Faculté de Médecine - Université Constantine 3
Bioéquivalence
Introduction :
Pour engendrer un effet thérapeutique ; un PA passe par 3 phases :
- Phase bio pharmaceutique (étude de libération ou de mise à disposition du PA) - Phase pharmacocinétique
- Phase pharmacodynamique
La quantité du médicament disponible pour l’organisme constitue l’élément clés qui conditionne l’activité thérapeutique.
La biodisponibilité se définie alors par deux paramètres :
Quantité absorbée: exprimé en pourcentage de la dose administrée, dont va dépendre l‘atteinte de la concentration thérapeutique et la durée de l’effet.
Vitesse d’absorption : Paramètre significatif pour le délai d'action ; surtout pour les médicaments destinés à une action rapide (antalgique par exemple) en prise unique ou de courte durée.
Pour une même dose ; la vitesse d’arrivée du PA dans la circulation générale peut entraîner lorsquu’elle est : - Normale Réponse pharmacologique ②
- Rapide Effets secondaires voir toxiques ③
- Lente Inefficacité ou retard pour atteindre une concentration thérapeutique ①
Les génériques sont des copies de médicaments princeps tombés dans le domaine public, contenant la même quantité de principe actif et présentés sous la même forme pharmaceutique [OMS].
Un médicament générique est un produit essentiellement similaire à une spécialité de référence.
Le générique doit avoir :
• La même substance active
• Le même dosage
• La même forme galénique
Ces médicaments doivent être des équivalents thérapeutiques aux produits princeps et sont de ce fait interchangeables, ils doivent en outre présenter un avantage économique.
Exemple:
PARALGAN® comprimé 500mg
est un générique de la spécialité de référence DOLIPRANE ® comprimé 500mg Car ils ont :
- La même substance active : Paracétamol - Le même dosage : 500 mg
- La même forme galénique : Comprimé
Cependant pour être déclaré générique un médicament doit répondre à une condition primordiale.
Il doit être bioéquivalent à la spécialité de référence Comparaison générique / Princeps :
Définition de quelques notions d’équivalence :
Équivalence chimique :
Se rapporte aux médicaments contenant la même forme chimique du même PA en quantité identique; leurs ingrédients inactifs peuvent cependant être différents.
Equivalence pharmaceutique :
Deux médicaments équivalents pharmaceutiques (générique et princeps) doivent contenir le même PA au même dosage dans des formes pharmaceutiques de même espèce et doivent être administrés par la même voie et dans les mêmes conditions.
Ils ne doivent avoir obligatoirement les mêmes excipients ou les mêmes mécanismes de libération du PA à partir de la forme pharmaceutique.
Equivalence thérapeutique :
Ce sont des équivalents chimiques ou pharmaceutiques possédant pour une posologie et une indication identique
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Donc :
Deux médicaments sont dits bioéquivalents :
S’ils ont la même dose du même PA
s’ils présentent la même biodisponibilité lorsqu’ils sont administrés à posologie égale chez un même individu.
Ceci implique que les courbes de concentrations sanguines ou plasmatiques en fonction du temps doivent être superposables
Et qu’à posologie identique, ces médicaments conduiront à une sécurité d’emploi et à une efficacité thérapeutique comparable. Ils sont dits ainsi équivalents thérapeutiques.
II. But de la bioéquivalence :
C’est d’assurer la qualité, l’efficacité et la sécurité du Médicament générique La qualité d’un générique dépend de :
La qualité de la matière première
Choix des excipients
Conditions de formulation
Stabilité des produits
Toutes modifications de la nature des excipients, de la forme galénique, du mode de fabrication, du mode de conservation doivent conduire à une étude de biodisponibilité relative pour vérifier leur bioéquivalence.
L’absence de corrélation entre l’équivalence chimique et thérapeutique peut entraîner soit un échec thérapeutique ou intoxications graves.
III. Indication des études de bioéquivalence : Les études sont exigées lors de :
Risque d’inéquivalence thérapeutique
Risque d’échec pharmaco- thérapeutique
Risque de diminution de la sécurité IV. Détermination de la bioéquivalence :
La bioéquivalence est démontrée par détermination de la biodisponibilité relative de deux formes galéniques (générique et princeps) après leur administration consécutives chez un même sujet.
On mesure les concentrations sanguines ou plasmatiques en fonction du temps ou du taux d’excrétion urinaire du médicament.
Elle est appréciée comme vue précédemment par l’égalité des surfaces sous la courbe AUC, mais également des Cmax, Tmax, constante de vitesse d’absorption Ka … après une étude statistique.
Equivalents chimiques Equivalents pharmaceutiques
Biodisponibilité jugée équivalente
Equivalents Thérapeutiqu
es Médicaments
bioéquivalents
« On entend par produits pharmaceutiques bioéquivalents, les équivalents pharmaceutiques ou les produits pharmaceutiques de substitution dont la vitesses et le taux d’absorption ne révèlent pas
de différence importante lorsqu’ils sont administrés à la même dose molaire de la fraction thérapeutique dans des conditions thérapeutiques analogues que ce soit par administration unique ou
multiple. »
V. Conception de l’étude de bioéquivalence :
L’étude de bioéquivalence est un essai clinique qui implique plusieurs disciplines et structures spécialisées. Elle doit être menée en respectant les dispositions réglementaires et éthiques, les bonnes pratiques cliniques et les bonnes pratiques de laboratoires.
La bioéquivalence est du ressort du fabricant du générique
Les autorités réglementaires ont la charge de l’évaluation de ces études.
L’expertise du dossier et l’inspection sont deux outils suffisant pour assurer une évaluation pertinente.
Acteurs de la bioéquivalence
Centre d’étude
Structure hospitalière
Comité d’éthique
Laboratoire
Centre de traitement statistique
• Cette étude se déroule sur plusieurs étapes qui sont décrites et consignées dans un document spécifique
• L’ensemble des documents relatifs à l’étude constitue le dossier de bioéquivalence qui contient une partie réglementaire ; une partie clinique ; une partie pharmacocinétique ; une partie bio-analytique et une partie statistique.
Partie Réglementaire :
Établir une demande de notification auprès de l’autorité compétente.
Établir un protocole d’essai : Un essai bien conçu repose sur un protocole judicieusement étudié, bien structuré et complet
Notification au comité d’éthique pour approbation : Le protocole doit respecter les normes morales et éthiques définies par la déclaration d’Helsinki
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Si les effets de la molécule sont jugés inacceptables pour les sujets sains (effets secondaires graves, doses élevés, toxicité), des sujets malades sont alors utilisés. C’est le cas des anticancéreux, anticoagulants.
Méthodologie ou conditions expérimentales : Il faut une standardisation des conditions de l’essai.
Nombre de sujets : 18 à 24 volontaires avec un minimum de 12 Détermination de la période d’espacement appelée : Wash out
Détermination du nombre et des temps de prélèvements (minimum de 15 points) Partie pharmacocinétique : Détermination des paramètres pharmacocinétiques
• AUC : AUC 0 —>t et AUC O—>∞
• T max
• C max
Partie Bio analytique : Analyse des échantillons
Le choix de la méthode de dosage est essentiel. Ce sont les méthodes chromatographiques qui sont les plus utilisées : HPLC+++
• Rapport de validation analytique : Critères de la validation analytique : Sensibilité, Spécificité, Précision, Reproductibilité
• Étude de stabilité des échantillons
Partie Statistique : Analyse statistique des résultats
- Calcul des moyennes et des écarts types pour chaque médicament.
- Calcul des différents intervalles de confiance IC - ANOVA
- Analyse des effets : sexe, période, produit…
- Détermination des rapports test / référence pour AUC et C max et T max
VI. Evaluation d’une étude de bioéquivalence : Les limites de la bioéquivalence sont de 80 – 125%.
0.8 <AUC générique / AUC princeps < 1.25 0.8 <Tmax générique / T max princeps < 1.25 0.8 <C max générique / C max princeps < 1.25
• Pour que l’étude soit recevable, le rapport AUC 0 —>T / AUC 0—>∞ doit être supérieur à 80%
• Pour les médicaments à intervalle thérapeutique faible, les normes 0.9 à 1.11
• Pour les médicaments à intervalle thérapeutique large, les normes 0.7 à 1.33 Remarque :
• Pour certains médicaments l’équivalence générique – référence peut être établie par des études de dissolution in vitro
• En fonction des caractéristiques bio pharmaceutiques (BCS) et de l’index thérapeutique du médicament
