Ludivine Ponciau

L'immunité au Covid-19 en dix questions

Le nouveau coronavirus a beau être étudié à la loupe par des chercheurs du monde entier, il n'en réserve pas moins encore beaucoup de zones d'ombre. Pour combattre un virus qu'il n'a jamais rencontré, le système immunitaire doit jeter toutes ses forces dans la bataille.

Par Anne-Sophie Leurquin et

Ludivine Ponciau

Il y a à peine cinq mois, le monde entier ignorait l’existence du SARS-CoV2, apparu en Chine à la fin de l’année dernière – d’où le nom de la maladie qu’il provoque, Covid-19. Nul n’ignore aujourd’hui ce qu’est un coronavirus, mais on manque encore de recul et d’expérience pour comprendre comment notre système immunitaire neutralise ce nouvel ennemi.

Comme l’organisme appelé à combattre un virus qu’il ne connaît pas, on a largement improvisé pour faire face à un ennemi insidieux et extrêmement contagieux qui se propage 5 à 10 fois plus vite que celui du SRAS de 2003. Et pourtant, on est loin de ce qu’on appelle une immunité de groupe (minimum 60 % de la population ayant rencontré le virus) : des chercheurs de l’université d’Anvers viennent de montrer que seuls 3 % des Belges ont été infectés par ce nouveau pathogène.

De semaine en semaine, de nouvelles découvertes sont faites par la communauté scientifique unie dans le combat, contredisant parfois celles qui étaient d’actualité jusque-là. Partout dans le monde, les chercheurs s’activent pour approfondir les connaissances, et le fait est assez unique pour être souligné : jamais, on a acquis autant de savoir en si peu de temps. Le temps de la recherche, d’ordinaire long, est ici raccourci au maximum au vu de l’urgence planétaire.

C’est ce sur quoi a d’abord insisté dimanche Florence Ader, l’infectiologue française en charge de la coordination du test clinique Discovery, lancé dans plusieurs pays d’Europe.

L’infectiologue a par ailleurs détaillé ce qu’on sait et ce qu’on ignore encore sur le SARS-CoV2. On connaît sa structure, son génome, les récepteurs de l’attachement qu’il utilise pour se fixer aux cellules et les descriptions cliniques du Covid-19. On commence également à mieux comprendre les mécanismes

immunitaires mis en place par l’organisme pour y faire face – même si vraisemblablement nous ne sommes pas tous égaux face à la maladie. Mais il reste aussi de larges zones d’ombre pour pouvoir combattre plus efficacement le virus. « Ce virus est une vacherie », résume l’immunologue Jean-François Delfraissy, président du Conseil scientifique Covid-19 en France : entre les inquiétudes sur l’immunité et les symptômes plus larges que ce que l’on pensait, le nouveau coronavirus n’a pas fini de mettre le monde à l’épreuve.

1. Quel est le rôle des anticorps ?

« Le système immunitaire agit comme un système qui se caractérise par la volonté de revenir à l’équilibre », entame Arnaud Marchant, directeur de l’Institut d’immunologie médicale de l’ULB. « Quand il rencontre un nouvel agent pathogène, il met toutes ses forces dans la bataille. » En l’occurrence, c’est un combat avec un ennemi que notre corps apprend à connaître au fur et à mesure qu’il développe les bons fantassins.

Notre organisme met en scène une superproduction pour se défendre. De façon très schématique : il y a des archers, des flèches et des tueurs d’élite.

Les troupes cellulaires composées de globules blancs (ou lymphocytes) se divisent en deux catégories et leur rôle est très complémentaire. Les lymphocytes B seraient les archers, qui fabriquent des anticorps en pagaille, dont certains vont s’avérer plus efficaces que d’autres et du coup être davantage produits, comme des flèches mieux acérées et adaptées au combat. La recherche engagée dans la lutte contre le Covid s’intéresse aujourd’hui particulièrement aux anticorps neutralisants, sorte de « Stormstrooper » capables de bloquer l’attachement du virus (la protéine Spike, en forme de spicule ou d’aiguille) au récepteur de la cellule qu’il veut infecter. Les lymphocytes T (pour thymus, l’organe où ils finissent leur développement, mais on peut également les appeler « tueurs »), ce serait l’infanterie qui patrouille pour reconnaître les cellules infectées et les détruire avec ce qu’on appelle des cellules macrophages. C’est là que surviennent l’inflammation et les premiers symptômes (toux, fièvre, etc.).

« Les virus sont des chevaux de Troie, c’est-à-dire qu’ils sont capables de se cacher dans la cellule pour ne pas être détectés comme étrangers », complète le virologue Etienne Decroly, directeur de recherche au CNRS à Marseille. « C’est un jeu étrange de coévolution qu’il y a entre le virus et l’hôte infecté : chaque fois que la cellule met en place des nouvelles voies pour essayer de détecter un virus étranger, des agents pathogènes évoluent de manière à mieux se cacher du système immunitaire. » En biologie évolutive, on appelle ça l’hypothèse de la Reine rouge, comme dans Alice au pays des merveilles.

« Dans notre laboratoire, nous nous intéressons aux molécules chimiques – médicaments potentiels – qui sont capables de bloquer les processus de réplication du génome et à tous les processus qui sont à l’œuvre pour modifier le génome viral de manière à échapper à la détection par l’immunité antivirale », détaille le chercheur du CNRS.

Autre particularité du système immunitaire, il a bonne mémoire et peut réactiver les cellules ad hoc.

Autrement dit, des lymphocytes (T et B) qui vont dormir tranquillement une fois l’infection passée peuvent se réveiller en cas de réinfection. Quand l’ennemi est connu, il est plus facile de le neutraliser. C’est le principe de la vaccination, qui nécessite d’ailleurs parfois des rappels.

2. Combien de temps est-on immunisé ? Est-ce qu’on peut être réinfecté ?

Une étude portant sur l’immunité de singes a montré qu’en cas de réinfection au coronavirus, les anticorps qu’ils produisent permettent de résister au SARS-CoV2. Mais au vu des connaissances actuelles, on ne sait pas combien de temps on est immunisé. Ni si le stock d’anticorps qu’on a eu le temps de produire est suffisant. Ni même si ce sont les bons anticorps (les Stormstrooper) parce que ce nouveau coronavirus est assez perfide et utiliserait certains anticorps pour mieux infecter certaines cellules. C’est d’ailleurs ce qu’on appelle des anticorps facilitants, qui, au lieu de neutraliser les virus, aident leur entrée dans un certain nombre de cellules hôtes, ce qui a été observé dans le cas de la dengue, par exemple.

Ce qui (re)pose la question des tests sérologiques : « La plupart des enquêtes qui sont faites portent sur la présence d’anticorps, sans chercher à déterminer s’ils sont neutralisants ou pas », déplore Michel

Kazatchkine, médecin immunologiste au Graduate Institute (Genève), qui plaide, comme son confrère Michel Goldman (ULB), pour une approche coordonnée au niveau européen.

Alors, comment déterminer le temps de la mémoire immune dans ce cas précis ? Tout ce que la recherche peut faire, c’est se baser sur les connaissances en cours et les rapporter à celles que l’on a sur d’autres

coronavirus. « On extrapole par analogie par rapport à ce qu’on sait par ailleurs. Si on se réfère à une maladie cousine, le MERS (également provoqué par un coronavirus, NDLR), les anticorps protecteurs persistent pour au moins 8 ans », poursuit Michel Kazatchkine.

3. Qu’est-ce que l’immunité collective ?

On l’a dit, la maladie est extrêmement contagieuse. Une personne en contamine en moyenne quatre autres : on estime donc que le R0 (taux de reproduction de base) est de 4, alors qu’il faudrait qu’il descende sous 1 pour enrayer la maladie.

L’immunité de groupe ou grégaire (de l’anglais « herd immunity ») désigne le seuil nécessaire à ce que le nombre de personnes infectées soit suffisant pour protéger le reste du troupeau – pour autant que les anticorps développés soient réellement protecteurs contre le coronavirus et que cette immunité perdure au moins plusieurs mois. On estime qu’il faut environ 60 % de personnes infectées pour juguler l’épidémie. Or, on en est loin.

Il y a trois semaines, seuls 3 % de la population belge présentaient les anticorps contre le virus, selon une étude des épidémiologistes Pierre Van Damme et Heidi Theeten (UAntwerpen), révélée jeudi dans la presse flamande.

« Les enquêtes qui ont été menées à gauche et à droite au travers de rétrocalculs et de modèles mathématiques montrent qu’actuellement, moins de 10 %, voire moins de 5 % de la population a des anticorps spécifiques du SARS-Cov2. Donc, on est très loin de la “herd immunity” », confirme Michel Kazatchkine. « Cela veut dire que la stratégie que nous devons avoir dans les mois qui viennent devra être celle que nous aurions dû avoir il y a quelques mois et qui est celle qu’ont adoptée la Corée ou Hong Kong : identifier et confiner les gens infectés (plutôt que de confiner tout le monde) et puis rechercher les contacts de ces personnes, les tester et les confiner. Donc, une stratégie agressive sur l’infection plutôt qu’une stratégie qui repose sur la sécurité, si j’ose dire, des anticorps. Je me méfie même d’utiliser ce mot

maintenant, je dirais immunité grégaire d’anticorps ! Parce qu’anticorps ne veut peut-être pas forcément dire immunité protectrice… »

Ce qui repose encore une fois la question des tests sérologiques pour sortir du confinement. Plusieurs pays ont évoqué la possibilité de « passeports sérologiques », tandis que l’Allemagne mesure l’immunité de sa population avec des tests aléatoires. Mais la fiabilité de ces tests n’étant pas totale, le diagnostic sérologique d’une personne sur dix ou sur vingt serait faux. De plus, vu l’évolution du virus qui se tapit, dans un premier temps, dans les cellules pour mieux se propager sans être détecté par le système immunitaire, le statut sérologique évolue donc au fil du temps : on peut être infecté et pourtant testé négatif quelques jours plus tard puisque les anticorps ne sont pas encore produits par le système immunitaire. Il faudrait donc renouveler régulièrement le test.

4. Les personnes asymptomatiques sont-elles réellement immunisées ?

Certaines personnes infectées n’ont développé que de très légers symptômes de la maladie, voire aucun. Si c’est une bonne nouvelle pour le patient, cette faible réaction aux antigènes pose la question de l’immunité chez ces personnes qui ont porté en eux le coronavirus sans même le savoir.

« Dans les premiers jours de l’infection, le système immunitaire enclenche toute une série de réactions pour

pouvoir contrôler ce pathogène qu’il ne connaît pas et qui a des particularités qui le différencient d’autres pathogènes. Donc, c’est un combat avec un ennemi qu’on apprend à connaître au fur et à mesure », développe Arnaud Marchant. Dans le cas de ces personnes asymptomatiques, l’équilibre du système (l’homéostasie) n’a pas été perturbé. La réponse immunitaire a probablement eu lieu mais n’a provoqué aucun signe physique perceptible.

La question est donc de savoir si ces personnes ont développé suffisamment d’anticorps pour que ceux-ci puissent à l’avenir reconnaître le virus. Les individus qui sont exposés au virus ont une réponse immunitaire complexe, comme l’explique Etienne Decroly : « En vaccinologie, on mesure la réponse immunitaire en termes de niveau d’anticorps produits pour savoir si les personnes vaccinées sont suffisamment protégées.

La majorité des vaccins actuellement utilisés sont des protéines recombinantes induisant principalement l’immunité humorale (les anticorps) alors que les virus comme le SARS-CoV2 induisent une réponse plus complexe. »

Les personnes exposées au virus développent une double réponse immunitaire : une production

d’immunité humorale (anticorps) mais aussi de cellules capables de tuer les cellules infectées par le virus (lymphocytes T). « Or, ces cellules spécifiques, on ne peut pas le détecter quand on ne regarde que les anticorps. Il est probable que ces personnes asymptomatiques aient de bons anticorps et/ou une excellente immunité cellulaire qui a été très active », poursuit le chercheur de Marseille.

5. Comment savoir si notre stock d’anticorps est suffisant ?

Le rappel dans un vaccin, c’est la mémoire immunitaire. Comme le rappelle Michel Kazatchkine, « cela réveille les cellules mémoires et vous donne rapidement un nouveau stock d’anticorps alors que le premier était en train de s’épuiser ». Quand on élabore un vaccin, décrit le chercheur, on sait ce qu’on cherche : à avoir des anticorps neutralisants en quantité élevée. « Pour l’instant, ce qu’on teste chez l’animal et dans des tests labo, c’est la capacité d’un candidat vaccin à en produire et, ensuite, quand on va passer dans des phases d’essais d’efficacité, c’est la protection. Là, il n’y aura pas d’erreur sur le type d’anticorps qu’on produit. Le vaccin sera approuvé sur son efficacité. »

6. Peut-on être malade deux fois du coronavirus ?

Des cas de réinfection ont été observés, en Chine et en Corée du Sud. Pour Etienne Decroly, il y a lieu de s’assurer qu’il s’agit réellement de cas de réinfection ou bien de problèmes de sensibilité du diagnostic : on peut croire que le virus a été complètement éliminé alors que ce n’est pas forcément le cas. Ce qui pose la question de l’existence éventuelle de réservoirs anatomiques où le virus se cache : « Il est trop tôt pour l’affirmer avec certitude mais il est possible que le virus infecte des cellules dans des compartiments anatomiques difficilement accessibles au système immunitaire, comme le cerveau par exemple, ce qui pourrait expliquer la perte de l’odorat (cellules neurales) chez certains patients. »

Toutes ces questions, les virologues se les sont posées pour d’autres virus, comme le HIV, pointe Etienne Decroly : « On sait que les réservoirs provoquent des rebonds dans l’épidémie mais on ne peut pour autant pas parler de maladie chronique bien qu’il existe effectivement quelques cas où il pourrait y avoir une persistance. Les études de suivi des anticorps et de la charge virale pourront nous donner des informations à terme sur cette question. »

Pour Michel Kazatchkine, « on n’a pas vraiment d’explication pour l’instant puisqu’on est encore en phase apprenante avec ce nouveau virus ». Mais trois hypothèses sont avancées : « Un : la personne retrouve un contact avec le virus alors qu’elle n’a pas eu un stock suffisant d’anticorps. Deux : les anticorps qu’on

détectait chez ces patients n’étaient pas les bons anticorps. Trois : même si on a peu de données, des cas de réinfection peuvent arriver, comme c’est le cas avec l’hépatite C. »

Bref, on n’a aucune garantie, à ce stade, que guérir de la maladie empêche d’être réinfecté. D’autant plus qu’on ignore la durée de l’immunité une fois qu’on a développé des anticorps…

7. Comment explique-t-on les tempêtes immunitaires ?

Dans la plupart des cas, le SARS-CoV2 provoque des symptômes bénins ou modérés (fièvre, fatigue, toux sèche, anosmie, douleurs musculaires…). Mais, pour environ un patient sur cinq, s’ajoute une gêne respiratoire qui peut déboucher sur un syndrome respiratoire aigu sévère nécessitant une hospitalisation.

Ces formes graves de la maladie ne seraient pas directement imputables au virus, mais à la réponse antivirale induite. C’est ce qu’on appelle le choc cytokinique ou tempête immunitaire.

Pour bien comprendre cette problématique, il faut savoir que la réponse immunitaire est régulée par des hormones du système immunitaire : les cytokines (ou interférons) qui contrôlent la réaction antivirale et favorisent la réaction inflammatoire.

Or, on sait que le coronavirus a la capacité d’avancer masqué et de proliférer sans être repéré par le système immunitaire précocement. Quand il est enfin détecté, le système immunitaire peut s’emballer et surréagir en produisant un orage de cytokines, qui débouche sur une réaction hyperinflammatoire pouvant engendrer des problèmes respirateurs associés à la pathogénèse.

8. Combien de temps faut-il pour guérir ?

De deux semaines à deux mois environ, selon la gravité de l’état du patient et de la comorbidité. Si le patient affiche déjà d’autres pathologies, il lui faudra plus de temps pour être remis sur pied. A ce stade des

recherches, néanmoins, rien n’indique qu’il puisse s’agir d’une maladie chronique.

9. La maladie peut-elle laisser des séquelles/complications à long terme ?

« Ce qui prédomine », décrit Jean-Louis Vincent, professeur de soins intensifs à l’ULB et intensiviste à Érasme, « c’est la grande faiblesse de ces malades qui restent très limités dans leurs mouvements : ils ressentent beaucoup de fatigue et de somnolence et dorment jour et nuit ».

On le sait, la maladie peut diminuer fortement la capacité respiratoire. Le patient se sent alors très vite essoufflé. Pour les plus affectés, quelques mètres de marche sont vécus comme un chemin de croix.

Retrouveront-ils la forme ? « Cette situation peut durer quelques mois lorsque les séquelles sont plus importantes. On a aussi constaté dans certains cas une altération des facultés intellectuelles, une mémoire défaillante. Mais ces éléments sont généralement transitoires. »

Rien ne semble par contre indiquer, rassure le Pr Vincent, que le système immunitaire pourrait sortir affaibli de la bataille qu’il a menée contre l’envahisseur. « On n’a actuellement aucune raison d’être inquiet à ce niveau. Il arrive aussi que certains malades fassent une surinfection, mais, généralement, ça se passe quand ils sont encore à l’hôpital. Il y a bien une période d’immunosuppression après la maladie mais le système se reconstruit. »

10. Sommes-nous tous égaux devant l’immunité ?

Plusieurs études semblent indiquer que certaines catégories de personnes sont moins vulnérables face au coronavirus. Les femmes, par exemple, seraient davantage touchées par le Covid-19 mais

succomberaient moins à la maladie que les hommes. C’est par exemple le cas en Espagne, où le virus a tué deux fois plus d’hommes que de femmes, ou en Italie, où 70 % des personnes décédées sont des hommes.

Un déséquilibre qu’on observe dans de nombreuses infections des voies respiratoires mais qui reste difficile à expliquer. Les causes seraient à la fois génétiques et hormonales. « On constate aussi moins de cas de comorbidité, notamment au niveau cardiovasculaire, chez les femmes », souligne le Pr Jean-Louis Vincent.

D’autres mystères restent à élucider. Le fait, par exemple que les populations des pays de l’Est soient moins touchées ou que le virus frappe davantage les membres du groupe sanguin A que O. Ce dernier phénomène avait déjà été mis en évidence dans des études sur le SRAS. Ce risque

significativement plus faible chez le groupe O pourrait être lié à la présence ou non d’anticorps, en particulier d’anticorps anti-A dans le sang, qui pourraient interférer entre l’enveloppe du coronavirus et son récepteur.