance recueillies après le début du nouveau traitement ont été censurées.

Les données présentées correspondent aux données recueillies au cours de la durée totale de chacune des études, soit 96 semaines.

Le pourcentage de patients ayant eu au moins 1 EI (oculaire ou systémique) au cours des 96 semaines a été similaire dans les deux groupes de traitement (89,7 % dans le groupe brolucizumab versus 89,6 % dans le groupe aflibercept). L’incidence des EI oculaires dans l’œil étudié et non- oculaires les plus fréquents (> 5 % des patients dans un des deux groupes) sont présentés dans le tableau 5. Les EI oculaires les plus fréquemment observés dans les deux groupes ont été une baisse d’acuité visuelle, une cataracte, une hémorragie conjonctivale et des corps flottants vitréens. Les EI non oculaires les plus fréquemment observés dans les deux groupes ont été une rhinopharyngite, une hypertension, une infection urinaire et une grippe.

(18)

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 18/27 Tableau 5 : EI oculaires et non-oculaires les plus fréquents (> 5 % dans l’un des deux groupes) rapportés au cours des 96 semaines – données combinées des études HAWK et HARRIER

EI > 5 %

n (%)

Groupe aflibercept N = 729

n (%)

EI oculaires et non-oculaires 655 (89,7) 653 (89,6)

EI oculaires dans l’œil étudié 390 (53,4) 372 (51,0)

Baisse de l’acuité visuelle 53 (7,3) 54 (7,4)

Hémorragie conjonctivale 46 (6,3) 51 (7,0)

Corps flottants vitréens 37 (5,1) 21 (2,9)

Cataracte 31 (4,2) 56 (7,7)

Douleur oculaire 30 (4,1) 40 (5,5)

Sécheresse oculaire 28 (3,8) 37 (5,1)

EI non-oculaires 571 (78,2) 575 (78,9)

Rhinopharyngite 81 (11,1) 75 (10,3)

Hypertension 53 (7,3) 49 (6,7)

Infection urinaire 43 (5,9) 60 (8,2)

Grippe 41 (5,6) 47 (6,4)

Bronchite 36 (4,9) 43 (5,9)

Douleur dorsale 30 (4,1) 45 (6,2)

Des EI graves (EIG) oculaires dans l’œil étudié ont été rapportés chez 3,4 % (n/N) des patients du groupe brolucizumab versus 1,5 % (n/N) des patients du groupe aflibercept. Les EIG oculaires les plus fréquemment rapportés dans l’œil étudié ont été l’uvéite (5 patients dans le groupe brolucizumab et aucun patient dans le groupe aflibercept), l’endophtalmie (4 patients dans le groupe brolucizumab et 1 patient dans le groupe aflibercept) et la baisse d’acuité visuelle (2 patients dans le groupe brolucizumab et 3 patients dans le groupe aflibercept).

Au total, 4,5 % (33/730) des patients du groupe brolucizumab et 4,0 % (29/729) des patients du groupe aflibercept ont arrêté leur traitement en raison d’un événement indésirable (EI). L’uvéite est l’EI oculaire ayant entrainé le plus d’arrêt de traitement (6 patients dans le groupe brolucizumab versus aucun patient dans le groupe aflibercept).

Douze patients (1,6 %) du groupe brolucizumab 6 mg et 19 patients (2,6 %) du groupe aflibercept sont décédés au cours des études. Aucun de ces décès n’a été suspecté par l’investigateur comme étant lié au traitement à l’étude.

Les EI d’intérêt particulier rapportés sont (groupe brolucizumab versus groupe aflibercept) : - Inflammation intraoculaire (incluant notamment l’uvéite) : 4,4 % versus 0,8 %

BEOVU (brolucizumab) est contre-indiqué chez les patients ayant une inflammation intraoculaire active.

- Occlusion artérielle rétinienne : 0,8 % (6 patients) versus 0,1 % (1 patient, pour lequel l’occlusion a été un EI grave)

L’occlusion artérielle rétinienne est une urgence ophtalmique. La majorité de ces cas d’occlusion artérielle rétinienne a été rapportée à la suite d’inflammations intraoculaires. Ces occlusions pourraient être induites par la compression de la zone inflammée sur l’artère rétinienne, provoquant l’interruption du flux sanguin.

- Endophtalmie : 0,7 % versus 0,1 %

dont endophtalmie grave : 0,5 % (4 patients) versus 0,1 % (1 patient) - Cécité : 0,8 % (6 patients) versus 0,3 % (2 patients)

- Evénements thromboemboliques artériels non-oculaires : 3,0 % versus 4,1 %

- Immunogénicité : des anticorps anti-médicaments (ADA¹²) préexistants ont été trouvés chez 43,7 % des patients inclus dans les deux études et qui n’avaient jamais reçu de traitement. Le développement d’une immunogénicité (induite ou renforcée) au cours du traitement par brolucizumab a concerné 26 % des patients à la semaine 88.

12ADA : « Anti-Drug Antibody »

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS 16 DECEMBRE 2020