TTHHEESSEE UNIVERSITE TOULOUSE III PAUL SABATIER

(1)

1

UNIVERSITE TOULOUSE III PAUL SABATIER

FACULTE DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES

ANNEE : 2014 THESES / 2014 / TOU3 / 2065

TH T HE E S S E E

POUR LE DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE

Présentée et soutenue publiquement par

M^lle THEUX Leslie

CONSEILS NUTRITIONNELS AUX PATIENTS CANCEREUX

19 septembre 2014

Directeur de thèse : Pr CAMPISTRON, Gérard

JURY

Président : Pr CAMPISTRON, Gérard 1er assesseur : Dr BENHAMI, Chérifa

2ème assesseur : M^lle RECURT-CARRERE, Alexandra

(2)

2

CONSEILS NUTRITIONNELS AUX

PATIENTS CANCEREUX

(3)

6

Remerciements

A mes parents, pour m’avoir soutenu quels qu’ait été mes choix et eu une confiance inébranlable en moi, même lorsque je n’y croyais plus moi-même.

A mes grands-parents de Toulouse, pour être toujours là et m’apporter un soutien ainsi que des conseils inestimables.

A ma petite famille qu’elle soit à La Réunion, à Pau, en Australie ou à Paris, loin des yeux mais près du cœur.

A M. Campistron, pour avoir soutenu avec enthousiasme mon projet de thèse, dès les premiers instants et jusqu’à sa finalisation.

A M^lle Chérifa Benhami, pour son aide et pour l’immense respect que ses choix de vie inspirent.

A M^lle Alexandra Recurt-Carrère, rencontrée tardivement, ce qui prouve bien que la vie est imprévisible et est toujours susceptible d’apporter de jolie surprise.

A Clara, qui, malgré les milliers de kilomètres qui nous séparent de temps en temps, reste et restera une de mes plus belles rencontres de vie. Pour tous ces bons moments passés et surtout tous ceux à venir, malgré (il parait) mon caractère, merci pour ta présence, ton humour et ton amitié.

A Cécile, ma sœur de cœur, pour son grain de folie qui, quelque soit le jour, me fait toujours rire.

A Hervé, mon ami au calme et la réserve légendaires mais dont l’humour et la culture valent largement la peine qu’on cherche à briser la glace.

A Bénédicte, Carlyne et Marielle, des rencontres faites au fur et à mesure, qui changent la vie et embellissent le quotidien.

A Etienne, dont la bonne humeur et le dynamisme extrêmement contagieux font honneur et rendent son amitié précieuse.

(4)

7 A Nelly et Guillaume, mes plus vieux amis, du lycée à aujourd’hui votre présence compte toujours autant.

A Mathilde, Julie, Peggy et Nelly, aussitôt rencontrées pendant un stage de 5^ème année, aussitôt adoptées !

A Jean-Baptiste, Marc, Carole, Camille C., Anne, Elsa et Guillaume, Pierre, Manu et Camille G., Paul Louis, Julie L., Julie R., Charlotte, Caroline, Sophie, Justine, Cléa, Marion ,Hélène, Laura et Bastien, merci d’avoir rendu ses années de faculté vivantes, festives et surtout inoubliables.

A toutes mes anciennes et actuelles collègues, Carlyne, Chérifa, Corine, Anne, Marie H., Pauline et M^me Garrigou, merci de m’avoir guidée durant ces deux premières années de vie professionnelle et pour me permettre aujourd’hui d’apprécier pleinement le métier que j’exerce.

Enfin, merci à tous les autres, Aurélia, Jonathan, Suzanne, Marie et Damien, Pierre C., Olivier, Vincent, et ceux que j’oublie surement…

(5)

8

Sommaire

Remerciements ... 6

Sommaire ... 8

ABREVIATIONS... 15

TABLE DES ILLUSTRATIONS ... 17

TABLE DES TABLEAUX ... 18

TABLE DES ANNEXES ... 19

INTRODUCTION ... 20

I. Le cancer ... 21

A. La cellule cancéreuse ... 21

i. Ses gènes et anomalies génétiques ... 22

a. Oncogènes ... 22

1) Définition ... 22

2) Origine ... 23

i. Virale : v-onc ... 23

ii. Cellulaire : c-onc ... 24

3) Formation : passage du proto-oncogène à l’oncogène ... 24

i. Mutation ponctuelle ... 24

ii. Amplification génique ... 25

iii. Translocation chromosomique ... 25

4) Catégories ... 26

i. Facteur de croissance ... 26

ii. Récepteurs cellulaires de facteur de croissance ... 26

iii. Protéines transductrices de signal ... 26

iv. Facteur de régulation de la transcription ... 26

v. Produits régulant l’apoptose ... 27

b. Gènes suppresseurs de tumeurs ... 27

1) Définition ... 27

2) Inactivation d’un gène suppresseur de tumeur... 28

i. 1^er hit : germinal ... 28

ii. 2^ème hit : somatique ... 29

3) Classification ... 29

i. Gènes cerbères ... 29

ii. Gènes aides-soignants ... 29

iii. Gènes paysagistes ... 29

(6)

9

4) Les principaux gènes suppresseurs de tumeurs ... 30

i. Le gène RB ... 30

ii. Le gène (TP53) ... 30

c. Anomalies dans la réparation de l’ADN ... 31

1) Réparation par excision de nucléotide (NER) ... 31

2) Réparation du double brin d’ADN... 31

3) Synthèse translésionnelle (TLS) ... 32

4) Réparation de mésappariements (MMR) ... 32

d. Anomalies dans la dynamique chromatidienne ... 33

1) Définition de la dynamique chromatidienne ... 33

2) Principe de la régulation ... 34

i. Acétyltransférase (HAT) et désacétyltransférase (DHAT) ... 34

ii. Méthyltransférase (HMT) ... 34

3) Conséquences d’un dérèglement enzymatique ... 34

e. Mutagénicité de la tumeur ... 35

1) Instabilités microsatellitaires ... 35

2) Aneuploïdie ... 35

3) Micro-ARN ... 35

ii. Ses caractéristiques ... 36

a. Morphologiques ... 36

1) Anomalies du noyau ... 36

2) Anomalies du cytoplasme ... 37

b. Prolifératives ... 37

1) Indépendance vis à vis des signaux cellulaires ... 37

2) Immortalité ... 38

i. Les télomérases ... 38

ii. L’apoptose ... 38

3) Perte d’inhibition de contact ... 39

c. Métastasiques ... 39

d. Angiogéniques ... 39

1) Vascular endothelial growth factors (VEGF) ... 40

2) Fibroblast growth factors (FGF) ... 40

3) Angiopoïétine-1 (Ang1) ... 41

e. Lymphangiogéniques ... 41

B. La cancérogénèse ... 41

i. Initiation ... 42

ii. Promotion ... 43

iii. Progression ... 44

iv. Dissémination métastatique... 44

a. Chronologie ... 44

(7)

10

b. Mode d’action ... 45

1) Perte de cohésion ... 45

2) Circulations sanguine et lymphatique ... 45

i. Métastase ganglionnaire ... 46

ii. Métastase à distance ... 46

3) Implantation dans un nouvel organe ... 46

4) Croissance dépendant du microenvironnement ... 46

C. Les facteurs de risque ... 47

i. Antécédents ... 47

a. Familiaux ... 48

b. Personnels ... 48

ii. Mode de vie ... 49

a. Tabac ... 49

b. Alcool ... 50

c. Obésité ... 50

d. Environnement ... 51

1) Personnel ... 51

2) Professionnel ... 52

e. Alimentation... 52

iii. Agents infectieux ... 53

a. Les virus ... 53

b. Les bactéries ... 54

iv. Iatrogénie ... 54

D. Épidémiologie ... 55

i. Âge ... 56

ii. Incidence de la géographie ... 57

iii. Type de cancers ... 57

a. Poumon ... 57

b. Prostate ... 58

c. Sein ... 58

d. Colorectal ... 58

II. Causes et conséquences d’un déséquilibre alimentaire ... 59

A. La nutrition ... 59

i. Histoire naturelle de la nutrition ... 60

a. L’âge préagricole ... 60

b. L’âge agricole ... 62

1) Le Néolithique ... 62

2) L’Antiquité ... 62

3) Le Moyen Age ... 63

(8)

11

4) La Renaissance ... 63

c. L’âge agro-industriel ... 63

1) Les nouvelles techniques de conservation ... 64

2) L’industrialisation crée de nouveaux mœurs ... 64

i. Les paysans deviennent des agriculteurs ... 64

ii. Explosion de l’industrie agro-alimentaire ... 65

ii. Le régime français ... 65

a. Habitudes alimentaires des Français ... 65

1) Consommation des Français ... 65

2) Rythme et lieu des repas ... 66

b. Risques pour la santé ... 66

iii. Définition de l’apport journalier conseillé ... 67

a. Les protéines ... 67

1) Définition et rôles ... 67

2) Apports conseillés et réels ... 68

3) Implication de la dénutrition protéique ... 68

b. Les glucides... 68

3) Principales conséquences d’un déséquilibre glucidique ... 69

c. Les lipides ... 70

3) Principaux dangers d’une surconsommation de lipides ... 70

d. Les minéraux et vitamines ... 71

1) Vitamines liposolubles ... 71

i. La vitamine A ou rétinol et carotène ... 71

ii. La vitamine D3 ou cholécalciférol... 71

iii. La vitamine E ou tocophérol ... 72

iv. La vitamine K ... 72

2) Vitamines hydrosolubles ... 72

i. La vitamine C ou acide ascorbique ... 72

ii. Les vitamines B ... 72

3) Eau, minéraux et oligoéléments ... 73

i. L’eau ... 74

ii. Macroéléments ... 74

iii. Micro-éléments ... 74

B. La cachexie cancéreuse ... 74

i. Définition ... 75

ii. Etiologies ... 76

(9)

12

a. Le malade ... 76

b. La maladie ... 76

c. Les traitements ... 77

1) Définition, mécanisme d’action et classification ... 77

2) Effets secondaires particuliers ... 78

i. Inhibiteurs de la topoisomérase I ... 78

ii. Biothérapie ... 79

iii. Les traitements ciblés ... 79

iv. Molécules atténuant les effets secondaires de la chimiothérapie ... 81

iii. Conséquences ... 81

C. Prise en charge de la cachexie cancéreuse ... 82

i. Patients à risque ... 83

ii. Diagnostic ... 83

iii. Prise en charge nutritionnelle ... 84

a. Traitement médicamenteux préventif ... 84

b. Traitement non médicamenteux ... 86

III. Les Alicaments ... 88

A. Fruits et légumes ... 91

i. Crucifères ... 92

a. Présentation ... 92

b. Les glucosinolates ... 92

c. Effets anticancéreux ... 93

d. Conseils de consommation ... 94

ii. Alliacées ... 94

a. Histoire ... 95

b. Etudes épidémiologiques ... 95

iii. Soja ... 97

b. Les phytoestrogènes ... 98

d. Mise en garde ... 100

e. Conseils de consommation ... 100

iv. Tomate ... 101

b. Effets anticancéreux ... 102

1) Lycopène ... 102

2) α-tomatine ... 103

(10)

13

c. Conseils de consommation ... 103

v. Fruits rouges ... 103

vi. Agrumes ... 106

vii. Raisin ... 107

b. Le resvératrol ... 108

1) Intérêt scientifique ... 108

2) Le vin rouge ... 109

B. Épices ... 110

i. Curcuma ... 110

b. Intérêt pour le curcuma ... 111

d. Conseils d’utilisation ... 113

ii. Gingembre ... 113

c. Conseils d’utilisation ... 114

iii. Thé vert ... 114

b. Fabrication et consommation ... 115

iv. Chocolat ... 116

C. Autres aliments et produits de consommation ... 118

i. Oméga-3 ... 118

b. Source d’oméga-3 ... 119

(11)

14

ii. Vitamine D ... 121

iii. Produits induisant un pic d’insuline ... 123

a. Evolution de la consommation de sucre raffiné ou de farine blanche ... 124

b. Problématiques ... 124

D. Produits disponibles à l’officine ... 126

i. Présentation ... 126

a. Clinutren Support plus® ... 127

b. FortiCare® ... 128

ii. Composition et intérêts pour la santé... 128

iii. Prescription ... 130

a. Indications et prise en charge par la Sécurité Sociale ... 130

b. Posologie ... 131

iv. Conseils lors de la délivrance ... 131

CONCLUSION ... 132

Bibliographie ... 133

(12)

15

ABREVIATIONS

OMS : Organisation Mondiale de la Santé ADN : Acide DésoxyriboNucléïque RB : Rétinoblastome

pRB : protéine RB TP53 : Tumor Protein 53

NER : Réparation par Excision de Nucléotide TLS : Synthèse Translésionnelle

MMR : Réparation de Mésappariements HAT : Acétyltransférase

DHAT : Désacétyltransférase HMT : Méthyltransférase

LLC : Leucémie Lymphoïde Chronique VEGF : Vascular Endothelial Growth Factors

VEDGR : Vascular Endothelial Growth Factors Receptor FGF : Fibroblast Growth Factors

Ang-1 : Angiopoïétine-1 NK : Natural Killer

CIRC : Centre International de Recherche sur le Cancer UV : ultra-violets

HPV : Papillomavirus Humain HP : Helicobacter pylori

INSERM : Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale THS : Traitement Hormonal Substitutif

IMC : Indice de Masse Corporelle

SU-VI-MAX : SUpplémentation en VItamines et Minéraux Anti-oXydants ATP : Adénosine TriPhosphate

IG : Index Glycémique AG : Acide Gras ω-3 : oméga 3 ω-6 : oméga 6

ER : Equivalent Rétinol Ca : Calcium

Na : Sodium

(13)

16 K : Potassium

Fe : Fer I : Iode Se : Sélénium Cu : Cuivre Zn : Zinc

LLA : Leucémie Lymphoïde Aigue

EGFR : Endothelial Growth Factors Receptor S : Soufre (

DAS : DiAllyl Sulfide DADS : DiAllyl DiSulfide

AFSSA : Agence Française de la Sécurité Sanitaire des Aliments MDR : Multi Drug Resistance

EA : Acide Ellagique

PDGF : Platelet Derived Growth Factors AINS : Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens COX-1 : cyclooxygénase-1

ROS : espèces radicales à l’oxygène ECGC : EpiGalloCatéchine Gallate EPA : Acide EicosaPentanoïque DHA : Acide DocosaHexanoïque LNA : Acide α-linolénique

VDR : Récepteur de la Vitamine D UI : Unité Internationale

IGF-1 : Insulin-like Growth Factor-1 IGFR : Récepteur de l’IGF

ADDFMS : Aliments Diététiques à Des Fins Médicales Spéciales AMM : Autorisation de Mise sur le Marché

(14)

17

TABLE DES ILLUSTRATIONS

Figure 1 : Mode d'expression dit "dominant" des oncogènes (5). ... 23

Figure 2 : Différents types de mutations génétiques ponctuelles de l’ADN (6). ... 25

Figure 3 : Mode d’expression dit « récessif » (5). ... 28

Figure 4 : Structure moléculaire de l’ADN (9) ... 33

Figure 5 : Nombreuses anomalies morphologiques du noyau d’une cellule maligne (12). ... 37

Figure 6 : Progression du développement tumoral dans le temps en fonction du nombre des cellules qui composent la tumeur (18). ... 42

Figure 7 : Liste de gènes dits « familiaux », responsables de l’apparition d’un cancer chez les membres d’une même famille (4). ... 48

Figure 8 : Liste de virus cancérigènes (4). ... 54

Figure 9 : Incidence du taux de cancer dans le monde de 1980 à 2011 (41). ... 56

Figure 10 : Comparatif des alimentations de l’Homme au Paléolithique, l’Homme Occidental d’aujourd’hui et les recommandations de l’OMS (53). ... 61

Figure 11 : Incidence mondiale du cancer de la prostate (63). ... 89

Figure 12 : Incidence mondiale du cancer du sein (63). ... 89

Figure 13 : Comparaison de deux populations chinoises, une de Shanghai et la seconde de San Francisco (64). ... 90

Figure 14 : Comparatif des teneur en glucosinolates des légumes Crucifères (65). .... 93

Figure 15 : Comparaison des structures de la génistéine (soja) et des hormones sexuelles humaines (72). ... 98

Figure 16 : Différentes teneurs en acide ellagique pour des portions de 150mg (65).104 Figure 17 : Structures de l’EPA et de la DHA (84). ... 119

Figure 18 : Conditionnement du Clinutren Support Plus® (90). ... 127

Figure 19 : Conditionnement du Fortimel Care (92). ... 128

(15)

18

TABLE DES TABLEAUX

Tableau 1 : Répartition des symptômes gastro-digestifs au moment du diagnostic du patient cancéreux. ... 75

Tableau 2 : Récapitulatif des stratégies antiémétiques utilisées (59). ... 85 Tableau 3 : Conseils associés aux troubles gasto-digestifs. ... 87 Tableau 4 : Comparaison des taux de cancers entre les populations française et indienne (79) ... 112

Tableau 5 : Comparatif des compositions du Clinutren Support Plus® et du FortiCare®... 129

Tableau 6 : Comparatif des posologies du Clinutren Support Plus® et du FortiCare®.

... 131

(16)

19

TABLE DES ANNEXES

ANNEXE 1 : Liste des oncogènes directement liés à un type de cancer (5). ... 142 ANNEXE 2 : Liste des gènes suppresseurs de tumeurs directement liés à un type de cancer (5). ... 143

ANNEXE 3 : Caryotype d’une souche cellulaire de cancer du sein (5). ... 144 ANNEXE 4 : Niveaux de preuve des relations entre les facteurs nutritionnels et différentes localisations de cancers d’après le rapport WCFR/AICR 2007 (21). ... 145

ANNEXE 5 : Relation entre la consommation de différents aliments et l’apparition de cancers (53). ... 146

ANNEXE 6 : Composition du Clinutren Support Plus® (97). ... 147 ANNEXE 7 : Composition du Fortimel Care® (95). ... 148

(17)

20

INTRODUCTION

Aujourd’hui, le cancer est une maladie à l’échelle mondiale, extrêmement répandue touchant toutes populations, tous genres, tous âges et toutes professions. Outre son incidence qui ne cesse d’augmenter, sa mortalité suit malheureusement, une courbe similaire. L’étendu de ce fléau force le corps scientifique à ne cesser de chercher de nouvelles molécules thérapeutiques synthétiques. Cependant, plusieurs d’entre eux remarquant des inégalités de répartition géographiques pour certains types de cancers, commencent à se tourner vers les aliments que consomment des peuples qui semblent être « protégés ». Depuis une vingtaine d’année le concept d’« alicaments » a donc vu le jour et ne cesse de surprendre le monde scientifique…

En France, du fait de nombreuses innovations dans le traitement anticancéreux, la proportion de protocoles en ambulatoire augmente. Un nombre de plus de plus important de patients, lorsqu’ils sortent de l’hôpital, se tournent vers leurs pharmaciens d’officine afin d’obtenir les traitements adjuvants sensés les aider à diminuer les effets secondaires souvent présents lors d’un traitement anticancéreux. Pouvoir s’adresser à un autre professionnel de santé autre que son oncologue, être rassuré ou tout simplement écouté devient donc un devoir majeur pour les officinaux. Afin de venir en aide à ses patients, les pharmaciens doivent donc être capables de répondre à leurs questions, et leur proposer des conseils hygiéno-diététiques simples et efficaces à appliquer en vue d’améliorer leur qualité de vie. La nutrition étant un des points principaux liés aux désagréments causés par les chimiothérapies, il nous semblait essentiel de l’étudier et de la comprendre d’un point de vue professionnel.

A travers cette thèse, nous avons, dans un premier temps, fait un descriptif de la maladie cancéreuse, de son mode d’apparition, de son développement ainsi que de son épidémiologie. Dans un second temps nous nous familiariserons avec le concept de nutrition, son évolution à travers l’Histoire et son rôle dans la cachexie cancéreuse. Enfin dans une troisième partie, nous avons rassemblé les principaux alicaments reconnus scientifiquement et pouvant améliorer la prévention anticancéreuse ainsi que les chances de survie des patients au diagnostic tumoral déjà posé.

(18)

21

I. Le cancer

Le cancer est, selon l’Organisation Mondial de la Santé (OMS) (1), « un terme général appliqué à un grand groupe de maladies qui peuvent toucher n'importe quelle partie de l'organisme. L'une de ses caractéristiques est la prolifération rapide de cellules anormales qui peuvent se diffuser dans d'autres organes, formant ce qu'on appelle des métastases ». Avec cette définition, on peut d’ors et déjà remarquer l’étendu que représente le terme « cancer ».

Cette difficulté à définir précisément cette maladie démontre toute sa complexité et sa capacité à se développer dans l’organisme humain.

Toujours selon l’OMS (2), cette maladie complexe, qui pourtant touche toutes les populations à travers le monde, ne cesse de progresser. En 2008 elle était responsable de 7,6 millions de décès (soit environ 13% de la mortalité mondiale), en 2012, ce chiffre s’élève à 8.2 millions.

Dans cette première partie, nous essaierons de mieux cerner la diversité de ses formes, les tenants et aboutissants de son développement ainsi que les populations à risques.

A. La cellule cancéreuse

Principale responsable de cette maladie et plus petite entité du corps, la cellule est le premier élément à observer afin de définir le cancer. Son extrême instabilité génétique confère à la cellule cancéreuse un matériel génétique ainsi qu’une morphologie très différents de la cellule dite « normale ». Bien qu’il soit évidemment impossible de faire une liste exhaustive de toutes les anomalies rencontrées dans l’ensemble des cancers, nous avons regroupé ici les irrégularités les plus communément et largement retrouvées.

(19)

22

i. Ses gènes et anomalies génétiques

Le cancer est une maladie qui comprend une grande partie de génétique. La cellule cancéreuse possède de nombreuses différences génétiques par rapport à une cellule normale, acquises par mutation de son ADN. Ceci lui permet de proliférer à outrance, et de ne pas être sensible aux mêmes signaux de régulation. Néanmoins, cela n’en fait pas une maladie strictement héréditaire, aujourd’hui on estime que seulement 5 à 10% (3) des cancers ont une origine héréditaire. Ceci s’explique par le fait que ces mutations apparaissent pour la plupart dans des cellules somatiques, cellules qui ne sont pas transmises aux générations suivantes.

a. Oncogènes

Parmi les catégories de gène qui participent à la carcinogénèse, le fait de rendre une cellule maligne, les oncogènes jouent un rôle majeur.

1) Définition

Un oncogène est la version dérivée d’un gène (proto-oncogène) qui participe en temps normal à la croissance cellulaire. Ces proto-oncogènes sont présents dans tous les tissus et leur « activation » en oncogènes a de nombreuses conséquences sur la régulation cellulaire et la transformation maligne des cellules. Aujourd’hui on considère qu’un oncogène est un gène qui (4) :

- Stimule la multiplication cellulaire.

- Prolonge la survie des cellules en les protégeant du mécanisme de mort cellulaire, l’apoptose.

- Active les gènes qui contrôlent l’angiogénèse, indispensable pour le développement tumoral.

- Active les gènes qui permettent la dissémination ces cellules et donc la formation de métastases.

Au vu de l’étendu de leurs champs d’action, on peut comprendre que les oncogènes sont grandement impliqués dans le développement tumoral. Même s’il faut plusieurs évènements génétiques et environnementaux pour arriver au stade du cancer proprement dit, en étudiant les caryotypes (carte de l’ensemble des chromosomes d’un individu) des cellules

(20)

23 tumorales, le corps scientifique a pu établir une liste d’oncogènes directement responsables de certains cancers (cf. Annexe 1). Ce listage a permis d’une part de faciliter le dépistage de ces cancers dans des familles à risques, et d’autre part de définir de nouvelles cibles thérapeutiques pour la recherche (4).

Le rôle majeur des oncogènes s’explique par leur caractère dominant de leur expression génique. Une seule copie du gène malin (allèle) donne lieu à une perte de l’activité de contrôle (5). De ce fait, ils sont facilement transmis de génération en génération, les oncogènes sont donc appelés des « accélérateurs » de la carcinogénèse.

Figure 1 : Mode d'expression dit "dominant" des oncogènes (5).

2) Origine

Les oncogènes ont deux origines possibles, une extracellulaire par les virus et une cellulaire par le biais des mutations génétiques dont nous subissons tous les effets.

i. Virale : v-onc

Pour se multiplier, les virus ont besoin des protéines cellulaires eucaryotes. Pour se faire, lorsqu’ils pénètrent dans un organisme, leur membrane interagit avec la membrane plasmique des cellules infectées, ils intègrent alors leur matériel génétique au matériel nucléaire des cellules hôtes.

(21)

24 Dans les années 1970, on a commencé à découvrir des oncogènes rétroviraux, c'est-à- dire des rétrovirus qui ont intégré leurs deux brins d’ARN au génome hôte, en l’ayant préalablement transformé en ADN double brin par ses protéines virales. Même si le fait reste rare, si l’incorporation de l’ADN viral se fait à proximité et en amont d’un proto-oncogène, ceci donne un oncogène rétroviral ou v-onc. De plus, on retrouve des séquences rétrovirales chez tous les vertébrés ainsi qu’une surexpression de ces séquences dans des tumeurs solides et liquides, ce qui tend à prouver leur importance lors de la carcinogénèse (4).

ii. Cellulaire : c-onc

L’origine cellulaire des oncogènes a pour point de départ des altérations génomiques dont nous sommes tous victimes. Alors que les v-onc se créent par recombinaisons génétiques (intégration du génome viral au génome cellulaire), les c-onc surviennent lors de mutations génétiques. Ces modifications qui aboutissent à de telles conséquences, sont décrites dans le chapitre qui suit.

3) Formation : passage du proto-oncogène à l’oncogène L’insertion d’un rétrovirus dans le génome de la cellule hôte n’est donc pas le seul moyen de créer un oncogène. La conversion d’un proto-oncogène en oncogène se fait aussi à partir de mécanismes cellulaires qui entrainent des modifications spontanées de l’ADN (4).

i. Mutation ponctuelle

Au cours de toute notre vie, notre organisme subit, des agressions extérieures (rayons UV, pesticides, médicaments…) ainsi que des erreurs de lecture de l’ADN lors de la réplication cellulaire. Ces deux phénomènes entrainent l’apparition de mutations au niveau des paires d’acides nucléiques qui constituent notre génome et codent notre patrimoine génétique. Il existe plusieurs sortes de mutations : les additions, les inversions et les délétions.

A cause de ces modifications, les protéines synthétisées perdent totalement leurs fonctions, ou voient leurs activités perturbées.

(22)

25

Figure 2 : Différents types de mutations génétiques ponctuelles de l’ADN (6).

ii. Amplification génique

L’amplification génique est caractérisée par la répétition, souvent en très grand nombre, d’une séquence d’ADN. Si cette réplication touche un oncogène, il est alors surexprimé et la synthèse de ses produits est largement accrue.

iii. Translocation chromosomique

Un peu sur le modèle de l’insertion virale, la translocation chromosomique consiste à l’échange de morceaux d’ADN entre deux chromosomes. Les gènes touchés voient leurs expressions également modifiées, ainsi que la nature de leurs produits. Dans le cas des oncogène, il y a alors deux scénarii possibles :

- soit un proto-oncogène acquiert en amont un « promoteur » qui lui permet d’être transformé en oncogène.

- soit les deux parties additionnées forment un gène chimérique qui possède des propriétés oncogéniques. Un de ces nouveaux gènes le plus connu est le gène BCR-ABL. Il vient de la translocation du chromosome 22 sur le chromosome 9 : t(9 ;22), et est responsable de l’apparition de Leucémie Myéloïde Chronique (LMC).

(23)

26 4) Catégories

Afin de classer les nombreux effets des oncogènes, ils sont divisés selon les propriétés fonctionnelles des proto-oncogènes dont ils dérivent (4).

i. Facteur de croissance

Dans les tissus sains, les cellules ne peuvent pas se diviser sans les signaux de croissances, à la différence des tissus tumoraux qui en sont affranchis. De ce fait, certains oncogènes produisent des protéines qui se comportent comme des signaux mitogéniques et permettent une prolifération anarchiques ces cellules malignes.

ii. Récepteurs cellulaires de facteur de croissance Les récepteurs cellulaires sont des complexes à la surface des membranes plasmiques des cellules. Leur fonction, quand ils sont activés par un ligand spécifique, ici les facteurs de croissances EGFR, est de transmettre un message du milieu extérieur aux protéines effectrices du cytoplasme.

Dans ce cas particulier, ce mécanisme contrôle la prolifération cellulaire afin qu’elle ne soit pas activée en permanence et de façon chaotique. Certains oncogènes rendent, d’une part ces récepteurs sensibles à une concentration beaucoup plus faible de ligand et d’autre part augmente tout simplement leur nombre, ce qui, de ce fait active les protéines cibles beaucoup plus souvent et en plus grande quantité que celle des cellules saines.

iii. Protéines transductrices de signal

Ces protéines font partie des voies de signalisation cellulaires et participent à l’homéostasie de la cellule. Elles assurent la transmission des messages entre les différents compartiments, le cytoplasme, le noyau, la mitochondrie…

Le groupe le plus important de proto-oncogènes codant des protéines transductrices est le groupe Ras, car on sait qu’il est responsable de plus de 25% des tumeurs. Ras participe à de nombreuses voies de signalisation car il active de façon permanente 4 protéines effectrices, ce qui contribue à la perte du contrôle de la prolifération.

iv. Facteur de régulation de la transcription

La transcription est l’étape de la division cellulaire où l’ADN est lu pour crée un ARN messager qui sera ensuite traduit en protéine. Pour arriver à cette étape la cellule a besoin de signaux qui l’autorisent à transcrire l’ADN : on dit qu’elle passe de la phase G1 à S.

(24)

27 La protéine myc est une des plus importantes, c’est elle la première qui est activée par les facteurs de croissance et qui fait passer la cellule d’un état quiescent à un état de division.

Son gène est très souvent modifié, amplifié ou transloqué dans les cancers humains afin que son expression ne soit plus régulée et que la cellule ne soit plus « bloquée » à l’état latent (5).

v. Produits régulant l’apoptose

L’apoptose est l’autodestruction d’une cellule. Dans le processus tumoral l’altération de ce mécanisme est nécessaire.

Il existe un gène particulièrement lié à l’apoptose, BCL-2, qui code une protéine pouvant arrêter cette opération. En devenant un oncogène, l’expression de BCL-2 se voit amplifié et l’apoptose supprimée.

b. Gènes suppresseurs de tumeurs

Seconde catégorie majeure de gènes participant à la carcinogénèse, les gènes suppresseurs de tumeur y jouent un rôle essentiel.

1) Définition

Les gènes suppresseurs de tumeurs, sont, comme leur nom l’indique, des freins à la transformation maligne des cellules. La délétion ou la mutation d’un ou plusieurs de ces gènes est nécessaire à l’initiation de la cancérogénèse. Dans cette catégorie sont donc compris les gènes codants pour des protéines qui agissent comme des régulateurs négatifs de la multiplication cellulaire. Au contraire des oncogènes, leur expression est récessive, les deux allèles du gène ont besoin d’être inactivés pour qu’il y ait une perte de leur fonction (5).

(25)

28 De même que pour les oncogènes, plus d’une vingtaine de gènes suppresseurs de tumeurs ont déjà été trouvés (cf. Annexe 2).

2) Inactivation d’un gène suppresseur de tumeur

Comme nous l’avons vu plus haut, les gènes suppresseurs de tumeurs sont récessifs et nécessitent donc que les deux allèles soient mutés pour perdre leur activité. Compte tenu de la rareté qu’un tel évènement se produise deux fois sur le même gène, la théorie des deux

« hits » génétiques a alors été démontrée (4).

i. 1^er hit : germinal

Les transmissions germinales sont celles que l’on retrouve dans les familles dites à risque héréditaire de cancer, ces dernières voient un grand nombre de leurs membres atteints par la même maladie. Une mutation qui intervient dans une des cellules germinales sera transmise lors de la formation du zygote et sera donc présente dans toutes les cellules du nouvel individu. C’est le 1^er « hit » génétique.

Sur les individus hétérozygotes (qui possèdent deux allèles donc deux versions du gène), le 1^er hit, puisqu’il est récessif dans ce cas ci, n’a pas en théorie de retentissement sur le phénotype. Le seul cas où il peut y en avoir, est si ce sont les chromosomes sexuels qui sont touchés. En effet les femmes ont deux chromosomes autosomiques X, alors que les hommes

Figure 3 : Mode d’expression dit « récessif » (5).

(26)

29 ont des hétérochromosomes X et Y. Si la mutation touche le chromosome X, même si elle est récessive, elle s’exprimera car ne pourra être « contrebalancée » chez l’homme.

ii. 2^ème hit : somatique

La seconde mutation ou 2^ème « hit » génétique sera donc somatique et acquise. Il s’agira d’une modification semblable à celles vues plus haut pour les oncogènes (I.A.i.a.3) Formation : passage du proto-oncogène à l’oncogène), créée par un agent cancérigène ou par une erreur lors de la réplication de l’ADN pendant la division cellulaire.

Lorsque le second allèle est muté et donc inactivé, l’action du gène suppresseur de tumeur est totalement inhibée. Au vu de l’importance de ces gènes, on a avancé que ce second évènement devait avoir lieu tôt dans le développement tumoral.

3) Classification

Les gènes suppresseurs de tumeurs sont classés en fonction de leurs types de fonction (4).

i. Gènes cerbères

Un gène cerbère ou « gatekeeper » est un gène qui régule directement la prolifération cellulaire. Il garde constant le nombre de cellules dans un tissu et contrôle le fait qu’elles répondent de façon adéquat aux facteurs de croissances. Une mutation de ce gène entraine une augmentation des divisions cellulaires et un développement tumoral.

ii. Gènes aides-soignants

Les gènes aides-soignants ou « caretaker » maintiennent l’intégrité du génome. Ils agissent à différents niveaux comme la réparation directe des lésions de l’ADN, les problèmes de reconnaissance de l’ADN ou encore la coordination entre réparation et arrêt du cycle cellulaire.

iii. Gènes paysagistes

Les gènes paysagistes ou « landscaper » participent au microenvironnement de la cellule tumorale. Ils induisent aussi directement ou non, la conversion maligne des cellules adjacentes comme les cellules épithéliales essentielles à l’angiogénèse dont nous verrons plus tard l’importance.

(27)

30 4) Les principaux gènes suppresseurs de tumeurs

Afin de mieux cerner l’importance des diverses fonctions des gènes suppresseurs de tumeur, nous allons en étudier deux en particulier, car ils ont un rôle majeur dans la carcinogénèse (5).

i. Le gène RB

Le gène RB (nom provenant du Rétinoblastome, un cancer de la rétine (7)) est un gène de la classe des gènes cerbères, il a un rôle central dans le cycle cellulaire, celui-ci se composant de quatre phases, G0, G1, S et M. La partie qui nous intéresse ici est le passage de G1 à S, celui où la cellule passe irrémédiablement d’un état de latence à une étape de synthèse puis de division cellulaire.

En G1, la protéine codée par RB, pRB, est liée à un facteur de transcription (première phase de la synthèse d’ADN), E2F, lui-même lié au brin d’ADN. Lors du passage en S, des protéines indépendantes, cyclines et kinases, viennent phosphoryler pRB, qui est alors inactivé et se sépare d’E2F, ce qui permet le début de la synthèse de l’ARN.

Le gène RB est donc un régulateur négatif du cycle cellulaire, lorsque celui-ci est muté, il n’y a plus de blocage entre G1 et S.

ii. Le gène (TP53)

Le gène TP53 (ou tumor protein p53 (8)) est muté dans plus de 50% de tous les cancers humains confondus, on ne peut donc douter de son importance dans la carcinogénèse.

Comme le gène RB, il fait partie de la classe des gènes cerbères, pourtant il n’agit pas au même niveau de la régulation du cycle cellulaire car la protéine qu’il code, p53, est un facteur de transcription.

De toutes les mutations que l’on a pu mettre en évidence sur ce gène, la plus étudiée est celle de l’interaction entre p53 et le gène qui code la protéine p21. En effet cette molécule inhibe le complexe cycline/kinase qui est, en temps normal, responsable du passage de la cellule en G1. Lorsque la concentration de p53 augmente, celle de p21 aussi, ce blocage sert à arrêter le cycle dans les cellules endommagées pour empêcher qu’elles ne prolifèrent. Dans ce cas, soit la cellule répare les dommages génétiques soit, et c’est un autre rôle de p53, elle reçoit alors le message d’apoptose.

Lorsque les deux allèles du gène TP53 sont mutés, il n’y a plus de production de l’inhibiteur p21 et plus de rétrocontrôle négatif qui mène à la mort cellulaire.

(28)

31 c. Anomalies dans la réparation de l’ADN

Outre ces anomalies génétiques, la cellule cancéreuse détient aussi des systèmes d’échappement aux mécanismes cellulaires qui normalement réparent ces irrégularités. Ces aberrations lui permettent de se soustraire aux régulations dont fait l’objet la cellule saine endommagée, tout en conservant ses avantages génétiques. Nous allons voir ici que nos cellules ont plusieurs systèmes qui ont pour but une réplication fidèle de notre ADN, et que certains de ces mécanismes sont directement liés à un type de cancer.

1) Réparation par excision de nucléotide (NER)

Ce système de réparation est le plus polyvalent, c’est lui qui reconnait la plus grande diversité de lésions.

Le mécanisme d’action de la NER comporte quatre étapes :

- La reconnaissance de la lésion, il faut pour cela que celle-ci déforme suffisamment la double hélice de l’ADN.

- L’ouverture locale de la double hélice de part et d’autre de la lésion.

- L’excision du nucléotide en cause.

- La synthèse du « bon » nucléotide et la ligation.

Il existe deux voies différentes de NER, une dite « globale », qui agit de façon indépendante de la localisation de la lésion et une couplée à la transcription qui agit beaucoup plus rapidement.

Plusieurs types de cancers sont directement liés à un défaut de ce mécanisme de réparation. Le plus connu est Xeroderma Pigmentosum classique. Les individus atteints sont appelés « Enfants de la Lune », car ils sont très sensibles aux rayons UV du soleil, la moindre exposition pouvant induire des lésions cancéreuses au niveau de la peau (4).

2) Réparation du double brin d’ADN

Il peut arriver que les deux brins d’ADN cassent, principalement par l’action d’agents cancérogènes (radiations ionisantes, agents chimiques…). A ce moment là, le cycle cellulaire s’arrête et l’un des deux mécanismes suivants débute.

Après avoir reconnu la cassure sur la double hélice d’ADN, la recombinaison homologue ou DSB repair, démarre par une invasion des brins concernés. Ensuite une partie

(29)

32 de ses molécules vont aller reconnaitre la séquence jumelle sur la chromatide sœur. A partir de là, le complexe protéique va pouvoir recréer une séquence identique et ainsi reformer l’hélice brisée.

Il existe un second mécanisme qui peut réparer les deux brins de l’ADN, le end- joining, mais il n’est pas très fidèle. Il consiste simplement à « recoller » les séquences d’ADN sans re-synthétiser les nucléotides manquants.

De la même façon que pour la NER, il existe des cancers directement liés à un défaut de ces voies de réparation. Nous citerons ici l’exemple de l’ataxie télangiectasie. Les patients atteints de cette maladie ne possèdent pas une des protéines qui reconnait les lésions des doubles hélices d’ADN, ce qui empêche leur réparation (4).

3) Synthèse translésionnelle (TLS)

La synthèse translésionnelle n’est pas à proprement parler un mécanisme de réparation de l’ADN. En effet son rôle est le franchissement d’une lésion, qui n’a pas été réparée par la NER, afin que la réplication de l’ADN ne soit pas stoppée.

Lorsqu’une lésion est reconnue par le complexe de réplication, celui-ci s’arrête. Une ADN polymérase (enzyme qui synthétise de l’ADN) translésionnelle se substitue alors à l’ADN polymérase réplicative et élonge la chaîne de nucléotides en cours sur quelques bases.

Une fois que la distorsion engendrée par la lésion redevient minime, le complexe réplicatif reprend sa place et peut continuer la réplication. La TLS est un mécanisme de tolérance de lésions, il ne réplique pas fidèlement l’ADN et est donc une source de mutation.

Une forme de Xeroderma Pigmentosum, type variant, est directement liée à un défaut d’une des ADN polymérases translésionnelles (4).

4) Réparation de mésappariements (MMR)

Le MMR a pour but d’éliminer les bases mal appariées lors de la réplication, qui apparaissent avec une fréquence faible. Pour se faire, le système reconnait un mésappariement, détermine lequel des deux brins est le néosynthétisé qui contient l’erreur, excise les bases en cause et resynthétise la bonne séquence.

Là encore, un défaut du MMR est la cause d’un cancer du colon appelé « cancer héréditaire du colon non polyposique » (4).

(30)

33 d. Anomalies dans la dynamique chromatidienne

En plus des diverses mutations génétiques ainsi que les erreurs dans ses mécanismes de réparation, la cellule cancéreuse se différencie également de la cellule normale par ses facteurs de co-régulation de la prolifération cellulaire.

1) Définition de la dynamique chromatidienne

En temps normal, lorsque la cellule est en latence (hors de la division cellulaire), la double hélice d’ADN est enroulée autour de protéines basiques appelées histones. Ce complexe en « collier de perle » porte le nom de chromatine. Un octamère d’histone forme un nucléosome qui, complexé à d’autres protéines constitue alors la fibre chromatidienne. Celle- ci est décondensée dans le noyau quand la cellule est « au repos » et elle se condense en chromosome, pour la division cellulaire, c’est la dynamique chromatidienne (4).

1) La chromatine

2) Le nucléosome

3) Forme condensée d’un chromosome

Figure 4 : Structure moléculaire de l’ADN (9)

1) Double hélice d’ADN

2) La chromatine

3) Le nucléosome

4) Forme décondensée d’un chromosome

5) Forme condensée d’un chromosome

(31)

34 2) Principe de la régulation

Ce mécanisme de remodelage de la chromatine est régulé par des facteurs positifs (activateurs) et négatifs (inhibiteurs) que nous allons décrire ci-dessous. Son rôle est majeur car l’état de condensation des gènes influence leur degré de transcription et donc leur degré d’expression. En effet, l’accès à l’ADN par les protéines transcriptrices est conditionné par le statut des histones (4).

i. Acétyltransférase (HAT) et désacétyltransférase (DHAT)

L’équilibre entre acétyltransférases et désacétyltransférases conditionne l’état d’acétylation des histones. L’ajout d’un groupement acétyle par une HAT est un facteur activateur de la transcription, cela semble déstabiliser les histones en rendre plus accessible l’ADN. Néanmoins cette acétylation est réversible par l’action d’une DHAT, contrairement à l’action des enzymes que nous allons étudier par la suite.

ii. Méthyltransférase (HMT)

Comme précédemment souligné, la méthylation de l’ADN est un phénomène irréversible, au contraire de son acétylation. L’ajout d’un groupe méthyle est un facteur inhibiteur de la transcription, en effet l’ADN méthylé sert en fait de point d’ancrage aux DHAC.

3) Conséquences d’un dérèglement enzymatique

L’importance des HAT a été découverte lorsque l’on a étudié en profondeur le caryotype des patients atteints de leucémies. Les scientifiques se sont aperçus que dans beaucoup de cas, des translocations touchaient des gènes codant pour des HAT, les rendant actives de façon permanente.

D’autre part, les HMT jouent aussi un rôle majeur dans la répression de l’expression de certains gènes. Par exemple, l’hyperméthylation d’un gène suppresseur de tumeur empêche de coder les protéines sensées inhiber la carcinogénèse. Du reste, l’hypométhylation est associée à une instabilité génétique qui peut provoquer l’activation d’oncogènes normalement réprimés.

(32)

35 e. Mutagénicité de la tumeur

Enfin, pour clôturer ce chapitre sur les caractéristiques génétiques de la cellule cancéreuse, nous n’avons, jusqu’ici, évoquer que les anomalies qui touchent de petites portions de l’ADN, quelques paires de bases tout au plus. Il en existe d’autres qui concernent de larges portions du génome et qui ont donc également de grandes répercussions sur le phénotype cancéreux. De part leur importance, elles sont aussi plus faciles à repérer par biologie moléculaire et donc plus caractéristiques de l’anormalité de la cellule maligne.

1) Instabilités microsatellitaires

« Les microsatellites sont des séquences d'ADN répétées en tandem dont l'unité de répétitions fait de une à six paires de bases » (10). De plus, ils sont toujours encadrés en amont et en aval par les mêmes séquences uniques. En raison de leur fréquence dans l’organisme humain, environ toutes les 10000 paires de bases, et de la singularité des séquences qui les entourent, ces microsatellites sont facilement repérables (11).

Des anomalies dans ces séquences sont très fréquentes dans les cellules de plusieurs types de cancers colorectaux, elles servent donc de repères lors du diagnostic de celles-ci (4).

2) Aneuploïdie

L’être humain est un organisme diploïde, c’est-à-dire que chacune de ses cellules comportent 23 paires de chromosomes, soit 22 paires d’autosomes et une paire de chromosomes sexuels, XX pour les femmes et XY pour les hommes.

Les cellules cancéreuses ont très souvent une aneuploïdie, elles ne renferment pas le nombre normal de chromosomes. La perte ou le gain d’un chromosome entier entraine l’activation ou la suppression de gènes importants dans la carcinogénèse, notamment les oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeurs (cf. Annexe 3) (4).

3) Micro-ARN

Un micro-ARN est une petite séquence d’ARN qui vient se lier à l’ARN messager pour en empêcher la traduction en protéine : c’est donc un régulateur négatif de l’expression d’un gène.

On retrouve dans les cellules cancéreuses, dont le but est de proliférer à outrance et de devenir immortelles, des suppressions ou des sous-expressions des gènes codant pour ces

(33)

36 micro-ARN. Dans la leucémie lymphoïde chronique (LLC), par exemple, lorsque l’on restaure la production de deux ARNmi spécifiques (15a et 16), les cellules malignes redeviennent sensibles aux signaux d’apoptose. Les gènes qui codent ces micro-ARN peuvent donc être considérés comme gènes suppresseurs de tumeurs (5).

ii. Ses caractéristiques

Le statut « transformé » d’une cellule maligne, en plus de se caractériser par de nombreuses anomalies génétiques, se définit aussi par des modifications morphologiques mais également au niveau de son comportement dans le tissu. Néanmoins, un seul de ces critères ne suffit pas à déterminer la malignité de la cellule, il faut qu’elle possède tous les points suivants pour être définitivement classée comme cellule cancéreuse.

a. Morphologiques

La cellule maligne possède des différences au niveau morphologique, tant dans le compartiment nucléaire que cytoplasmique.

1) Anomalies du noyau

Dans une cellule, normalement, le noyau occupe un volume bien défini par rapport au cytoplasme. Dans une cellule cancéreuse, ce rapport est changé, le noyau est beaucoup plus important. De plus son volume n’est pas toujours constant, on appelle ce phénomène l’anisocaryose. D’autre part, il arrive qu’au lieu d’être unique, il soit multiple.

La chromatine est aussi modifiée dans les cellules transformées. Ainsi, elle est mal répartie, épaisse et lorsqu’on l’a colore pour des tests médicaux, elle donne des signes d’hyperchromatisme.

(34)

37 Enfin, la membrane nucléaire est également remaniée, épaissie et aux contours irréguliers (12).

2) Anomalies du cytoplasme

Le cytoplasme est lui aussi modifié dans une cellule cancéreuse. Comme on vient de le voir, il occupe moins d’espace que dans une cellule saine, mais sa composition chimique est également perturbé, ainsi il est beaucoup plus basique.

Par ailleurs, les organites qu’il contient se voient aussi changés. Les vacuoles par exemple, sont des compartiments cellulaires, principalement composés d’eau qui renferment des protéines telles que des enzymes. Dans une cellule maligne, la taille des vacuoles est augmentée, ainsi que leur nombre (12).

b. Prolifératives

Une des caractéristiques principales de la cellule cancéreuse est sa capacité à proliférer de façon excessive, sans aucune régulation. Nous allons maintenant voir comment cette faculté se traduit en termes de mécanismes cellulaires.

1) Indépendance vis à vis des signaux cellulaires

Les facteurs de prolifération sont absolument nécessaires pour que la cellule saine entre dans un cycle cellulaire. Les proto-oncogènes, ces gènes grandement responsables de la carcinogénèse, ont un rôle majeur dans l’indépendance des cellules tumorales par rapport à ces signaux. En s’activant en oncogènes, ils affranchissent les cellules de cette régulation.

Multinucléation Déformation de la membrane nucléaire

Chromatine épaisse et hyper-colorée

Figure 5 : Nombreuses anomalies morphologiques du noyau d’une cellule maligne (12).