Revue de presse

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250 Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XX - n° 9 - novembre 2016

R e v u e d e p r e s s e

Coordination : Dr Estelle Louiset (Rouen)

Anomalies musculaires dans le diabète de type 1 : quel est le rôle de la voie Notch ? L’endotrophine : un nouveau marqueur sérique prédictif de la réponse des patients diabétiques de type 2 aux agonistes du récepteur PPARγ

Prévalence des mutations dans l’hypogonadisme hypogonadotrope congénital Quel rôle du bisphénol A dans le développement des cellules β ? Le test de charge sodée n’exclut pas la latéralisation de la sécrétion d’aldostérone dans l’hyperaldostéronisme primaire

Anomalies musculaires dans le diabète de type 1 : quel est le rôle de la voie Notch ?

On sait que le diabète de type 1 (DT1) affecte souvent les cellules musculaires. Néanmoins, on ne connaît pas encore précisément ses effets sur les cellules satellites (CS), qui sont des cellules souches situées entre la lame basale et les cellules musculaires striées. Elles sont capables normalement de proliférer et de se différencier en cellules musculaires. Dans cette étude, D.M. D’Souza et al. comparent des cellules musculaires venant d’un modèle animal de diabète de type 1, appelé souris Akita, et des cellules de patients atteints de DT1, avec respec- tivement des témoins non atteints de chaque espèce.

Après un exercice intense, les souris Akita présentent des dommages musculaires et une réduction des CS.

Elles montrent aussi une baisse de leur capacité myo- génique. Sur le plan moléculaire, les CS de ces souris ont une forte activation de la voie Notch. Un traitement par un inhibiteur de Notch (DAPT) permet de diminuer les effets négatifs sur les CS. De plus, comme chez la souris Akita, les échantillons de muscles provenant des patients atteints de DT1 présentent aussi une acti- vité plus élevée de la voie Notch et l’expression de son ligand Delta-like 1 est significativement plus importante que dans les échantillons témoins provenant de sujets sains. Ces données suggèrent donc que l’activation persistante de la voie Notch altère la fonction des CS et diminue leur nombre. Étant donné que les CS jouent un rôle crucial dans le développement musculaire, on peut penser que leurs défauts ont un impact important dans les myopathies des diabétiques de type 1.

Bertrand Duvillié, U1021 INSERM, institut Curie, Orsay.

• D’Souza DM, Zhou S, Rebalka IA et al. Decreased Satellite Cell Number and Function in Humans and Mice With Type 1 diabetes Is the Result of Altered Noch Signaling. Diabetes 2016;65(10):3053-61.

L’endotrophine : un nouveau marqueur sérique prédictif de la réponse

des patients diabétiques de type 2 aux agonistes du récepteur PPARγ

Le traitement du diabète de type 2 (DT2) par les agonistes du récepteur PPARγ (peroxisome proliferator- activated receptor gamma) améliore la sensibilité à l’insuline. Néanmoins, il est associé à des effets indési- rables tels que la prise de poids, des troubles cardiaques, des œdèmes périphériques et une perte osseuse.

L’endotrophine, qui est le fragment C-terminal du col- lagène de type VI, est impliquée dans le remodelage de la matrice du tissu adipeux et dans le contrôle méta-

bolique. Les auteurs de cette étude ont mis au point le dosage de l’endotrophine sérique en vue d’évaluer si la mesure de cette adipokine permet de sélectionner les patients atteints de DT2 répondant le mieux aux agonistes de PPARγ. M.A. Karsdal et al. trouvent qu’une élévation du taux d’endotrophine après 26 semaines de traitement est associée à une meilleure réponse théra- peutique à 2 molécules, le balaglitazone et la pioglitazone. En effet, seuls les individus des 2 premiers tertiles avaient une réduction significative de l’hémoglobine glyquée (HbA1c) et du glucose sérique circulant. De plus, les niveaux d’endotrophine sont corrélés à la masse de tissu adipeux, la résistance à l’insuline et l’index grais- seux du foie. Enfin, les effets indésirables, dont l’œdème des extrémités inférieures, ne sont observés que dans le tertile inférieur. L’ensemble de ces données indique que des niveaux d’endotrophine élevés permettent de prédire une bonne réponse au balaglitazone et la pioglitazone. L’identification des patients atteints de DT2 qui répondent à ces traitements permettra donc de leur faire bénéficier d’une efficacité optimale de ces traitements.

• Karsdal MA, Henriksen K, Genovese F et al. Serum endotrophin identifies optimal responders to PPARy agonists in type 2 diabetes. Diabetologia 2016 Sep 8. [Epub ahead of print]

Prévalence des mutations

dans l’hypogonadisme hypogonadotrope congénital

L’hypogonadisme hypogonadotrope congénital (HHC) isolé est classé en 2 étiologies. S’il résulte d’une anomalie de migration des neurones à GnRH et du système olfactif au cours du développement prénatal, l’HHC est associé à une anosmie (syndrome de Kallmann). S’il est dû à une mutation affectant le système de régula- tion de sécrétion des gonadotrophines, telle que les mutations inactivatrices des gènes codant pour le GnRH (GNRH1), la kisspeptine (KISS1), la neuro kinine B (TAC3) ou leur récepteur respectif GNRHR, KISS1R et TACR3, l’HHC n’est pas associé à un déficit de l’olfaction.

L’équipe de J. Young et J. Bouligand a coordonné une analyse génétique sur une grande cohorte de patients normosmiques atteints d’HHC colligée par le Centre de référence national (hôpital Bicêtre, AP-HP). Parmi les 603 patients analysés, des mutations affectant le système de régulation des gonadotrophines ont été détectées chez environ 10 % d’entre eux. Les mutations les plus fréquemment retrouvées affectent les gènes GNRHR (4,7 %), TACR3 (3,6 %), KISS1R (2 %), GNRH1 (1,5 %)

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et TAC3 (1 %). En particulier, les auteurs ont identifié 10 nouvelles mutations du gène codant pour le récepteur de kisspeptine.

La forte prévalence de cryptorchidie et de micropénis chez les nouveau-nés porteurs de mutation KISS1R confirme le rôle de kisspeptine dans le contrôle de l’axe gonado- trope au cours du développement prénatal.

Ces données indiquent qu’il est préférable d’analyser en première intention la séquence du gène GNRHR chez tout sujet atteint d’HHC.

Estelle Louiset, Inserm U982, université de Normandie.

• Francou B, Paul C, Amazit L et al. Prevalence of KISS1 Receptor mutations in a series of 603 patients with nor- mosmic congenital hypogonadotrophic hypogonadism and characterization of novel mutations: a single centre study. Hum Reprod 2016;31(6):1363-74.

Quel rôle du bisphénol A dans le développement des cellules β ?

Le bisphénol A (BPA) a longtemps été utilisé pour fabriquer des biberons, mais en 2010 il a été interdit en France. En effet, certaines données ont montré que ce composé est un perturbateur endocrinien pouvant avoir des effets cancérogènes. De plus, une exposition périnatale au BPA conduit à des défauts du métabolisme du glucose à l’âge adulte. M. Garcia-Arévalo et al. ont donc recherché les mécanismes menant à une telle observation. Pour ce faire, ils ont traité des souris gestantes avec 2 doses de BPA (10 et 100 μg/kg) et ont suivi leur descendance de 0 à 120 jours après la naissance. Avec ces 2 doses, BPA10 et BPA100, les nouveau-nés issus des mères traitées avaient un poids à la naissance inférieur à celui des témoins.

Ensuite, ils ont grossi jusqu’au jour 30, et leurs niveaux d’insuline plasmatique, de C-peptide et de leptine étaient augmentés par rapport à ceux des témoins. Une analyse transcrip- tomique révèle qu’à ce stade l’expression des gènes impliqués dans la prolifération cellulaire étaient augmentée dans les îlots de Langherans des animaux traités par le BPA. Cela coïncide avec une augmentation de la prolifération et une diminution de l’apop- tose des cellules β, ayant pour conséquence une élévation de

la masse des cellules β. Au contraire, passé un délai de 120 jours après la naissance, la masse de cellules β diminue chez les animaux traités par BPA, et ils présentent des troubles de la régulation glycémique. L’ensemble de ces données révèle qu’une exposition in utero au BPA représente un risque de développement d’un diabète de type 2 du fait d’une altération du développement pancréatique pendant la période périnatale.

• García-Arévalo M, Alonso-Magdalena P, Servitja JM et al. Maternal Exposure to Bisphenol-A During Pregnancy Increases Pancreatic β-Cell Growth During Early Life in Male Mice Offspring. Endocrinology 2016;157(11):4158-71.

Le test de charge sodée n’exclut pas la latéralisation

de la sécrétion d’aldostérone dans l’hyperaldostéronisme primaire

Les études rétrospectives ont conduit à recom- mander un test de freination (charge sodée, administration de fludrocortisone ou de cap- topril) chez les patients présentant un rapport aldostérone/rénine élevé dans la démarche diagnostique de l’hyperaldo stéronisme primaire. En effet, ces tests de freination semblent discriminer la sécrétion d’aldostérone freinable due à une hyper plasie idiopathique relevant d’un traitement médicamenteux, de la sécré- tion non freinable attribuée à un adénome de Conn relevant de la chirurgie. L. Amar et son équipe ont coordonné une étude prospective visant à évaluer l’efficacité du test de freination par infusion de

sodium chez près de 200 patients présen- t a n t

un hyperaldostéronisme primaire pris en charge à l’hôpital européen Georges -Pompidou (1). La réponse de l’aldostérone plasmatique à l’infusion de sodium en position couchée a été comparée au score de latérali- sation de sécrétion établi au cours du cathété- risme des veines surrénaliennes. Cette étude confirme que l’absence de réponse de l’aldos- térone plasmatique à la charge sodée est asso- ciée à la latéralisation de la sécrétion. Toutefois, près de 30 % des patients ayant une aldos- téronémie inférieure à 139 pmol/l (5 ng/dl) et 37 % de ceux ayant un taux d’aldo stérone plasmatique inférieur à 277 pmol/l (10 ng/dl) après charge sodée présentaient une sécré- tion d’aldostérone latéralisée au cathétérisme des veines surrénaliennes. Une concentration d’aldostérone plasmatique faible après une charge sodée, même inférieure au seuil de 139 pmol/l (5 ng/dl), ne permet pas d’exclure un adénome de Conn. Cette étude conforte l’intérêt du cathétérisme des veines surréna- liennes dans la démarche diagnostique de l’hyperaldostéronisme primaire par opposition à la controverse récente (2, 3).

Estelle Louiset, Inserm U982, université de Normandie.

1. Cornu E, Steichen O, Nogueira-Silva L et al. Suppression of Aldosterone Secretion After Recumbent Saline Infusion Does Not Exclude Lateralized Primary Aldosteronism. Hypertension 2016;68(4):989-94.

2. Dekkers T, Prejbisz A, Kool LJ et al. Adrenal vein sampling versus CT scan to determine treatment in primary aldoste- ronism: an outcome-based randomised diagnostic trial.

Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4(9):739-46.

3. Correspondances en MHDN XX;7:167.

E. Louiset et B. Duvillié déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

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