doi:10.1684/nrp.2019.0521
Rev Neuropsychol
2019 ; 11 (4) : 259-66
Implication de la réponse de peur dans
le développement précoce du trouble de stress post-traumatique (TSPT) Involvement of fear response in the early development of post-traumatic stress disorder (PTSD)
Isabelle Chaudieu1, Joanne Ryan1,2, Marie-Laure Ancelin1
1Université de Montpellier, U1061 Inserm, Hôpital La Colombiere, Neuropsychiatrie : recherche épidémiologique et clinique, 39, avenue Flahault, BP 34493, 34093 Montpellier cedex 5, France
<isabelle.chaudieu@inserm.fr>
2Monash University, Department of Epidemiology and Preventive Medicine, Melbourne, VIC, Australie
Pour citer cet article : Chaudieu I, Ryan J, Ancelin ML. Implication de la réponse de peur dans le développement précoce du trouble de stress post-traumatique (TSPT).
Rev Neuropsychol 2019 ; 11 (4) : 259-66 doi:10.1684/nrp.2019.0521
Résumé Le trouble de stress post-traumatique (TSPT) est un trouble psychiatrique qui se développe à la suite de l’exposition à un événement traumatique. Ce trouble est caractérisé par une réponse de peur exacer- bée qui peut être expliquée par un apprentissage et une mémoire dysfonctionnels chez les sujets vulnérables. Au fil des années, le conditionnement de peur s’est révélé être un modèle puissant pour étudier les fondements neuronaux de la formation aversive de la mémoire asso- ciative et a permis de mieux comprendre les modifications neurobiologiques sous-jacentes du TSPT. Nous présentons une synthèse des facteurs de vulnérabilité associés au dévelop- pement précoce du TSPT en nous focalisant sur le rôle des hormones de stress dans la formation/consolidation des mémoires traumatiques. Nous montrons que des dérégulations de la cascade de signalisation des glucocorticoïdes sont présentes chez les individus vulné- rables et qu’un traitement avec l’hydrocortisone protège du développement du TSPT. Nous discutons ensuite des limites du modèle de conditionnement de peur et de ses corrélats biologiques (neuroendocrinologie du stress) pour expliquer l’étiologie du TSPT, un trouble hétérogène dans la variété des voies associées à son développement. Le modèle de condi- tionnement de peur n’explique qu’une facette de la neurobiologie complexe du TSPT et ne semble pas fournir un cadre conceptuel suffisant pour aboutir à l’amélioration des traitements.
Mots clés : trouble de stress post-traumatique·étiologie·facteurs de risque·mémoire de peur·axe hypothalamus-hypophyse/physiopathologie
Abstract Post-traumatic stress disorder (PTSD) is a psychiatric disor- der that can develop following exposure to a traumatic event, in approximately 10% of individuals exposed. This disorder is characterized by an exacerbation of the fear response that can be explained by dysfunctional lear- ning and memory in vulnerable individuals. Over the years, Pavlovian fear conditioning has emerged as a powerful paradigm for studying the neural foundations of aversive associative memory formation and has provided a better understanding of the under- lying neurobiological changes in PTSD. In the first part of this article, we present a summary of the vulnerability factors associated with the early development of PTSD, focusing on the role of stress hormones in the formation and consolidation of traumatic memories. We show that dysfunctions at different levels of the glucocorticoid-signaling cascade are present in vulnerable individuals and that treatment with hydrocortisone, a glucocorticoid agonist, given during the first hours after traumatic exposure, protects against the development of PTSD in a modest but significant way. We then discuss the limitations of the fear conditioning model and its biological correlates (neuroendocri- nology of stress) to explain the etiology of PTSD, a heterogeneous disorder in both its symptomatic expression and the variety of pathways associated with its development.
Correspondance : I. Chaudieu
The fear-conditioning model, while having the advantage of being translational, only explains one facet of the complex neurobiology of PTSD and does not appear to pro- vide a sufficient conceptual framework to result in improved treatments for PTSD in an afflicted population.
Key words: post-traumatic stress disorder· etiology· risk factors· fear memory· hypothalamo- hypophyseal system/physiopathology
Introduction
À la suite de l’exposition à un événement trauma- tique, les individus présentent une réaction au stress qui peut conduire dans certains cas au développement d’un trouble de stress post-traumatique (TSPT). Dans le DSM- 5 [1], le TSPT est classé dans la catégorie des troubles psychiatriques qui intègrent explicitement l’exposition à un événement stressant ou traumatique comme critère diagnostique. Ce trouble est caractérisé par la présence de symptômes d’intrusion (ou reviviscences), de symp- tômes d’évitement actif, d’altérations négatives de l’humeur et des cognitions, ainsi que d’altérations de l’éveil et de la réactivité neurovégétative. En outre, il peut aussi être accompagné de symptômes persistants ou récurrents de dépersonnalisation ou de déréalisation en réponse à des signaux de rappel de l’événement traumatique.
Dans ce cas, le diagnostic de TSPT est spécifié comme étant accompagné de symptômes de dissociation [1] et fait référence dans la littérature au sous-type de TSPT dissociatif.
L’exposition à un événement psychotraumatique vie- entière est très fréquente en population générale. Une étude récente de l’OMS rassemblant des données issues de 24 pays dans le monde, principalement des pays dévelop- pés, l’enquêteWorld Mental Health, a évalué la prévalence de cette exposition à 70,4 %, avec une moyenne de 3,2 traumas par individu [2] parmi lesquels environ 10 % développent un TSPT. La prévalence vie-entière en popu- lation est en moyenne de 1,9 % en Europe et 5,7 % aux États-Unis, et deux fois plus élevée chez les femmes que chez les hommes [3, 4]. Elle est plus importante dans les pays sortant d’une période de conflit ou dans les pays en voie de développement [5].
Une question centrale dans le domaine du psycho- trauma consiste à comprendre pourquoi certains individus exposés développent un TSPT et pourquoi d’autres, les indi- vidus «résilients/résistants», ne le font pas. Une seconde question importante est de comprendre pourquoi certains individus qui ont développé une symptomatologie post- traumatique récupèrent et entrent en rémission dans les mois qui suivent l’exposition (individus résilients [6]), alors que d’autres développent une forme chronique du trouble.
Ces deux questions concernent la vulnérabilité au TSPT mais engagent des facteurs de vulnérabilité et de résilience en partie distincts, donc des sous-populations de sujets exposés en partie différentes [7-9].
Dans cet article, nous nous concentrerons d’abord sur la première question concernant les phases précoces du déve- loppement du trouble, en nous focalisant sur le rôle des hormones de stress dans la formation et la consolidation des mémoires traumatiques. Nous discuterons ensuite des limites du modèle de conditionnement de peur, le modèle translationnel le plus utilisé pour l’étude du développement précoce du TSPT. Ce modèle place les circuits du stress au centre de l’étiologie du TSPT et a largement influencé la recherche en psychothérapie et en pharmacologie de ce trouble. Nous considérerons deux notions essentielles. La première se rapporte à la notion de complexité de l’étiologie et de la pathophysiologie du TSPT qui entraîne une diversité d’expressions symptomatiques du trouble et une diversité de réponses aux thérapies. La seconde notion repose en partie sur l’idée que le TSPT serait moins un trouble qui se développe au cours du temps qu’un trouble qui ne gué- rit pas au cours du temps. Nous verrons que cette idée motive et justifie la recherche de facteurs biologiques de résilience qui a récemment pris de l’ampleur sans toutefois encore aboutir à une identification claire/irréfutable de tels facteurs [9].
Caractériser les facteurs biologiques qui distinguent les individus exposés qui vont développer un TSPT de ceux qui n’en développeront pas est un enjeu important, motivé par l’objectif d’identifier des cibles thérapeu- tiques sur lesquelles intervenir précocement pour prévenir ou réduire l’installation du trouble. Ces approches dites d’interventions secondaires reposent largement sur l’idée que la modulation des hormones de stress pourrait empê- cher la formation de souvenirs traumatiques à l’origine de l’émergence des symptômes de reviviscence. Cette idée est centrale dans le DSM-5, qui classe le TSPT dans la caté- gorie des troubles liés à l’exposition aux traumas et au stress, postulant ainsi un rôle majeur des réactions biolo- giques anormales de stress dans la physiopathologie de ce trouble.
Rôle des hormones de stress
dans la formation et la consolidation des mémoires traumatiques
Dans les conditions physiologiques, l’émotion susci- tée par un événement aversif provoque la stimulation des deux voies principales de la réponse au stress, l’axe
Néocortex Hippocampe Autres structures
Glande surrénale
Adrénaline
Initiation consolidation
NA Amygdale
SNS Axe HHS
Régule le fonctionnement de nombreux systèmes physiologiques par des actions non-génomiques et génomiques
• Métabolisme (tour de taille/tour de hanches ; IMC ; triglycérides ; HDL et LDL-cholestérol ; HbA1c)
• Système inflammatoire (CRP, cytokines)
• Système cardiovasculaire (PS, PD, fréquence cardiaque) Modulation
consolidation Stress émotionnel
aversif
Hypothalamus
Locus Coeruleus Hypophyse
Cortisol
Modulation réponse de stress & mémoire Rétrocontrôle
réponse de stress
Figure 1.Implication des hormones de stress et de l’activation de l’amygdale dans la consolidation des mémoires émotionnelles. L’exposition à un stress émotionnel aversif provoque, en périphérie, la libération d’hormones de stress à partir des glandes surrénales et, au niveau central, provoque la libération de noradrénaline (NA) dans l’amygdale basolatérale. L’activation de ce noyau amygdalien joue un rôle central dans la consolidation de la mémoire émotionnelle en favorisant la plasticité neuronale dans différentes structures cérébrales recevant les projections amygdaliennes. Le rôle principal du cortisol est de moduler la mémorisation en agissant de concert avec la NA au niveau de l’amygdale ainsi que de contrôler la réaction de stress. Par l’intermédiaire d’actions génomiques ou non génomiques, il régule l’influence de la NA sur le niveau d’excitation émotionnelle, il permet l’adaptation à l’environnement et facilite le retour à un niveau basal de l’activité des systèmes physiologiques sollicités durant la réponse de stress (allostasie). CRP : protéine C-réactive ; HbA1c : hémoglobine glyquée ; HDL et LDL-cholestérol : lipoprotéines de haute et de faible densité-cholestérol ; HHS : hypothalamus-hypophyse-surrénale ; IMC : indice de masse corporelle ; NA : noradrénaline ; PS : pression artérielle systolique ; PD : pression artérielle diastolique ; SNS : système nerveux sympathique.
Figure adaptée d’après [11].
hypothalamus-hypophyse-surrénales (HHS) et le système nerveux sympathique (SNS), et aboutit en périphérie à la libération de cortisol, d’adrénaline et de noradrénaline (NA) à partir des glandes surrénales et des terminaisons sym- pathiques (figure 1). Ces hormones de stress, à leur tour, influencent la libération de NA au niveau du noyau basola- téral de l’amygdale, par une action périphériquebottom-up sur le nerf vague qui aboutit au niveau du tronc cérébral à la stimulation des neurones du locus coeruleus. L’action conjuguée des hormones de stress périphériques et de la
NA au niveau de l’amygdale permet de moduler la forma- tion et la rétention des mémoires émotionnelles, le noyau basolatéral de l’amygdale agissant sur les synapses engagées dans un traitement sensoriel et cognitif, réparties dans tout le cerveau [10, 11]. Les hormones de stress surrénaliennes jouent donc un rôle important en permettant de réguler la force de la mémoire de l’expérience en lui attribuant une signification, c’est-à-dire un sens et une intensité.
L’absence de«résilience/résistance» après un événe- ment traumatique chez les personnes vulnérables suggère
l’existence de points de vulnérabilité au sein des sys- tèmes biologiques impliqués dans l’adaptation à un stress grave entraînant des perturbations du traitement cognitif de l’information. Ces perturbations cognitives se traduisent chez certains individus vulnérables par des réponses de peur inappropriées (conditionnement de peur/défaut d’extinction de la peur) lorsqu’ils sont confrontés à des signaux rappelant des éléments de l’exposition traumatique (ex. une odeur, un son, une image, etc.).
Stress, glucocorticoïdes et mémoire traumatique De nombreuses études chez l’animal et chez l’homme sain ont montré que les hormones glucocorticoïdes jouaient un rôle crucial, lors de la réaction de stress, dans les pro- cessus de consolidation et de récupération de la mémoire.
Lors de la réaction de stress, le cortisol passe à travers la barrière hématoencéphalique et se fixe sur deux types de récepteurs, les récepteurs minéralocorticoïdes (MR de forte affinité) et glucocorticoïdes (GR de faible affinité), co- exprimés sur les neurones dans de nombreuses régions du système limbique (amygdale, hippocampe, septum latéral, cortex cingulaire antérieur, etc.). Les MR, qui sont acti- vés par de faibles concentrations de glucocorticoïdes, sont impliqués dans les processus d’évaluation et de déclen- chement de la réponse de stress. Les GR, qui sont activés uniquement par de fortes concentrations de glucocorti- coïdes (cortisol principalement chez l’homme), facilitent la mobilisation de l’énergie nécessaire pour la réponse au stress, promeuvent la formation de la mémoire en prépara- tion d’événements futurs et contrôlent la réaction de stress.
Les glucocorticoïdes agissent sur l’activité cérébrale de deux manières différentes, directement en activant des récepteurs MR et GR localisés sur les membranes cellulaires ou les mitochondries (action non génomique) ou indirectement à la suite de la translocation des récepteurs MR et GR localisés dans le cytosol vers le noyau cellulaire, par la transcription de gènes spécifiques (action génomique).
Le rôle principal du cortisol lors de la réaction de stress consiste donc à moduler la mémorisation, en agissant de concert avec la NA au niveau de l’amygdale pour renfor- cer le souvenir des mémoires émotionnelles, mais aussi à contrôler l’activité du SNS et la libération de NA. Cela est possible grâce au fait que les cinétiques de libération des catécholamines (adrénaline et NA) et du cortisol ne sont pas synchrones [12]. Il en résulte une situation dans laquelle, à la suite de l’exposition à un stress, la NA exerce une action rapide au niveau limbique, qui est modulée par le cortisol, après quelques minutes,viaun système de rétrocontrôle non génomique. Simultanément, une cascade d’activation génique est déclenchée par le cortisol condui- sant plusieurs heures après le stress à la normalisation de l’activité neuronale. L’ensemble de ces activités illustre la capacité adaptative et potentiellement protectrice des cor- ticostéroïdes vis-à-vis des mémoires traumatiques [12].
Les premières théories impliquant les systèmes de régu- lation du stress dans l’étiologie du TSPT reposent sur des
observations réalisées chez des sujets atteints de TSPT chro- nique (pour revue voir [13]. Pitman a été le premier à émettre l’hypothèse d’une suractivation du SNS, durant et à la suite de l’exposition traumatique, comme facteur favorisant une sur-consolidation de la mémoire du trau- matisme et conduisant à l’émergence de reviviscences et de réponses émotionnelles conditionnées [14]. Yehuda et Harvey (1997) se sont ensuite appuyés sur cette hypo- thèse pour l’intégrer plus largement dans une théorie de perturbation de la réaction de stress, liée à un dysfonc- tionnement de l’axe HHS [15]. Cette théorie suggérait qu’une concentration de cortisol basal plus faible, souvent observée chez les sujets atteints de TSPT chronique, en regard d’une libération importante de NA, pouvait expliquer la consolidation inappropriée de la mémoire traumatique caractérisée non seulement par sa force/son intensité (sur- consolidation) mais aussi par son aspect fragmentaire/
désorganisé [15].
Stress, axe hypothalamus-hypophyse-surrénales et prédiction du trouble de stress post-traumatique Les premières hypothèses étiologiques ayant été élabo- rées à partir d’observations chez des sujets atteints de TSPT chronique depuis plusieurs mois à plusieurs années, il est envisageable que les altérations des systèmes de réponse au stress observées représentent une adaptation biologique aux symptômes chroniques du TSPT et ne reflètent pas les réponses neurobiologiques immédiates provoquées par l’exposition traumatique ou même l’adaptation précoce à cet événement. De plus, comme ces altérations n’ont pas été observées chez les sujets résilients/résistants, exposés à des traumatismes comparables, il est nécessaire d’envisager que des facteurs de risque ou des stress postérieurs à l’exposition traumatique aient pu contribuer à ces modifica- tions neuroendocriniennes. Afin d’affiner la compréhension de l’étiologie du TSPT et d’identifier des facteurs de risque biologiques du TSPT, deux types de cohortes prospec- tives ont été développés. Dans le premier cas, le recueil d’informations et d’échantillons biologiques a été réalisé avant l’exposition traumatique chez des individus dont le risque d’exposition traumatique est élevé de par leurs activi- tés professionnelles (militaires, pompiers, secouristes, etc.).
Dans ce cas, il est possible d’identifier des facteurs de vul- nérabilité antérieurs à l’exposition chez les individus qui développeront un TSPT au cours du suivi. Dans le second type de cohorte, le recueil de données est réalisé chez des patients admis dans un service des urgences et récemment exposés (quelques heures à quelques jours) à un événe- ment traumatique. Dans ce cas, la vulnérabilité biologique observée est le reflet de facteurs de risque antérieurs et/ou consécutifs à l’exposition traumatique. Elle précède, cepen- dant, le développement du TSPT.
Les principaux facteurs neuroendocriniens, présents avant l’exposition traumatique ou juste après (quelques heures à quelques jours), qui ont été associés au déve- loppement précoce du TSPT, sont présentés dans le
Tableau 1. Principaux facteurs de vulnérabilité associés au développement du trouble de stress post-traumatique (TSPT) chez l’humain (pour revues, voir [7, 28-31]).
Facteurs antérieurs à l’exposition Facteurs péritraumatiques
Système hypothalamus-hypophyse-cortex surrénalien Vulnérabilité neuroendocrine
La faible réactivité de l’axe HHS, en particulier une libération de cortisol faible lors d’une épreuve expérimentale de stress est un meilleur marqueur que le cortisol basal pour identifier les individus à risque
Vulnérabilité neuroendocrine Cortisol basal faible le matin.
La présence d’autres facteurs comme l’âge, le sexe, l’histoire traumatique, les comorbidités modulent ce facteur Dysfonctionnement du système de signalisation glucocorticoïde
Augmentation du nombre de GR sur les monocytes sanguins : facteur de risque indépendant du passé traumatique et psychiatrique, et du niveau de cortisol basal
Hypersensibilité des GR. Facteur indépendant du nombre de GR, du niveau de cortisol basal, du passé psychiatrique et observé chez les sujets qui vont développer un TSPT en absence de comorbidité dépressive
Diminution et augmentation de l’expression des ARNm codant respectivement pour les protéines FKBP5 et GILZ. Facteur indépendant du nombre de GR
Vulnérabilité génétique/études gènes-association
Récepteur CRHR1 : les variantsrs12938031, allèle A ;rs4792887, allèle C sont associés à un risque plus élevé de TSPT chez l’adulte
Récepteur NR3C1 : les variantsrs41423247, allèle G etrs258747, allèle A sont associés à un risque plus élevé de TSPT chez l’adulte
Système de signalisation glucocorticoïdes : les sujets exposés à un trauma durant l’enfance et portant les variantsFKBP5suivantsrs1360780, allèle T ;rs3800373, allèle C ;rs9296158, allèle A ;rs9470080, allèle T ont un risque plus élevé de TSPT à l’âge adulte
Modulation de la réaction de stress : les femmes portant le variant rs2267735deADCYAP1R1(récepteur du peptide PACAP type 1) ont davantage de risque de développer un TSPT
Vulnérabilité épigénétique/études de méthylation de l’ADN Méthylation du gèneNR3C1(récepteur GR) : diminuée dans de nombreuses régions du promoteur et au niveau de l’exon 1 chez les sujets exposés à un événement traumatique précoce
Système sympathique
Vulnérabilité parasympathique Augmentation de la fréquence cardiaque (48-72 heures post-trauma) Pression sanguine élevée (2-7 jours post-trauma)
ADCYAP1R1: gène du récepteur PAC1 liant le polypeptide activant l’adénylate cyclase hypophysaire ; GC : glucocorticoïde ; GR : glucocor- ticoïde récepteur ; FKBP5 : FK506 binding protein 51, protéine co-chaperonne qui régule la sensibilité du récepteur glucocorticoïde ; PTSD : post-traumatic stress disorder; GILZ :glucocorticoid-induced leucine zipper, protéine médiatrice des effets antiinflammatoire/immunosuppresseurs des GC ; NR3C1 : récepteur glucocorticoïde.
tableau 1. L’examen dans leur globalité de ces facteurs indique que des dérégulations à différents niveaux de la cas- cade de signalisation des glucocorticoïdes sont présentes chez les individus vulnérables avant le développement du TSPT. Cela suggère que le développement de ce trouble
psychiatrique est précédé par une sensibilité accrue de la régulation glucocorticoïde pouvant ensuite affecter une grande variété de types cellulaires possédant des GR comme les cellules immunitaires responsables de l’augmentation des cytokines pro-inflammatoires et de la CRP ou les
cellules d’autres systèmes physiologiques, contribuant ainsi à modifier la charge allostatique des individus (figure 1) [16].
Ce fonctionnement anormal de l’axe HHS préexistant au développement du TSPT peut avoir été acquis à la suite d’un événement de vie sévère ou de stress chro- niques antérieurs durant l’enfance ou la vie d’adulte et avoir conduit à des modifications épigénétiques au niveau des différents gènes de l’axe HHS. Il peut aussi avoir été hérité in uteropar l’intermédiaire d’une mère présen- tant un TSPT ou une symptomatologie post-traumatique sévère [17, 18]. Le fait d’avoir été exposé à un événe- ment de vie grave durant l’enfance, dans une période où le cerveau est en plein développement peut induire des modifications épigénétiques et cérébrales qui pourraient être différentes de celles observées à la suite d’une exposi- tion à l’âge adulte, rendant la caractérisation de facteurs de vulnérabilité complexe. De nombreux autres événements intercurrents (facteurs sociodémographiques, cognitifs ou cérébraux, histoire psychiatrique, soutien familial et social, etc.) peuvent également influencer la réactivité au stress (tableau 2). Cela suggère l’importance d’examiner l’impact d’un trauma sur un individu d’un point de vue développe- mental et multifactoriel.
Discussion
L’hypothèse de l’implication d’une perturbation de la réaction de stress dans la pathogenèse du TSPT a été par- tiellement étayée par des études d’interventions secondaires ciblant la réponse neuroendocrine initiale. Plusieurs effec- teurs pharmacologiques des axes HHS et SNS ont été testés dont les principaux sont l’hydrocortisone (agoniste gluco- corticoïde) et le propranolol (antagoniste-adrénergique).
Seule l’hydrocortisone, donnée aux individus dans les pre- mières heures (six à 12 heures) qui suivent l’exposition traumatique, a montré un effet modeste mais significa- tif sur le développement du TSPT et sur la sévérité des symptômes de TSPT qui se développent au cours des trois premiers mois post-traumatiques (pour revue, voir [19, 20]).
Cet effet est plus important chez les sujets n’ayant pas d’antécédents psychiatriques [21]. Les mécanismes biolo- giques sous-jacents ne sont pas connus. Cependant, des rongeurs ayant rec¸u une dose unique d’hydrocortisone à la suite d’une épreuve de stress aigu (exposition à l’odeur d’un prédateur) ont présenté une augmentation de la crois- sance des dendrites et de la densité des épines dendritiques ainsi qu’un taux de BDNF (brain-derived neurotrophic fac- tor) plus important dans les neurones du gyrus dentelé que les animaux ayant rec¸u une solution saline (placebo) [22].
Ces résultats suggèrent que l’hydrocortisone pourrait favo- riser la plasticité et la connectivité synaptiques chez les sujets psychotraumatisés traités de fac¸on très précoce après l’exposition traumatique.
Le propranolol est un-bloquant qui passe à travers la barrière hématoencéphalique. Son administration dans les
heures qui suivent l’exposition traumatique est présumée réduire la probabilité de développer un TSPT en modifiant la consolidation et la reconsolidation de la mémoire de l’événement. Les études pilotes qui ont testé l’efficacité du propranolol ont montré qu’un traitement initié durant les premières 20 heures post-trauma diminue la réactivité phy- siologique des sujets lorsqu’ils sont mis en contact avec des éléments de rappel du traumatisme [23] ainsi que la sévérité des symptômes de TSPT, mesurés deux mois après l’exposition [24]. Ces résultats préliminaires encourageants de l’effet du propranolol sur la réduction des symptômes post-traumatiques n’ont cependant pas été reproduits dans les études contrôlées plus récentes. Pour Qi et al., «en raison du potentiel prometteur et du fondement théorique solide de l’action cérébrale du propranolol, l’écart docu- menté entre son effet sur les réponses physiologiques aux rappels de traumatismes, via l’imagerie mentale, et son absence d’effet sur les symptômes du TSPT pourrait sug- gérer que l’acquisition de souvenirs traumatiques lors du TSPT n’est pas limitée au conditionnement de la peur médié par l’amygdale mais impliquerait aussi d’autres modes d’apprentissage et de mémoire»[20].
Dans leur ensemble, ces études cliniques d’intervention secondaire sont encore dans leur enfance et demandent à être poursuivies. Les protocoles de traitement ont été mis en œuvre sur des échantillons de patients hétérogènes en termes d’exposition traumatique (accidents de la route, agressions sexuelles, combats, etc.) et/ou de facteurs de vulnérabilité (âge, sexe, antécédents traumatiques et/ou psychiatriques, vulnérabilité génétique et épigénétique), ce qui peut expliquer les effets modestes observés. Nous avons cité précédemment Delahantyet al. qui ont mis en évidence des différences substantielles de réponse au traitement précoce d’hydrocortisone en fonction des antécédents psychiatriques, reflétant l’hétérogénéité des vulnérabilités individuelles [21]. D’autres exemples similaires mettant en évidence des interactions entre facteurs de vulnérabilité et interventions précoces ont été observés. L’équipe de Rothbaumet al. a ainsi montré qu’une intervention psycho- thérapeutique précoce initiée dans les services des urgences (trois sessions de thérapie d’exposition d’une heure à une semaine d’écart) pouvait réduire le développement du TSPT spécifiquement chez des sujets présentant une vulnérabilité génétique accrue à la réponse de stress (score de risque composite dérivé de dix gènes) [25]. Une étape importante dans ce champ de recherche serait de mieux cartographier la variété des voies menant au développement du trouble de TSPT en fonction des facteurs de vulnérabilité individuelle et du type d’exposition traumatique à laquelle ils ont été soumis. En effet, les individus exposés à des traumas sont hétérogènes quant à leurs facteurs de risque, chacun appor- tant face à l’événement son propre ensemble de facteurs de vulnérabilité, de pressions environnementales (et de dispositions), d’équipement psychologique et d’évaluation subjective de l’événement traumatique. Cette démarche permettrait ensuite de tester des protocoles d’intervention personnalisée auprès de sous-ensembles d’individus
Tableau 2. Autres principaux facteurs péjoratifs associés au développement du trouble de stress post-traumatique (TSPT) chez l’humain et modulant la réactivité au stress, la consolidation et/ou l’extinction de la mémoire traumatique [32-34].
Facteurs antérieurs à l’exposition Facteurs péritraumatiques
Facteurs sociodémographiques Sexe féminin
Âge moins important Niveau d’éducation faible Statut socioéconomique faible
Caractéristiques de l’exposition Type d’événements traumatiques Intensité/sévérité
Antécédents traumatiques
Traumatismes et autres événements graves de l’enfance
Réaction psychologique Dissociation forte Détresse forte Histoire psychiatrique personnelle et familiale
Antécédents traumatiques familiaux Antécédents anxieux de la personne
Qualité du soutien social et familial faible
Facteurs cognitifs
Anxiété/réponse aux émotions de peur/hyperéveil Évaluation négative de soi, des autres et des événements Type decoping
Facteurs cognitifs Flexibilité mentale faible
Stress intercurrents Destruction de l’habitat Blessures graves, etc.
Facteurs cérébraux
Amygdale activité et CCA hyperactivation CPFvm hypoactivation
Hippocampe, volume réduit. . .
CCA : cortex cingulaire antérieur ; CPFvm : cortex préfrontal ventromédian.
traumatisés plus homogènes. Malgré ces limites métho- dologiques, les études d’intervention pharmacologiques portant sur la régulation de l’axe HHS indiquent l’existence d’une«fenêtre d’opportunité»durant la période péritrau- matique pendant laquelle il serait possible d’intervenir chez certaines personnes vulnérables et de limiter, voire d’empêcher, le développement d’un TSPT chronique.
Conclusion
Du point de vue de l’évaluation des risques, le TSPT apparaît comme un trouble multi-causal et hétérogène, et, comme tel, les marqueurs péritraumatiques témoignant d’un fonctionnement anormal de la réaction de stress (tableau 1) ne permettent pas de prédire l’ensemble des cas de TSPT. D’autres corrélats biologiques (génétique, épi- génétique, marqueurs inflammatoires, allostasie, etc.) et d’autres mécanismes neurobiologiques que le condition- nement de peur (porté principalement par l’amygdale, le thalamus et l’hippocampe) sont impliqués dans la patho- physiologie du TSPT et en particulier les mécanismes de régulation des émotions (cortex préfrontal médian, cor-
tex préfrontal dorso- et ventrolatéral) et de détection et d’évaluation du danger (cortex cingulaire antérieur, amyg- dale, insula, hippocampe). L’ensemble de ces mécanismes sont sous-tendus par des systèmes neuronaux fonction- nels interconnectés qui lorsqu’ils sont défaillants facilitent l’acquisition d’une mémoire de peur, l’évitement des rap- pels du traumatisme, la régulation altérée des émotions et la persistance de réponses défensives une fois la sécurité réta- blie [26]. Le modèle de conditionnement de peur n’est donc pas un modèle heuristique permettant d’expliquer le déve- loppement de tous les sous-types de TSPT rencontrés en clinique humaine. La régulation de la réaction de stress pré- coce, tout en restant une cible thérapeutique critique pour un sous-groupe de patients, ne constitue pas une réponse commune aux besoins de tous, en sus du problème tech- nique qu’elle suscite, la nécessité d’intervenir rapidement après l’exposition [27].
Les conséquences du trauma dépassent la question de la gestion de la peur initiale. Les modèles de thérapie basés sur le traitement de la mémoire de peur ne répondent pas complètement aux préoccupations liées à l’exposition trau- matique telles que la recherche de sens, le préjudice moral, la culpabilité et la honte. La récupération étant multifacette,
elle ne s’arrête pas à l’amélioration des seuls symptômes et nécessite d’être complétée afin de favoriser la récupération du fonctionnement social du sujet, crucial pour sa qualité de vie et ses relations interpersonnelles. Mais les symptômes de TSPT ne sont pas nécessairement corrélés avec le fonction- nement social des patients [27] montrant ainsi la nécessité de considérer le trouble de TSPT comme un phénomène bio-psychosocial et de développer des interventions visant
à accroître la plasticité cérébrale dans le cadre du traite- ment des signaux sociaux afin de promouvoir la capacité d’adaptation et de résilience.
Liens d’intérêt
les auteures déclarent ne pas avoir de lien d’intérêt en rapport avec cet article.
Références
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