Gynécologie – Obstétrique

1.

:

pour laneuroprotection dufœtus

en casd

’

L’accouchement prématuré (figure 1) survient dans 7 à 10% des naissances en Europe. Il reste la première cause de mortalité périnatale et est source de 80% de la morbidité néonatale. Ses causes sont multiples, parmi les- quelles l’infection, la rupture prématurée des membranes, le retard de crois- sance intra-utérin ou la prééclampsie. Le travail prématuré est responsable de 50% des cas. Malgré les stratégies de dépistage et de prévention, on n’a pas ob- servé de diminution significative de ce risque durant les 30 dernières années.

Aux Etats-Unis, où l’accouchement avant terme est particulièrement élevé, puis- qu’il a atteint environ 12% en 2006, on observe depuis une légère baisse de sa fréquence.

Si la survie des nouveau-nés dépasse 90% dès 28 semaines d’aménorrhée et 99% dès 34 semaines, la morbidité reste elle significative jusqu’à environ 32 se- maines, en particulier en ce qui concerne les hémorragies intraventriculaires et le risque de séquelles à long terme sous forme de handicap moteur cérébral qui touche 8 à 10% des enfants survivants. L’accouchement prématuré peut être spon- tané, mais aussi indiqué médicalement dans certains cas : la rupture prématurée des membranes avant terme est associée à 30 à 40% des accouchements préma- turés. Dans ce cas, une culture bactérienne amniotique est positive dans 30% des cas à l’admission et 75% en début de travail. Les antibiotiques diminuent la mor- bidité et la mortalité maternelle et fœtale. En cas de prééclampsie, l’accouche- ment prématuré permet la réduction de la morbidité et de la mortalité maternelle et fœtale. En cas de travail prématuré, l’administration d’agents tocolytiques permet parfois de pratiquer une maturation pulmonaire fœtale, dont l’efficacité Magnesium sulfate for fetal neuroprotec-

tion in preterm delivery

Morbidity of neonates born before 32 weeks remains significant. Cerebral palsy is found in up to 8 to 10% of survivors. Three randomized controlled trials evaluated the effectiveness of magnesium sulphate given to mothers with a risk of imminent very preterm delivery to prevent perinatal death or cerebral palsy in children. These studies suggest a reduction of the risk of cerebral palsy by magnesium sul- phate from 6,5% to 4,8% (relative risk 0,71, 95%

CI 0,55-0,91). These results remain con tro ver- sial, but warrant information to the parents and the implementation of treatments proto- cols for selected cases.

Latest Advances in Contraception

New additional contraceptive formulas will soon be available in Switzerland, including a new emergency contraceptive pill and a new generation of combined oral contraceptive pills with natural estrogen. In addition, the hor- monal implant is of a new design providing easier detection.

1. La morbidité des nouveau-nés prématurés reste significa- tive jusqu’à environ 32 semaines. Le risque de handicap mo- teur cérébral touche jusqu’à 8 à 10% des enfants survivants.

Trois essais randomisés ont étudié l’efficacité du sulfate de magnésium donné à la mère en cas de menace d’accouchement très prématuré imminent, comparé au placebo, pour prévenir la mort périnatale et le handicap moteur cérébral chez les en- fants. Ces études suggèrent une réduction du risque de han- dicap moteur cérébral par le sulfate de magnésium de 6,5%

à 4,8% (risque relatif 0,71, IC 95% 0,55-0,91). Ces résultats restent controversés mais justifient l’information aux parents et la mise en place de protocoles de traitement pour des cas sélectionnés.

2. En Suisse, la palette des choix contraceptifs s’élargit avec l’arrivée sur le marché d’une nouvelle contraception d’urgence et d’une nouvelle génération de pilules contraceptives compo- sées d’œstrogènes naturels. L’implant hormonal, quant à lui, devient plus facilement détectable.

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est prouvée depuis de nombreuses années pour réduire la morbidité respiratoire et les hémorragies cérébrales chez les nouveau-nés. Cependant, les agents tocolytiques n’ont pas permis de réduction significative de la prématurité, de la mortalité périnatale, des hémorragies ventriculaires, des entérocoliques nécrosantes, de la non-fermeture du canal artériel, des convulsions, de l’hypoglycémie ou de la réduc- tion des petits poids de naissance.¹

Le sulfate de magnésium a été largement utilisé aux Etats-Unis dans le but d’arrêter les contractions utérines.

C’est un anticalcique et vasodilatateur qui bloque la trans- mission neuromusculaire. Cet agent a prouvé son efficacité dans la prévention ou la récidive des crises d’éclampsie, son administration étant associée à une réduction de la mortalité périnatale et maternelle. Cependant, une méta- analyse comparant le sulfate de magnésium au placebo, aux bêtamimétiques, aux anticalciques, aux inhibiteurs de la cyclo-oxygénase ou à tout autre tocolytique n’a pas montré d’effet significatif sur la réduction du risque d’accouchement prématuré.²

En 1995, une série rétrospective de nouveau-nés de moins de 1500 grammes suivis à l’âge de trois ans a suggéré un effet protecteur du sulfate de magnésium in utero contre le handicap moteur cérébral.³ En 1996, une autre étude ré- trospective, comparant des enfants d’un an exposés in utero au sulfate de magnésium à des enfants non exposés, a sug- géré une réduction significative du risque de handicap mo- teur cérébral mais non de retard mental chez les enfants dont les mères avaient reçu du sulfate de magnésium.⁴ Le rapport de cotes était de 0,11 pour le handicap moteur cérébral (IC 95% 0,02 à 0,81), et de 0,30 (IC 95% 0,07 à 1,29) pour le retard mental.

Suite à ces études de cohorte rétrospectives, trois essais randomisés ont étudié l’efficacité du sulfate de magnésium comme neuroprotection pour les fœtus à risque de naissan- ce prématurée.

Le premier essai randomisé, publié en 2003, a inclus 1062 femmes en menace d’accouchement prématuré avant 30 semaines de grossesse.⁵ Les participantes ont reçu quatre grammes de sulfate de magnésium intraveineux en bolus, puis 1 g/h en perfusion durant 24 heures, ou un placebo.

L’issue principale, la mortalité et le handicap moteur céré- bral à deux ans de vie, ne différaient pas statistiquement entre les groupes. Les effets secondaires maternels obser- vés, en particulier les bouffées de chaleur, étaient signi- ficat ivement plus fréquents dans le groupe traité. En ana- lysant les issues secondaires, les auteurs ont constaté une diminution du risque de déficit moteur grossier de 6,6%

dans le groupe placebo à 3,4% dans le groupe traité par le sulfate de magnésium, différence significative.

Un deuxième essai randomisé a comparé l’administration de sulfate de magnésium au placebo chez près de 700 fem- mes à risque d’accouchement prématuré.⁶ La mortalité et le devenir neurologique à deux ans ne différaient pas si- gnificativement entre les groupes, sauf pour l’issue combi- née décès et retard moteur ou l’association entre décès, retard moteur et retard cognitif, à la limite de la significa- tivité.

Un troisième essai randomisé a été publié par Rouse en 2008. Cette étude multicentrique, contrôlée par placebo, en double aveugle, a inclus 2241 femmes à risque imminent d’accouchement entre 24 et 31 semaines de grossesse.⁷ Un bolus de 6 g intraveineux de sulfate de magnésium suivi d’une perfusion de 2 g/h a été comparé au placebo. L’issue principale était la «mortinaissance» ou la mort de l’enfant avant l’âge d’un an, ou le handicap moteur cérébral après deux ans d’âge corrigé. Les auteurs n’ont pas observé de différence significative entre les deux groupes en ce qui concerne cette issue principale préspécifiée. Cependant, en analysant les handicaps moteurs cérébraux modérés ou sévères après l’âge de deux ans, ils ont observé une réduc- tion significative du risque dans le groupe traité par sulfate de magnésium : risque relatif 0,55 (IC 95% 0,32 à 0,95). Les effets secondaires maternels : bouffées de chaleur, sudation, douleurs ou brûlure au site d’injection, nausées et vomis- sements, étaient tous significativement plus fréquents dans le groupe recevant du sulfate de magnésium.

Une méta-analyse de ces trois études, et d’une qua- trième petite étude de moins de soixante patientes, a été publiée par la Cochrane Library en 2009. Cette méta-ana- lyse montre une réduction du risque de handicap moteur cérébral chez les fœtus ayant reçu du sulfate de magné- sium in utero avec un risque relatif de 0,71 (IC 95% 0,55 à 0,91). De même, en ce qui concerne la dysfonction motrice sévère, ils ont observé une réduction du risque, avec un risque relatif de 0,61 (IC 95% 0,44 à 0,85). Les conclusions de la Cochrane Library sont que, pour le fœtus, l’effet neu- roprotecteur du sulfate de magnésium donné aux femmes à risque d’accouchement prématuré est maintenant établi.⁸ Soixante-trois femmes doivent être traitées pour éviter un handicap moteur cérébral. Si l’on ne considère que les gros- sesses en dessous de 28 semaines, 29 femmes doivent être traitées pour éviter un handicap.

Cependant, ces résultats ne sont pas admis par tous.

L’ACOG (American college of obstetritians and gynecolo- gists), dans ses dernières recommandations, souligne qu’au- cune étude n’a montré de bénéfice en ce qui concerne l’issue principale préspécifiée.⁹ Cependant, l’ACOG recon- naît que la littérature suggère que le sulfate de magnésium peut réduire le risque de handicap moteur cérébral chez les enfants survivants, et recommande que les médecins

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choisissant d’administrer le sulfate de magnésium le fassent selon un protocole préétabli, correspondant à celui d’une des études publiées.

Le sulfate de magnésium ne doit être administré que sous surveillance intensive, puisqu’un surdosage peut ame- ner à une faiblesse musculaire, une dépression respiratoire sévère ou un arrêt cardiaque. Ceci est particulièrement vrai chez des patientes en insuffisance rénale ou oligurie, comme dans la prééclampsie. L’antidote est le gluconate de calcium avec administration d’oxygène.

Certaines études ont suggéré une augmentation de la mortalité périnatale ou d’issues périnatales défavorables chez les femmes recevant le sulfate de magnésium anté- natal, mais ces risques n’ont pas été confirmés.¹⁰ Une méta- analyse comparant le sulfate de magnésium à d’autres mé- dicaments utilisés comme tocolytiques n’a montré aucune différence en termes d’hémorragies intraventriculaires néo- natales.² Le sulfate de magnésium n’influence pas signifi- cativement les vélocités de l’artère cérébrale moyenne fœtale, le diamètre des vaisseaux ni le flux sanguin cérébral mesurés par échographie Doppler, mais diminue significa- tivement le rythme cardiaque fœtal.¹¹

conclusion

Il semble que le sulfate de magnésium, médicament très largement utilisé en obstétrique, principalement pour la prévention des crises d’éclampsie, ne comporte pas de ris- ques significatifs pour le nouveau-né prématuré. Par contre, la littérature montre une diminution du risque de handicap moteur cérébral chez les enfants survivants. Il est peu pro- bable que d’autres grandes études viennent éclairer ce sujet controversé.¹² L’étude de Rouse publiée en 2008 a duré dix ans et a coûté 25 millions de dollars.¹³

Il semble donc approprié d’informer les femmes en me- nace d’accouchement imminent avant 30 à 32 semaines des bénéfices et des risques de l’administration de sulfate de magnésium et de proposer à celles qui l’acceptent, lorsque c’est possible, un traitement prophylactique neuroprotec- teur à des doses similaires à celles administrées dans le cadre de la prééclampsie : un bolus lent de sulfate de ma- gnésium 4 grammes IV suivi d’une perfusion de 1 gram me/

heure durant 12 à 24 heures. On sera particulièrement at- tentif aux contre-indications, interactions et effets indésira- bles de l’association avec d’autres médicaments utiles dans ces situations, tels les corticoïdes, bêta-mimétiques, etc.

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O. Julen, M. Yaron, J.-B. Dubuisson et A. Godinho Lourenço

Acétate d’ulipristal ou «la pilule du surlende- main»

L’acétate d’ulipristal (AU) est un modulateur sélectif des récepteurs de la progestérone (SPRM). La molécule agit en se fixant sur les récepteurs auxquels se lie normalement la progestérone, empêchant l’hormone d’exercer son effet au niveau de la muqueuse utérine et de l’ovaire, avec inhibition de la rupture folliculaire et donc de l’ovulation. Son utilisa-

tion à une dose orale unique de 30 mg jusqu’à 120 heures (5 jours) après un rapport sexuel non protégé diminue de manière significative le nombre de grossesses de 5,5% à 2,1%.¹ Une méta-analyse a montré une efficacité globale de l’AU légèrement supérieure à celle de 1,5 mg de lévonor- gestrel avec des taux de grossesse de 1,2% et 2,2% respec- tivement (OR 0,58, IC 95% 0,33-0,99, p = 0,046).² Les désa- vantages de l’AU sont un prix significativement supérieur, son obtention sous prescription médicale uniquement, la recommandation d’une seule prise par cycle et un effet en- core insuffisamment évalué sur une contraception hormonale prise en parallèle ou sur l’embryon en cas d’échec.³ Déjà commercialisé dans plusieurs pays européens, ce contra- ceptif est en attente d’autorisation de mise sur le marché par Swissmedic.

Les nouvelles pilules aux œstrogènes naturels

Depuis sa mise sur le marché en 1960, la pilule ou con- traception orale combinée (COC) a bénéficié de nombreu- ses adaptations telles que la réduction des doses des com- posés œstrogéniques et progestatifs offrant une meilleure tolérance et diminuant le risque cardiovasculaire notam- ment.⁴ Avec sa puissante bioactivité au niveau hépatique, l’éthynilœstradiol (EE) est très probablement à l’origine de la morbidité cardiovasculaire liée à la COC.⁵ De nouvelles formules remplacent désormais l’EE par des œstrogènes naturels tels que le valérate d’œstradiol (un ester du 17b- œstradiol naturel humain) et le 17b-œstradiol. Ces compo- sants œstrogéniques naturels se distinguent de l’EE par un profil métabolique plus favorable, un impact plus faible sur la synthèse des protéines hépatiques et un comportement in vivo similaire à l’œstrogène endogène humain.

Dans la nouvelle pilule, déjà sur le marché suisse, le va- lérate d’œstradiol (E2v) est associé au diénogest (DNG), un progestatif hybride dérivé de la noréthistérone. Malgré sa faible affinité pour le récepteur à la progestérone, le DNG possède un puissant effet antiprolifératif sur les cellules endométriales, une faible activité anti-androgénique et est presque dépourvu d’effets gluco/minéralocorticoïdes. Un régime quadriphasique et une administration quotidienne continue de 26 comprimés actifs et 2 comprimés inactifs offrent un bon contrôle du cycle, une hémorragie de priva- tion brève et de faible abondance chez la majorité des utilisatri ces. Une aménorrhée est présente chez 20% des uti lisatri ces.⁶ Le profil lipidique semble meilleur mais l’im- pact réel sur le risque thromboembolique reste à détermi- ner. Son in térêt principal est le moindre effet cardiovascu- laire potentiel qui reste à prouver et une atténuation si- gnificative du flux menstruel et de la dysménorrhée chez certaines patien tes. Ses désavantages sont le prix et un schéma plus complexe de prise qui rend la gestion des pi- lules oubliées moins aisée.

Une nouvelle pilule, encore en cours d’élaboration, com- bine l’œstrogène naturel 17b-oestradiol 1,5 mg et l’acétate de nomégestrol 2,5 mg (NOMAC). Prescrite selon un régime monophasique quotidien de 24 comprimés actifs et 4 com- primés inactifs, elle permet un contrôle du cycle similaire aux autres COC avec une hémorragie de privation brève et de faible abondance.^7,8 Ses avantages seront probablement simi- laires au E2v/DNG, avec un schéma de prise plus simplifié.

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Les contre-indications de ces nouvelles pilules restent cependant les mêmes que pour les autres COC.

Le «NXT» implant contraceptif

Afin de pallier les difficultés occasionnellement rencon- trées lors du retrait, un nouvel implant à l’étonogestrel sera bientôt doté d’un marqueur radio-opaque de 15 mg de ba- rytine, le rendant ainsi détectable à la radiographie conven- tionnelle. De dimensions identiques et biologiquement équivalent, il sera pourvu d’un nouvel applicateur dans le but de faciliter son insertion sous-épidermique à l’aide d’une seule main, de sécuriser l’implant dans la canule et de protéger l’aiguille en fin de procédure, évitant ainsi les risques de blessures.⁹

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Pr Olivier Irion

Département de gynécologie et d’obstétrique HUG, 1211 Genève 14

olivier.irion@hcuge.ch Drs Olivier Julen, Michal Yaron Pr J.-B. Dubuisson

Département de gynécologie et obstétrique HUG, 1211 Genève 14

olivier.julen@hcuge.ch michal.yaron@hcuge.ch Dr Ana Godinho Lourenço FMH Gynécologie et Obstétrique Rue Plantamour 19, 1201 Genève ana.godinho.lourenco@gmail.com

Adresses

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6 Dossier d’AMM de Qlaira. Rapport de l’étude A35179.

7 Duijikers IJ, Klipping C, Grob P, Korver T. Effect of a monophasic combined oral contraceptive containing nomegestrol acetate and 17b-oestradiol on ovarian func- tion in comparison to a monophasic combined oral contraceptive containing drospirenone and ethinyles- tradiol. Eur J Contracept Reprod Health Care 2010;

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8 Korver T. Nomac/E2 Presentation. 11^th Congress of the European Society of Contraception and Repro- ductive Health, 21.05.2010, The Hague, Netherlands.

9 * Mansour D, Mommers E, Teede H, et al. Clini- cian satisfaction and insertion characteristics of a new applicator to insert radiopaque Implanon : An open- label, non controlled, multicenter trial. Contraception 2010; 82:243-49.

* à lire

** à lire absolument

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