F. Siclari
R. A. du Pasquier M. Schluep
P. Michel, L. Hirt T. Kuntzer
A. O. Rossetti J. Ghika, B. Nater F. J. Vingerhoets
mouvements anormaux
Maladie de Parkinson
Une grande partie des développements thérapeutiques récents sont axés sur les fluctuations motrices, complication invalidante et presque obligatoire des traitements dopaminergiques. Se basant sur l’hypothèse qu’une administration plus continue de lévodopa diminuerait, à terme, le taux de dyskinésies, l’étude STRIDE-PD a comparé en double aveugle l’effet à quatre ans de l’introduction de lévodopa/carbidopa avec celui de l’intro- duction d’une préparation combinée (Stalevo), contenant de la lévodopa/carbidopa et l’entacapone (un inhibiteur de la ca- téchol-O-méthyltransférase qui prolonge la demi-vie de la lévodopa) sur la sur- venue de dyskinésies.1 Les dyskinésies sont survenues de façon plus précoce et plus fréquente dans le groupe traité par Stalevo, ce que les auteurs de l’étude attribuent à un taux total de lévodopa plus élevé dans ce groupe, ainsi qu’à une administration de lévodopa pas complètement «continue».
La nébicapone, un nouvel inhibiteur de la catéchol-O-méthyltransférase, ad- ministrée en association à un traitement de lévodopa, s’est révélée plus efficace comparée à un traitement de placebo associé à la lévodopa. Cependant 9% des patients ont présenté une élévation des enzymes hépatiques.2
Les agonistes dopaminergiques restent les médicaments de choix pour retarder l’apparition des dyskinésies. Les concernant, une étude randomisée récente a montré que la forme retard du pramipexole, administrée une fois par jour, a une efficacité et une tolérance similaires au pramipexole en forme simple administré trois fois par jour.3 Une forme sublinguale du piribédil, un agoniste dopaminer- gique non dérivé de l’ergot, a montré une efficacité similaire à l’apomorphine sous-cutanée dans la terminaison des effets «off»4 et ouvre une possibilité de traiter plus facilement ces épisodes. Le pardoprunox, un agoniste dopaminer- gique partiel, s’est montré efficace dans l’amélioration du score UPDRS (Unified Parkinson’s disease rating scale) moteur 5 chez des patients en début de traite- ment.
Une étude a récemment évalué l’effet du lévétiracétam sur les dyskinésies induites par la lévodopa chez 32 patients, et a reporté un discret effet antidyski- nétique de cette substance comparé à l’administration d’un placebo 6 et ceci uni- quement sur l’évaluation des dyskinésies par l’UPDRS IV.
Therapeutic advances in neurology This article summarizes the main therapeutic advances of 2010 in the field of neurology. It focuses on aspects that are likely to change the care of patients in clinical practice. Among these, we discuss the new oral treatments that have proved to be effective in multiple sclerosis, the results of two large studies com- paring endarterectomy and stenting in caro- tid stenosis, novel therapeutic approaches for the treatment of non-motor symptoms in Parkinson’s disease as well as the results of several pharmacological studies in the field of epilepsy.
Rev Med Suisse 2011 ; 7 : 50-6
Cet article résume les principales nouveautés de l’année 2010 dans le domaine de la neurologie. Il n’a pas pour but d’être exhaustif, mais plutôt de présenter les aspects susceptibles de changer la prise en charge des patients. Parmi ceux-ci figurent en particulier les nouveaux traitements par voie orale qui ont démontré leur efficacité dans la sclérose en plaques, les ré- sultats de deux grandes études comparant l’angioplastie à l’endartériectomie dans les sténoses carotidiennes, les nouvel- les approches thérapeutiques pour les symptômes non moteurs de la maladie de Parkinson ainsi que les résultats de plusieurs études pharmacologiques dans le domaine de l’épilepsie.
Neurologie
nouveautés en médecine 2010
Parmi les symptômes moteurs, les signes axiaux tels que l’instabilité posturale et la marche ne répondent sou- vent que de façon insuffisante aux traitements dopaminer- giques. Une étude récente a reporté une diminution signi- ficative de chutes chez des patients parkinsoniens traités par un inhibiteur de l’acétylcholinestérase (donépézil) com- paré à un traitement de placebo.7
La dépression, un symptôme non moteur particulière- ment invalidant de la maladie de Parkinson, a montré une réponse favorable à un traitement de pramipexole, suggé- rant que la dépression est liée au moins en partie au défi- cit dopaminergique.8 Une étude utilisant la stimulation magnétique transcrânienne répétitive chez des patients parkinsoniens avec une dépression a montré une diminu- tion de 44% dans le score de Beck (Beck depression inven- tory), comparé à un groupe contrôle ayant reçu une stimu- lation factice (sham).9 Dans une étude incluant dix-sept patients parkinsoniens souffrant de jeu pathologique,10 l’amantadine administrée à une dose journalière de 200 mg a complètement aboli ou réduit le comportement de jeu pathologique, ouvrant des nouvelles possibilités thérapeu- tiques dans ce contexte.
L’effet neuroprotecteur de la rasagiline a été évalué dans l’étude ADAGIO :11 la rasagiline à 1 mg/jour a montré des effets potentiellement compatibles avec un effet neuro- protecteur, alors que la dose de 2 mg/jour n’a pas montré un tel effet. En vue de ces résultats, un effet neuroprotecteur de la rasagiline ne peut pas être retenu à l’heure actuelle.
Une étude récente comparant le pallidum interne et le noyau sous-thalamique comme cibles de la stimulation cérébrale profonde dans la maladie de Parkinson a montré un effet équivalent des deux cibles sur les symptômes moteurs. Les patients avec stimulation du noyau sous-tha- lamique nécessitaient cependant des doses plus basses de médicaments dopaminergiques, présentaient des ca- pacités visuomotrices inférieures et une tendance à l’ag- gravation d’une dépression préexistante.12
L’infusion intraputaminale d’un vecteur viral contenant le gène humain de l’aminoacide décarboxylase (AADC), qui convertit la lévodopa en dopamine, a permis de diminuer les scores totaux et moteurs de l’UPDRS, d’augmenter le temps «on» sans dyskinésie, et d’augmenter l’uptake pu- taminal de 18F-l-m-thyrosine (marqueur de l’activité de décarboxylation) mesuré par tomographie par émission de positons six mois après l’intervention. Trois hémorragies intracrâniennes sur dix patients opérés, dont une sympto- matique, ont cependant été signalées,13 ce qui tempère ces résultats positifs à court terme.
maladiesneuro
-
inflammatoiresSclérose en plaques (SEP)
Aucun traitement n’est reconnu à l’heure actuelle pour les formes primairement progressives. Dans le syndrome cliniquement isolé (CIS), l’étude BENEFIT14 a démontré que l’administration d’interféron bêta (IFN b)-1b réduisait le risque de conversion vers une SEP définitive de 45% par rapport à un placebo. Une extension de cette étude à cinq ans a confirmé cette réduction du risque mais n’a pas dé- montré de différence sur le plan fonctionnel.15 Plus récem-
ment, l’étude PreCISe a démontré que l’acétate de glatira- mère permettait de réduire le risque d’évolution vers une SEP définitive de 45% par rapport au placebo,16 objectif également atteint selon les premiers résultats encore non publiés de l’étude REFLEX (IFN b-1a à haute dose). Pour les formes poussées-rémissions (RR), les traitements de première intention restent les IFN b (Avonex, Betaferon, Rebif), ainsi que l’acétate de glatiramère (Copaxone). Un bénéfice dans la phase secondairement progressive a été démontré avec les IFN b à haute dose.
La mitoxantrone (Novantron) a été démontrée efficace dans les deux formes, mais est associée à un risque ulté- rieur d’insuffisance cardiaque et de leucémie, estimé ré- cemment à 0,4 et 0,8% respectivement.17,18
Le natalizumab (Tysabri) est utilisé en monothérapie après échec des immunomodulateurs classiques ou en première intention lors de formes RR agressives.18 Ce trai- tement est associé à un risque de survenue de leuco- encéphalopathie multifocale progressive (LEMP), liée à une réactivation du virus JC. Des recherches sont actuellement en cours afin de déterminer les sujets à risque de déve- lopper la LEMP sous traitement de natalizumab, y compris en Suisse romande.19 Un nouveau test ELISA (Enzyme linked immunosorbent assay), en voie de développement par Biogen Idec, la compagnie produisant le natalizumab, per- mettrait de détecter assez précisément les patients infectés par le virus JC (avec anticorps anti-JCV positifs) versus ceux qui ne sont pas infectés (sérologie négative). A terme, l’idée est de stratifier le risque en offrant préférentiellement le natalizumab aux patients séronégatifs, c’est-à-dire non in- fectés par le virus JC, donc peu susceptibles de développer une LEMP. Ces résultats préliminaires sont prometteurs, toutefois, des études à plus grande échelle sont néces- saires afin de confirmer son utilité.20
Le daclizumab, un anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur CD25 des cellules T effectrices, a récemment été évalué dans une étude de phase II (CHOICE) : en add-on à l’IFN b-1b, le daclizumab réduit de 72% le nombre, la pro- gression et la prise de contraste des lésions IRM comparé à l’IFN b seul.21 Une étude de phase III (DECIDE) est en cours. Le rituximab, un anticorps monoclonal qui induit une déplétion des cellules B, est bien toléré, comme démontré dans une étude de phase I,22 et efficace contre placebo.23 Une étude récente de phase II 24 a montré que chez des patients non répondeurs aux immunomodulateurs, (interfé- rons ou acétate de glatiramère) l’ajout du rituximab permet de réduire le nombre de lésions actives à l’IRM et une amélioration sur les échelles fonctionnelles.
Le fingolimod (FTY720), molécule orale, a obtenu un premier feu vert de la Food and drugs administration (FDA) pour sa commercialisation aux Etats-Unis, sous le nom de Gilenya. En ciblant le récepteur lymphocytaire sphingosine- 1-phosphate, il empêche les lymphocytes activés d’infiltrer le système nerveux central en les séquestrant dans les fol- licules lymphoïdes. L’étude TRANSFORMS a montré un taux de poussées annuelles significativement inférieur (0,2 vs 0,3 pour la dose de 1,25 mg/j ; p l 0,001) sous fingolimod oral comparé à un traitement d’IFN b-1a à bas dosage. Cepen- dant, deux infections fatales sur 420 patients traités avec la dose de 1,25 mg/jour (varicelle zoster disséminé et encé-
phalite à herpès simplex) ont été reportées dans le groupe fingolimod.25 L’étude FREEDOMS, comparant l’effet du fingolimod à l’effet placebo sur deux ans, a montré que le fingolimod 0,5 mg réduisait le risque de progression cli- nique (réduction des poussées de 54-60%) et radiologique sur 24 mois.26 Les résultats obtenus dans l’étude CLARITY,27 testant la cladribine orale contre placebo, étaient compa- rables avec en particulier une réduction des poussées de 57,6% pour la dose de 3,5 mg/kg. Parmi les autres traite- ments disponibles en forme orale, le fumarate, qui avait montré une diminution du nombre de poussées annuelles de 32% comparé au placebo28 dans une étude de phase II, est actuellement en cours d’évaluation dans deux études de phase III (études CONFIRM et DEFINE). Le laquinimod, également disponible en forme orale, a été démontré efficace dans une étude de phase II, diminuant 40% des lésions IRM prenant le contraste après six mois comparé au placebo (dose de 0,6 mg/jour). Deux études de phase III (études ALLEGRO et BRAVO) sont en cours.
maladiescérébrovasculaires
Accident vasculaire cérébral
Après un accident vasculaire cérébral (AVC), les patients âgés reçoivent moins souvent une thrombolyse intravei- neuse ou un traitement endovasculaire aigu que les patients plus jeunes. Plusieurs études ont comparé l’évolution des patients âgés (L 80 ans) à celle des patients plus jeunes après thrombolyse intraveineuse. Elles ont montré que l’exclusion des patients âgés de la thrombolyse n’est pas justifiée : ces patients avaient un taux de mortalité signifi- cativement élevé, mais ce taux n’était pas lié à l’utilisation de la thrombolyse.29,30
Une nouvelle méta-analyse sur la thrombolyse intravei- neuse confirme son efficacité jusqu’à 4,5 heures, mais sou- ligne l’augmentation de la mortalité au-delà de cette limite et le bénéfice nettement plus élevé lors du traitement dans les premières deux à trois heures.31
Des incertitudes persistent actuellement concernant le type de thrombolyse le mieux adapté aux circonstances cliniques (thrombolyse intraveineuse pure, traitement en- dovasculaire aigu ou approche combinée (bridging)). L’étu- de RECANALISE, comparant la thrombolyse intraveineuse au bridging, a montré un taux de recanalisation supérieur lors de l’approche combinée, sans traduction clinique si- gnificative.32 Dans l’occlusion basilaire, une large étude ob- servationnelle 33 suggère que chacune de ces approches est efficace. L’étude SYNTHESIS (arrêtée prématurément pour des raisons politiques) a montré une tendance à une meil leure efficacité de la thrombolyse intra-artérielle com- parée à la thrombolyse intraveineuse.34 La première étude rando misée à large échelle, comparant la thrombolyse in- traveineuse au bridging, est actuellement en cours (IMS-3),35 une étude similaire pour l’occlusion basilaire est planifiée (BASICS).
Des agents thrombolytiques intraveineux, autres que le rt-PA, tels que la desmotéplase, ont initialement montré des résultats encourageants. Une plus grande étude, utili- sant la desmotéplase trois à neuf heures après le début de symptômes chez des patients sélectionnés sur la base de
critères d’imagerie cérébrale, n’a par contre pas pu mettre en évidence de bénéfice de la desmotéplase par rapport au placebo.36 Comme le sous-groupe de patients avec une occlusion segmentaire intracérébrale a bénéficié du traite- ment, une nouvelle étude cible maintenant ce groupe de patients.
Deux grandes études comparant l’angioplastie à l’en- dartériectomie dans les sténoses carotidiennes ont été publiées. L’étude ICSS, incluant uniquement des patients symptomatiques, a montré un taux significativement plus élevé d’AVC et de mortalité dans le groupe angioplastie.37 Dans une sous-étude, le taux d’AVC silencieux détectés à l’IRM était également significativement plus élevé dans le groupe angioplastie.38 L’étude CREST, incluant des patients symptomatiques et non symptomatiques, n’a pas montré de différence dans la mortalité et la survenue d’AVC ou d’infarctus du myocarde entre les deux groupes. Le taux d’AVC et de décès était cependant augmenté dans le groupe angioplastie, mais le taux d’infarctus du myocarde (surtout asymptomatiques) était plus élevé dans le groupe endar- tériectomie.39 Une méta-analyse récente sur trois études comparant l’angioplastie à l’endartériectomie chez les pa- tients symptomatiques (ICSS ; EVA 3S et SPACE) a montré que le risque péri-interventionnel est surtout plus élevé pour l’angioplastie après l’âge de 70 ans.40
La fibrillation auriculaire (FA), touchant un quart des pa- tients de plus de 75 ans, est à l’origine d’environ 25% des AVC. Les anticoagulants actuels nécessitent souvent des multiples ajustements et comportent un risque annuel hé- morragique d’environ 1%. Pour les patients ne pouvant pas prendre d’antagonistes de la vitamine K, l’addition du clopidogrel à l’aspirine diminue le risque d’AVC ischémi- que, mais augmente considérablement le risque d’hémor- ragies ;41 cette combinaison n’est donc pas recommandée.
Le dabigatran, inhibiteur spécifique de la thrombine, à do- sage fixe, administré par voie orale, ne nécessite pas de surveillance de taux sanguins. L’étude RE-LY a montré que le dabigatran à faible dose est équivalent à la warfarine en termes de prévention, mais comporte un risque hémorra- gique significativement moindre.42 Le choix de l’anticoagu- latant pourra donc à l’avenir être plus ciblé, mais dépendra aussi des coûts. D’autres études comparant des inhibiteurs du facteur Xa avec les antagonistes de la vitamine K tradi- tionnels sont en cours.43
épilepsie
Un essai clinique randomisé comparant l’efficacité et la tolérance de l’acide valproïque, la lamotrigine et l’étho- suximide chez 453 enfants avec une épilepsie de type ab- sences, a montré que l’acide valproïque et l’éthosuximide étaient plus efficaces que la lamotrigine et que l’éthosuxi- mide était associé à des déficits attentionnels moindres ;44 ces données, remarquables par leur rigueur, renforcent la notion d’une supériorité de l’éthosuximide (et de l’acide valproïque) par rapport aux autres substances pour les ab- sences, et vont certainement influencer la pratique. Une étude rétrospective sur 417 patients âgés de plus de 55 ans avec tout type d’épilepsie a démontré que parmi les dix antiépileptiques les plus prescrits aux Etats-Unis, la lamo-
trigine était l’antiépileptique le plus efficace dans la ré- duction des crises, suivie par le lévétiracétam, alors que l’oxcarbazépine se montrait moins efficace – de façon sys- tématique – que les autres antiépileptiques.45 La nature rétrospective de l’analyse doit cependant impliquer une certaine prudence dans l’interprétation des résultats. Une importante étude prospective comparant les fonctions cogni- tives d’enfants de mères ayant été exposées à une monothé- rapie antiépileptique durant la grossesse (acide valproïque, carbamazépine, lamotrigine, phénytoïne) a démontré des quotients d’intelligence à l’âge de trois ans significative- ment inférieurs pour l’acide valproïque comparé aux autres anti épileptiques et après ajustement pour d’autres fac- teurs. Cette association était dose-dépendante,46 et con- firme des études précédentes. Pour la pratique, on peut déduire que l’acide valproïque doit être évité, si possible, lors de la grossesse, ou alors le dosage doit être minimisé.
La mort subite inexpliquée (SUDEP), dont la cause reste inconnue, est responsable d’un cinquième des décès chez les patients épileptiques. Une étude comparant les vidéo- télémétries de dix patients avec épilepsie décédés plus tard de SUDEP, avec les enregistrements de trente con trô- les, a mis en évidence que la suppression électroencé- pha lographique généralisée postictale était significative- ment plus longue dans le groupe des patients décédés.
Les auteurs postulent qu’une dysfonction cérébrale postic- tale sévère, induisant possiblement des apnées centrales, pourrait être à l’origine des morts subites inexpliquées chez les patients avec épilepsie.47
Une autre étude a montré que la prise d’inhibiteurs sé- lectifs de la recapture de la sérotonine était associée avec une proportion plus faible de désaturations pendant les crises partielles, sans différence dans les crises générali- sées, suggérant un effet protecteur contre les hypoxémies.48 Les crises non épileptiques psychogènes constituent un défi diagnostique et thérapeutique majeur en pratique clinique. Une étude récente innovatrice, mais encore à con- sidérer comme pilote, a montré que la sertraline réduisait les crises psychogènes de 45% comparée au placebo sur douze semaines.49 Une autre étude a montré une réduction significative de crises psychogènes après thérapie cognitivo- comportementale sur quatre mois comparée au placebo.50 Une étude cas-témoin emboîtée dans une cohorte de 44 000 patients épileptiques a montré que les nouveaux antiépileptiques à risque suicidaire élevé (lévétiracétam, tiagabine, topiramate et vigabatrin) étaient trois fois plus fréquemment associés à des comportements suicidaires que les antiépileptiques à risque suicidaire bas (lamotrigine, gabapentine, prégabaline, oxcarbazépine), les barbituriques ou les antiépileptiques conventionnels. Cet aspect doit être considéré lors de la prescription de ces médicaments en pratique clinique.51
maladiesneuromusculaires
La prednisone orale et les perfusions d’immunoglobu- lines intraveineuses humaines (IvIg) restent le traitement de base dans les neuropathies démyélinisantes inflammatoires chroniques (CIDP). La prednisone a été comparée à la dexa- méthasone dans l’étude PREDICT ; la dexaméthasone orale
intermittente (40 mg/jour pendant 4 jours/mois) a permis d’obtenir des taux de rémissions équivalents à un traite- ment de prednisone 60 mg/jour pendant cinq semaines, suivi d’un schéma régressif. L’amélioration moyenne était cependant plus courte sur une échelle fonctionnelle pour le groupe dexaméthasone. En raison des avantages, la dexa- méthasone intermittente apparaît en conséquence utile dans le traitement d’induction de ces neuropathies inflam- matoires.52 Une autre étude multicentrique a confirmé que les IvIg constituent un traitement bien toléré et sûr dans ces neuropathies, avec un taux faible d’effets indésirables (2,7%).53 L’interféron b-1a n’a pas été démontré efficace dans une étude randomisée récente.54
Les polyneuropathies toxiques constituent un effet secon- daire fréquent des traitements anticancéreux tels que la vincristine et le cisplatine.55 Pour la première fois, un effet protecteur a été démontré par la vitamine E ; en effet, une étude randomisée et contrôlée en double aveugle incluant 108 patients traités par vincristine a montré un effet neuro- protecteur de l’a-tocophérol à 400 mg/jour débuté quelques jours avant la chimiothérapie et poursuivi pendant trois mois après sa fin (p L 0,001).56
Dans la myasthénie grave, l’anticholinestérasique pyridos- tigmine reste le médicament de première intention, associé à la prednisone, avec un relais par immunosuppresseur (aziathioprine, mycophénolate mofétil, ou ciclosporine). Le rituximab, un anticorps monoclonal anti CD20 dirigé contre les cellules B, constitue un nouveau traitement prometteur dans cette maladie auto-immune chronique, à l’exemple de la publication suivante : l’étude a inclus six patients ré- fractaires aux traitements classiques, la perfusion de rituxi- mab a induit chez tous une amélioration clinique permet- tant une diminution de la dose du traitement immunosup- presseur, avec une bonne tolérance clinique.57 Des résultats similaires ont été notés au CHUV, et des études à plus large échelle sont nécessaires afin de délimiter les indica- tions à ce traitement onéreux.
Parmi les trois myopathies inflammatoires idiopathi ques, la myosite à inclusions reste l’entité la plus difficile à traiter, étant aussi dégénérative dans sa pathogénie. L’alemtuzu- mab, un anticorps monoclonal dirigé contre CD52 qui induit une déplétion sévère des lymphocytes circulants, a récem- ment démontré un bénéfice potentiel dans cette affection.
Dans une étude sur treize patients, des perfusions intra- veineuses d’alemtuzumab (0,3 mg/kg/jour pendant quatre jours) ont permis de ralentir la progression de la maladie pendant six mois, d’améliorer la force musculaire chez cer- tains patients et de diminuer l’inflammation endomysia- le.58 Il s’agit des premiers résultats et ils manquent encore ceux permet tant d’apprécier l’évolution. Par analogie, ces nouveaux agents de chimiothérapie monoclonale ou anti- cytokines sont aussi à l’essai dans les polymyosites et derma- tomyosites.59
Dans les dystrophies musculaires, de nouveaux résultats de thérapie génique apparaissent, et c’est le cas actuelle- ment du déficit en alpha sarcoglycane (dystrophie muscu- laire des ceintures de type 2D). Dans une étude récente, l’injection d’un vecteur vital dans l’extenseur bref du pouce de trois individus humains atteints de cette affection a in- duit une expression augmentée de quatre à cinq fois de
sarcoglycane après six semaines, sans effet secondaire. Il s’agit de la première étude de thérapie génique qui dé- montre une expression génique soutenue chez les patients souffrant de dystrophies musculaires.60 Parmi d’autres tech- niques, figurent les injections d’oligonucléotides antisenses (ou oligonucléotides utilisés pour reconnaître spécifique- ment l’ARN messager, avec le but d’inhiber la synthèse de la protéine correspondante). De nombreuses études in vitro et in vivo ont mis en évidence la capacité des oligonucléoti- des antisenses à moduler l’expression des gènes. Dans deux études concernant la dystrophie musculaire de Duchenne chez onze garçons traités par injections IM d’oligonucléo- tide, on a pu observer une restauration de la dystrophine dans 44-97% des myofibres,61,62 une étude clinique à large échelle est en cours. Dans les myopathies métaboliques, l’effi- cacité du traitement de la maladie de Pompe par rempla- cement enzymatique (perfusions d’alglucosidase alpha) a été confirmée par une étude chez 44 patients adultes : ce traitement a permis de stabiliser la maladie et d’induire une légère amélioration fonctionnelle sur douze mois.63
démences
Maladie d’Alzheimer
Les thérapies actuellement approuvées dans le traite- ment de la maladie d’Alzheimer (donézépil, rivastigmine, galantamine) ciblent la neurotransmission cholinergique et glutamatergique (mémantine), améliorant ainsi les symp- tômes. L’association des deux types de molécules a un effet synergique mais n’est pas acceptée par les caisses-mala- die en Suisse. Leur activité neuroprotective reste débattue.
Un grand nombre de molécules de différentes catégories (anticholinergiques : phenserine, inhibiteurs des bêta- ou gamma-sécrétases : rosiglitazone, anti-inflammatoires : taren- flurbil, inhibiteurs de l’agrégation de peptides Ab : trami- prosate, molécules agissant sur la protéine tau : acide val- proïque, autres : atorvastatine) ont été testées dans des études de phase III, mais n’ont pas montré d’efficacité.64 D’autres, tels que le semagacestat (inhibiteur de la gamma- sécrétase) ou les inhibiteurs de l’agrégation des peptides Ab (clioquinol, scyllo-inositol, epigallocatechin-3-gallate) sont en cours d’évaluation. Parmi les molécules agissant sur la dysfonction mitochondriale, la latrépirdine, qui avait mon- tré des résultats encourageants en phase II, n’a pas montré d’efficacité dans des études de phase III (CONNECTION).64 D’autres études, évaluant l’effet de la latrépirdine en com- binaison avec le donézépil et la mémantine, sont en cours.
Les immunisations actives et passives ont été dévelop- pées afin d’inhiber la génération d’agrégats toxiques de Ab. Le CAD-106 est un vaccin composé du peptide Ab couplé à une particule «virus-like», qui, dans l’animal induit des anticorps spécifiques contre Ab et réduit l’accumulation d’amyloïde. Dans une étude préliminaire, ce vaccin a été bien toléré.65 Des études confirmatoires de phase II sont en cours.
L’immunothérapie passive est basée sur des anticorps monoclonaux ou les immunoglobulines polyclonales, favo- risant la clairance de Ab. Le bapineuzumab, un anticorps monoclonal humanisé, a montré des effets non significatifs sur la cognition et les activités de la vie quotidienne chez
les patients atteints d’une forme légère à sévère de la ma- ladie d’Alzheimer. Environ 10% des patients ont présenté un œdème transitoire vasogénique.66 D’autres études, évaluant la réponse en fonction de la présence de l’allèle APOEe4, sont actuellement en cours. Le solanezumab, un anticorps monoclonal qui se lie spécifiquement à l’amyloïde Ab, est actuellement évalué dans des études de phase III. Dans deux petites études, l’administration d’immunoglobulines intraveineuses (IvIg) a montré une bonne tolérance, une diminution des taux Ab dans le LCR et une augmentation totale de Ab dans le plasma, ainsi qu’une amélioration ou une stabilisation des fonctions cognitives chez les patients atteints d’une maladie d’Alzheimer.67,68 Une étude de phase III est en cours. Des études évaluant l’effet de l’ad- ministration intracérébrale de neurotrophines (NGF) via des vecteurs viraux sont également attendues.64
céphalées
Migraine
Traitement aigu
Une étude randomisée de phase III a confirmé l’effica- cité et la tolérance du telcapegant, un neuropeptide anta- goniste du récepteur du CGRP (calcitonin gene-related peptide) administré par voie orale dans le traitement des crises de migraine.69 Une étude de phase III, évaluant l’effi cacité et la tolérance du sumatriptan en forme de patch iontopho- rétique, est actuellement en cours.70
Prophylaxie
Une étude préliminaire sur 30 patients souffrant de mi- graine chronique a montré qu’un traitement prophylactique de prégabaline diminuait la fréquence et l’intensité des céphalées ainsi que la consommation d’antalgiques.71 Cet effet doit être confirmé dans des études randomisées à plus large échelle. Les études PREEMPT 1 et 2 ont montré que les injections de toxine botulique de type A toutes les douze semaines réduisaient le nombre de jours de céphalées par mois, mais n’avaient pas d’effet sur le nombre d’épisodes de migraine par mois comparé au placebo.72,73 Une étude de faisabilité évaluant l’effet de la stimulation du nerf occipital dans la migraine chronique a montré un effet prometteur, qui devra être confirmé dans des études contrôlées.74 Une étude randomisée a montré un bénéfice d’une thérapie combinée, à base de bêtabloquants et com- portementale dans la migraine chronique, comparée à un traitement de bêtabloquants ou une thérapie comporte- mentale seuls.75
Drs Francesca Siclari, Myriam Schluep, Patrik Michel, Lorenz Hirt, Andrea O. Rossetti et Bernard Nater Prs Renaud A. du Pasquier, Thierry Kuntzer, Joseph Ghika et François J. Vingerhoets Service de neurologie
CHUV, 1011 Lausanne francois.vingerhoets@chuv.ch
Adresse
Implications pratiques
L’endartériectomie est associée à un taux d’AVC péri-inter- ventionnels plus faible que l’angioplastie, au moins chez le patient âgé
La thrombolyse intraveineuse est un traitement efficace de l’AVC ischémique, aussi chez les patients âgés de plus de 80 ans
L’éthosuximide et l’acide valproïque constituent les médica- ments les plus efficaces dans l’épilepsie de type absences Le lévétiracétam, la tiagabine, le topiramate et la vigabatrin comportent un risque de comportement suicidaire plus élevé que les autres antiépileptiques
La commercialisation des traitements oraux efficaces dans la sclérose en plaques de type poussée-rémission est attendue prochainement
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1 Stocchi F, Rascol O, Kieburtz K, et al. Initiating levodopa/carbidopa therapy with and without entaca- pone in early Parkinson disease : The STRIDE-PD study.
Ann Neurol 2010;68:18-27.
2 Ferreira JJ, Rascol O, Poewe W, et al. A double- blind, randomized, placebo and active-controlled study of Nebicapone for the treatment of motor fluctuations in Parkinson’s disease. CNS Neurosci Ther 2010. Advance access published on July 23, 2010. DOI: 10.1111/j.1755- 5949.2010.00145.x.
3 Hauser RA, Schapira AH, Rascol O, et al. Rando- mized, double-blind, multicenter evaluation of prami- pexole extended release once daily in early Parkinson’s disease. Mov Disord 2010. Advance access published on July 28, 2010. DOI: 10.1002/mds.23317.
4 Rascol O, Azulay JP, Blin O, et al. Orodispersible sublingual piribedil to abort OFF episodes : A single dose placebo-controlled, randomized, double-blind, cross- over study. Mov Disord 2010;25:368-76.
5 Bronzova J, Sampaio C, Hauser RA, et al. Double- blind study of pardoprunox, a new partial dopamine agonist, in early Parkinson’s disease. Mov Disord 2010;
25:730-8.
6 Wolz M, Lohle M, Strecker K, et al. Levetiracetam for levodopa-induced dyskinesia in Parkinson’s disease : A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Neural Transm 2010. Advance access published on August 29, 2010. DOI: 10.1007/s00702-010-0472-x.
7 Chung KA, Lobb BM, Nutt JG, Horak FB. Effects of a central cholinesterase inhibitor on reducing falls in Parkinson disease. Neurology 2010;75:1263-9.
8 Bxarone P, Poewe W, Albrecht S, et al. Pramipexole for the treatment of depressive symptoms in patients with Parkinson’s disease : A randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol 2010;9:573-80.
9 Pal E, Nagy F, Aschermann Z, et al. The impact of left prefrontal repetitive transcranial magnetic stimula- tion on depression in Parkinson’s disease : A randomized, double-blind, placebo-controlled study. Mov Disord 2010;25:2311-7.
10 Thomas A, Bonanni L, Gambi F, et al. Pathological gambling in Parkinson disease is reduced by amanta- dine. Ann Neurol 2010;68:400-4.
11 Olanow CW, Rascol O, Hauser R, et al. A double- blind, delayed-start trial of rasagiline in Parkinson’s disease. N Engl J Med 2009;361:1268-78.
12 Follett KA, Weaver FM, Stern M, et al. Pallidal versus subthalamic deep-brain stimulation for Parkinson’s di-
sease. N Engl J Med 2010;362:2077-91.
13 Christine CW, Starr PA, Larson PS, et al. Safety and tolerability of putaminal AADC gene therapy for Parkinson disease. Neurology 2009;73:1662-9.
14 Kappos L, Freedman MS, Polman CH, et al. Effect of early versus delayed interferon beta-1b treatment on disability after a first clinical event suggestive of multi- ple sclerosis : A 3-year follow-up analysis of the BENEFIT study. Lancet 2007;370:389-97.
15 Kappos L, Freedman MS, Polman CH, et al. Long- term effect of early treatment with interferon beta-1b after a first clinical event suggestive of multiple sclerosis : 5-year active treatment extension of the phase 3 BENEFIT trial. Lancet Neurol 2009;8:987-97.
16 Comi G, Martinelli V, Rodegher M, et al. Effect of glatiramer acetate on conversion to clinically definite multiple sclerosis in patients with clinically isolated syndrome (PreCISe study) : A randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2009;374:1503-11.
17 Marriott JJ, Miyasaki JM, Gronseth G, O’Connor PW. Evidence report : The efficacy and safety of mi- toxantrone (Novantrone) in the treatment of multiple sclerosis : Report of the therapeutics and technology assessment subcommittee of the American academy of neurology. Neurology 2010;74:1463-70.
18 Putzki N, Yaldizli O, Maurer M, et al. Efficacy of natalizumab in second line therapy of relapsing-remitting multiple sclerosis : Results from a multi-center study in German speaking countries. Eur J Neurol 2010;17:31-7.
19 * Jilek S, Jaquiery E, Hirsch HH, et al. Immune res- ponses to JC virus in patients with multiple sclerosis treated with natalizumab : A cross-sectional and longi- tudinal study. Lancet Neurol 2010;9:264-72.
20 * Gorelik L, Lerner M, Bixler S, et al. Anti-JC virus antibodies : Implications for PML risk stratification. Ann Neurol 2010;68:295-303.
21 Wynn D, Kaufman M, Montalban X, et al. Daclizumab in active relapsing multiple sclerosis (CHOICE study) : A phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled, add-on trial with interferon beta. Lancet Neurol 2010;
9:381-90.
22 Bar-Or A, Calabresi PA, Arnold D, et al. Rituximab in relapsing-remitting multiple sclerosis : A 72-week, open-label, phase I trial. Ann Neurol 2008;63:395-400.
23 Hauser SL, Waubant E, Arnold DL, et al. B-cell de- pletion with rituximab in relapsing-remitting multiple sclerosis. N Engl J Med 2008;358:676-88.
24 Naismith RT, Piccio L, Lyons JA, et al. Rituximab
add-on therapy for breakthrough relapsing multiple sclerosis : A 52-week phase II trial. Neurology 2010;
74:1860-7.
25 Cohen JA, Barkhof F, Comi G, et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple scle- rosis. N Engl J Med 2010;362:402-15.
26 Kappos L, Radue EW, O’Connor P, et al. A placebo- controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010;362:387-401.
27 Giovannoni G, Comi G, Cook S, et al. A placebo- controlled trial of oral cladribine for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010;362:416-26.
28 Kappos L, Gold R, Miller DH, et al. Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing- remitting multiple sclerosis : A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled phase IIb study. Lancet 2008;372:1463-72.
29 Alshekhlee A, Mohammadi A, Mehta S, et al. Is thrombolysis safe in the elderly ? Analysis of a national database. Stroke 2010;41:2259-64.
30 Ford GA, Ahmed N, Azevedo E, et al. Intravenous alteplase for stroke in those older than 80 years old.
Stroke 2010;41:2568-74.
31 Lees KR, Bluhmki E, von Kummer R, et al. Time to treatment with intravenous alteplase and outcome in stroke : An updated pooled analysis of ECASS, ATLANTIS, NINDS, and EPITHET trials. Lancet 2010;
375:1695-703.
32 Mazighi M, Serfaty JM, Labreuche J, et al. Compa- rison of intravenous alteplase with a combined intrave- nous-endovascular approach in patients with stroke and confirmed arterial occlusion (RECANALISE study) : A prospective cohort study. Lancet Neurol 2009;8:802-9.
33 Schonewille WJ, Wijman CA, Michel P, et al.
Treat ment and outcomes of acute basilar artery occlu- sion in the Basilar artery international cooperation study (BASICS) : A prospective registry study. Lancet Neurol 2009;8:724-30.
34 Ciccone A, Valvassori L, Ponzlo M, et al. Intra-arterial or intravenous thrombolysis for acute ischemic stroke ? The SYNTHESIS pilot trial. J NeuroIntervent Surg 2010;
2:74-9.
35 Khatri P, Hill MD, Palesch YY, et al. Methodology of the interventional management of stroke III trial. Int J Stroke 2008;3:130-7.
36 Hacke W, Furlan AJ, Al-Rawi Y, et al. Intravenous desmoteplase in patients with acute ischaemic stroke selected by MRI perfusion-diffusion weighted imaging
Bibliographie
or perfusion CT (DIAS-2) : A prospective, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet Neurol 2009;8:141-50.
37 * Ederle J, Dobson J, Featherstone RL, et al. Caro- tid artery stenting compared with endarterectomy in patients with symptomatic carotid stenosis (Inter na- tional carotid stenting study) : An interim analysis of a randomised controlled trial. Lancet 2010;375:985-97.
38 * Bonati LH, Jongen LM, Haller S, et al. New ischae- mic brain lesions on MRI after stenting or endarterec- tomy for symptomatic carotid stenosis : A substudy of the International carotid stenting study (ICSS). Lancet Neurol 2010;9:353-62.
39 * Brott TG, Hobson RW, Howard G, et al. Sten ting versus endarterectomy for treatment of carotid-artery stenosis. N Engl J Med 2010;363:11-23.
40 Bonati LH, Dobson J, Algra A, et al. Short-term out- come after stenting versus endarterectomy for symp- tomatic carotid stenosis : A preplanned meta-analysis of individual patient data. Lancet 2010;376:1062-73.
41 Connolly SJ, Pogue J, Hart RG, et al. Effect of clopi- dogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation.
N Engl J Med 2009;360:2066-78.
42 Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139-51.
43 Becker R, Berkowitz SD, Breithardt G, et al. Riva- roxaban-once daily, oral, direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for preven tion of stroke and embolism trial in atrial fibrillation : Rationale and design of the ROCKET AF study. Am Heart J 2010;
159:340-7,e341.
44 Glauser TA, Cnaan A, Shinnar S, et al. Ethosuximide, valproic acid, and lamotrigine in childhood absence epilepsy. N Engl J Med 2010;362:790-9.
45 Arif H, Buchsbaum R, Pierro J, et al. Comparative effectiveness of 10 antiepileptic drugs in older adults with epilepsy. Arch Neurol 2010;67:408-15.
46 * Meador KJ, Baker GA, Browning N, et al. Cogni- tive function at 3 years of age after fetal exposure to antiepileptic drugs. N Engl J Med 2009;360:1597-605.
47 * Lhatoo SD, Faulkner HJ, Dembny K, et al. An electroclinical case-control study of sudden unexpec- ted death in epilepsy. Ann Neurol 2010. Advance access published on September 29, 2010. DOI:10.1002/ana.
22101.
48 Bateman LM, Li CS, Lin TC, Seyal M. Serotonin reuptake inhibitors are associated with reduced seve- rity of ictal hypoxemia in medically refractory partial epilepsy. Epilepsia 2010. Advance access published on May 14 2010. DOI:10.1111/j.1528-1167.2010.02594.x.
49 LaFrance WC, Keitner GI, Papandonatos GD, et al. Pilot pharmacologic randomized controlled trial for psychogenic nonepileptic seizures. Neurology 2010;75:
1166-73.
50 Goldstein LH, Chalder T, Chigwedere C, et al.
Cognitive-behavioral therapy for psychogenic nonepi- leptic seizures : A pilot RCT. Neurology 2010;74:1986- 94.
51 * Andersohn F, Schade R, Willich SN, Garbe E. Use of antiepileptic drugs in epilepsy and the risk of self- harm or suicidal behavior. Neurology 2010;75:335-40.
52 van Schaik IN, Eftimov F, van Doorn PA, et al.
Pulsed high-dose dexamethasone versus standard pred- nisolone treatment for chronic inflammatory demyeli- nating polyradiculoneuropathy (PREDICT study) : A dou- ble-blind, randomised, controlled trial. Lancet Neurol 2010;9:245-53.
53 Donofrio PD, Bril V, Dalakas MC, et al. Safety and tolerability of immune globulin intravenous in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy.
Arch Neurol 2010;67:1082-8.
54 Hughes RA, Gorson KC, Cros D, et al. Intra- muscular interferon beta-1a in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Neurology 2010;
74:651-7.
55 * Antoine JC, Camdessanche JP. Peripheral nervous system involvement in patients with cancer. Lancet Neu- rol 2007;6:75-86.
56 Pace A, Giannarelli D, Galie E, et al. Vitamin E neu- roprotection for cisplatin neuropathy : A randomized, placebo-controlled trial. Neurology 2010;74:762-6.
57 Zebardast N, Patwa HS, Novella SP, Goldstein JM.
Rituximab in the management of refractory myasthenia gravis. Muscle Nerve 2010;41:375-8.
58 Dalakas MC, Rakocevic G, Schmidt J, et al. Effect of Alemtuzumab (CAMPATH 1-H) in patients with inclu- sion-body myositis. Brain 2009;132:1536-44.
59 Amato AA, Barohn RJ. Evaluation and treatment of inflammatory myopathies. J Neurol Neurosurg Psy- chiatry 2009;80:1060-8.
60 Mendell JR, Rodino-Klapac LR, Rosales-Quintero X, et al. Limb-girdle muscular dystrophy type 2D gene therapy restores alpha-sarcoglycan and associated proteins. Ann Neurol 2009;66:290-7.
61 Kinali M, Arechavala-Gomeza V, Feng L, et al. Local restoration of dystrophin expression with the mor- pholino oligomer AVI-4658 in Duchenne muscular dystrophy : A single-blind, placebo-controlled, dose- escalation, proof-of-concept study. Lancet Neurol 2009;
8:918-28.
62 van Deutekom JC, Janson AA, Ginjaar IB, et al.
Local dystrophin restoration with antisense oligonu- cleotide PRO051. N Engl J Med 2007;357:2677-86.
63 Strothotte S, Strigl-Pill N, Grunert B, et al. Enzyme replacement therapy with alglucosidase alfa in 44 pa- tients with late-onset glycogen storage disease type 2 : 12-month results of an observational clinical trial. J
Neurol 2010;257:91-7.
64 Mangialasche F, Solomon A, Winblad B, et al.
Alzheimer’s disease : Clinical trials and drug develop- ment. Lancet Neurol 2010;9:702-16.
65 Winblad BG, Minthon L, Floesser A, et al. Results of the first-in-man study with the active Ab immuno- therapy CAD106 in Alzheimer patients. Alzheimers Dement 2009;5:323.
66 Salloway S, Sperling R, Gilman S, et al. A phase 2 multiple ascending dose trial of bapineuzumab in mild to moderate Alzheimer disease. Neurology 2009;73:
2061-70.
67 Relkin NR, Szabo P, Adamiak B, et al. 18-Month study of intravenous immunoglobulin for treatment of mild Alzheimer disease. Neurobiol Aging 2009;30:1728- 36.
68 Dodel RC, Du Y, Depboylu C, et al. Intravenous immunoglobulins containing antibodies against beta- amyloid for the treatment of Alzheimer’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75:1472-4.
69 Connor KM, Shapiro RE, Diener HC, et al. Ran- domized, controlled trial of telcagepant for the acute treatment of migraine. Neurology 2009;73:970-7.
70 Pierce MW. Transdermal delivery of sumatriptan for the treatment of acute migraine. Neurotherapeutics 2010;7:159-63.
71 Calandre EP, Garcia-Leiva JM, Rico-Villademoros F, et al. Pregabalin in the treatment of chronic migraine : An open-label study. Clin Neuropharmacol 2010;33:35-9.
72 Diener HC, Dodick DW, Aurora SK, et al. Ona- botulinumtoxinA for treatment of chronic migraine : Results from the double-blind, randomized, placebo- controlled phase of the PREEMPT 2 trial. Cephalalgia 2010;30:804-14.
73 Aurora SK, Dodick DW, Turkel CC, et al. Ona- botulinumtoxin. A for treatment of chronic migraine : Results from the double-blind, randomized, placebo- controlled phase of the PREEMPT 1 trial. Cephalalgia 2010;30:793-803.
74 Saper JR, Dodick DW, Silberstein SD, et al. Occipital nerve stimulation for the treatment of intractable chronic migraine headache : ONSTIM feasibility study.
Cephalalgia 2010. Advance access published on Sep tem- ber 29, 2010. DOI:10.1177/0333102410381142.
75 Holroyd KA, Cottrell CK, O’Donnell FJ, et al.
Effect of preventive (beta blocker) treatment, beha- vioural migraine management, or their combination on outcomes of optimised acute treatment in frequent migraine : Randomised controlled trial. BMJ 2010;341:
c4871.
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