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Thèse de doctorat/ PhD Thesis Citation APA:

Boualam, M. (1991). Carboxylates aromatiques de diorganoetains et composés analogues.Synthèse, étude structurale et activité antitumorale in vitro.

(Unpublished doctoral dissertation). Université libre de Bruxelles, Faculté des sciences, Bruxelles.

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UNIVERSITE LIBRE DE BRUXELLES

Faculté des Sciences

Service de chimie organique

CARBOXYLATES AROMATIQUES DE

DIORGANOETAINS ET COMPOSES ANALOGUES.

Synthèse, étude structurale et activité antitumorale in vitro.

Thèse

présentée en vue de l’obtention du grade de Docteur en Sciences.

Promoteur; Prof. M. Gielen

MOHAMMED BOUÂLAM

1991

****

Faculté des Sciences

Service de chimie organique

CARBOXYLATES AROMATIQUES DE

DIORGANOETAINS ET COMPOSES ANALOGUES.

Synthèse, étude structurale et activité antitumorale in vitro.

****

Thèse

présentée en vue de l’obtention du grade de Docteur en Sciences.

Promoteur: Prof. M. Gielen

MOHAMMED BOUÂLAM

1991

A ma femme, à ma mère

et à tous les miens.

le Professeur M.Gielen. Je tiens à l'assurer de ma reconnaissance pour l'accueil qu'il m'a réservé dans son groupe.

Sa compétence, son dynamisme et ses qualités humaines extraordinaires ont été pour moi une source de motivation.

Il a toujours manifesté un intérêt constant pour cette thèse, tout en me laissant une grande liberté dans l'orientation de ce travail. Je l'en remercie sincèrement.

Une partie de ces recherches n'aurait pu être menée à bien sans la compétence et le soutien efficace apportés par Monsieur le Professeur R. Willem. J'ai toujours trouvé en lui un interlocuteur motivé et enthousiaste, chaque fois que j'ai sollicité ses conseils éclairés. Je tiens à ce qu'il sache combien j'estime ses qualités scientifiques et humaines et à l'assurer de mon amitié.

---^L—e-x-pl-oi-tat-ion—des—^résud-ta-hs—ex-pé-ri.-men--bau-x—obtenus—du-ra-n-t cette thèse a été facilitée grâce aux déterminations de structures moléculaires et aux données de la spectroscopie Môssbauer. Elles ont été effectuées à l'Université de Louvain- La-Neuve par le Dr. J. Piret-Meunier et Monsieur le Professeur B. Mahieu. Je désire leur exprimer ici toute ma gratitude pour l'aide scientifique qu'ils m'ont apportée et aussi pour la gentillesse de leur accueil lors de ma visite dans leur laboratoire.

Mes plus vifs remerciements vont au Dr. D. de Vos (

laboratoire Pharmachemie, Pays-Bas) et P. Lelieveld (ITRI-TNO,

HV Rijswijk, Pays-Bas) qui ont bien voulu tester l'activité

antitumorale des composés diorganostanniques rapportés dans

cette thèse.

C'est avec énormément de gentillesse que le Dr. M.

Biesemans a consacré beaucoup de son temps pour m'aider dans la partie RMN de ce travail. Qu'elle trouve ici les marques de mes remerciements et de ma gratitude.

Je remercie aussi le Dr. A. Sebald (Universitât Bayreuth FRG) pour les mesures RMN de l'étain-119 à l'état solide.

Que Monsieur le Dr. R. Ottinger et Mr.A. Verwee trouvent ici l'expression de ma gratitude pour leur concours dans le relevé des spectres RMN.

Mes collègues du département de chimie et Monsieur le Doyen de la faculté des sciences de Tétouan ont facilité mon détachement. Je tiens à les remercier très sincèrement.

Monsieur G. Nuttin m'a apporté son concours technique. Je le remercie pour sa gentillesse et sa courtoisie.

Je voudrais remercier tous les autres membres du groupe pou-r—ie-u-r—e spr-i-t—de—cama-raderie—et—1-a—joyeuse—ambi-ance—qu'-rl-s-

font régner dans le laboratoire.

Je remercie tout ceux qui, à des titres divers, m'ont

apporté leur aide et facilité la réalisation de ce travail.

Cette thèse présente la synthèse, la détermination des structures (diffraction R.X, spectroscopies RMN et Môssbauer et spectrométrie de masse) et l’étude des propriétés antitumorales des carboxylates de diorganoétains et d’autres composés analogues.

Après une revue des propriétés caractéristiques des dérivés des organoétains(lV) et de leurs applications dans les domaines industriel, agricole et biomédical, en particulier celui de leur activité antitumorale, nous présentons successivement les résultats concernant;

- les complexes diorganostanniques d’acides salicyliques substitués. Nous montrons que leurs structures et leurs activités antitumorales sont très étroitement liées au rapport molaire ligand/Sn et au groupement organique lié à l’étain (chap. I).

- l’effet des modifications opérées au niveau du ligand salicylate telles que le remplacement de son groupe OH phénolique par une fonction thiophénol SH et/ou du cycle benzénique par la pyridine et aussi de la variation des groupements organiques liés à l’atome d’étain, sur l’activité des complexes formés. L’implication des sites de coordination ainsi introduits dans la complexation de l’étain a conduit à de nouveaux dérivés de structures différentes de celles de leurs homologues avec les acides salicyliques substitués. L’effet de la présence d’un halogène dans la sphère de coordination de certains complexes diorganostanniques de l’acide thiosalicylique a été étudié (chapitre II).

- l’influence du nombre et de la nature des sites de coordination du ligand et de la nature du groupement organique R lié à l’étain sur les propriétés structurales et biologiques des complexes diorganostanniques formés. Un nouveau type de condensation ligand/R2SnO est mis en évidence dans le complexe di-n- butylstannique de la salicylaldoxime (chap. III et IV).

- ce travail se termine par une évaluation globale de l’activité antitumorale de

tous les complexes diorganostanniques étudiés en termes de leurs caractéristiques

structurales.

TABLE DES MATIERES

CHAPITRE 0:

Introduction générale 1

I - Généralités 2

Il-Toxicité 3

Mi - Mécanisme de toxicité 5

IV - Applications 6

IV-1 Applications industrielles et agricoles 6

IV-2 Applications biomédicales 8

1- Drogues antitumorales à base d’organométalliques 8

1-a métaux de transition 8

1 -b métaux du groupe IVA 12

2- Autres développements médicaux d’organoétains 19

V - But de la thèse 20

CHAPITRE I:

Composés”diorganostanniqües"d’acides”salicyliqûes“sübstitués ^22

I - Introduction 23

II - Synthèse 24

III - Etude structurale à l’état solide 24

MI-1 Etude cristalline et moléculaire du complexe

{[Bu2Sn(O2C-C0H3(2-OH)-5-OCH3)]2O}2 24

IM-2 Spectroscopie Môssbauer 30

MI-3 RMN de l’étain-119 à l’état solide 33

IV - Etude de la structure en solution 35

IV-1 RMN du proton 35

IV-2 RMN du carbone-13 46

IV-3 RMN de l’étain-119 54

V - Activité antitumorale in vitro 61

Composés diorganostanniques des acides thiosalicylique

et 3-aza-thiosalicylique 66

I - Introduction 67

II - Synthèse 67

III - Etude structurale à l’état solide 68

III-1 Composés de l’acide thiosalicylique 68 lll-1-a Structure cristalline du complexe

n-Bu2Sn(02C- C0H4-2-S) 68

III- 1-b Spectroscopie Môssbauer 75

III- 2Spectroscopie Môssbauer des 3-aza-thiosalicylates

de diorganoétains 76

IV - Etude structurale en solution 78

IV- 1 Dérivés RR’Sn(O2C-C0H4-2-S) 78

IV- 1-a RMN du proton 78

IV-1-b RMN du carbone-13 80

IV-1 -c RMN de l’étain-119 81

IV- 2 Dérivés RR’Sn(3-02C-C5H3N-2-S) 83

IV-2-a RMN du proton 83

IV-2-b RMN du carbone-13 84

IV-2-C RMN de l’étain-119 86

V - Composés ioniques [R2Sn(O2C-C0H4-2-S)]‘[NEt4]''' 88

V- 1 Préparation 88

V-2 Spectroscopie Môssbauer 88

V-3 RMN du proton 90

V-4 RMN du carbone-13 92

V-5 RMN de l’étain-119 95

VI - Activité antitumorale in vitro 100

CHAPITRE III:

PICOLINATES ET 3-HYDROXYPICOLINATES DE DIORGANOETAINS

ET DERIVES ANALOGUES 102

I - Introduction 103

II - Composés de type RR’Sn(2-02C-C5H3N-3-X)2 103

11-1 Synthèse 103

II-2 Etude structurale à l’état solide 104 II- 3 Etude de la structure en solution 105

ll-3-a RMN du proton 105

ll-4-b RMN du carbone-13 108

II- 5-C RMN de l’étain-119 111

III - Complexes diorganostanniques de 2-pyridinethiol 112 III- 1 Etude structurale à l’état solide 112

III- 1-a Structure cristalline du complexe

(cyhex)2Sn(2-S-C0NH4) 112

MI-1 -b Spectroscopie Môssbauer 116

III- 2 Etude structurale en solution 117

lll-2-a RMN du proton 117

lll-2-b RMN du carbone-13 119

III- 2-C RMN de l’étain-119 120

IV - Composés diorganostanniques de l’acide 2,6- pyridine

dicarboxylique 121

IV- 1 Etude du complexe Et2Sn[2,6-(02C)2-C5H3N] 121 IV- 1 -a Spectroscopie Môssbauer 121

IV-1-b Spectroscopie RMN 122

IV-2 Etude des complexes ioniques

{R2Sn[2,6-(02C)2-C5H3N]X}-{NEt4}+ 123

IV-2-a Spectroscopie Môssbauer 123

IV-2-b Spectroscopie RMN 124

V - Activité antitumorale in vitro 128

CHAPITRE IV:

Complexes diorganostanniques de diols et de la salicylaldoxime 1 30

I - Introduction 131

II - Composés di-n-butylstanniques du 2-hydroxyméthyl-6-méthyl-

3-pyridinol et du 3-(N-pyrrolidino)-1,2-propanediol 131

11-1 Spectroscopie Môssbauer 132

11-2 Spectroscopie RMN 132

III - Composés de type R2Sn[2,6-(OCH2)2-C5H3N]. 135

Il 1-1 Spectroscopie Môssbauer 135

Il 1-2 Spectroscopie RMN 135

IV - Composé de di-n-butylstannique de la salicylaldoxime 138

IV-1 Préparation 138

IV-2 Etude de la structure à l’état solide 139 IV-2-a Etude radiocristallographique 139

IV-2-b Spectroscopie Môssbauer 145

IV-3 Etude de la structure en solution 147

V - Activité antitumorale in vitro 156

CONCLUSION GENERALE. 157

CHAPITRE V:

PARTIE EXPERIMENTALE ET SPECTROMETRIE DE MASSE 162

Première Partie: Synthèses 163

I - Salicylates substitués de diorganoétains 163

1-1 Mode opératoire 163

1-2 Spectrométrie de masse 165

II -Thiosalicylates, 3-aza-thiosalicylates et 2,2’-dithiosalicylate

de diorganoétains 169

11-1 Mode opératoire 169

11-2 Spectrométrie de masse 170

III - Dérivés ioniques [R2Sn(O2C-C0H4-2-S)X]'[NEt4]''' 171 IV - Picolinates hydroxypicolinates de diorganoétains

et dérivés analogues 172

IV-1 Mode opératoire 172

IV- 2 Spectrométrie de masse 173

V - Composés de type RR’Sn(2-S-C5H4N)2 175

V- 1 Mode opératoire 175

V- 2 Spectrométrie de masse 175

VI - Composés diorganostanniques de l’acide 2,6-pyridine

dicarboxylique 177

VI- 1 Mode opératoire 177

VI- 2 Spectrométrie de masse 177

VII - Composés diorganostanniques avec les diols et la

___________salicylaldoxime______________________________________________________ 178

VII-1 Mode opératoire 178

VII- 2 Spectrométrie de masse 179

VIII - Produits de départ 180

Deuxième partie: Appareils et protocoles expérimentaux 1 82 Troisième partie; Résolutions et affinements des structures 184

BIBLIOGRAPHIE 194

CHAPITRE 0: INTRODUCTION

I - GENERALITES

L’étain est un élément du groupe IVA: sa couche valentielle a la structure Ss^

5p2. Dans ses dérivés, l’étain possède le degré d’oxydation (II) ou (IV). L’existence d’orbitales 5d vides facilement accessibles permet à l’atome d’étain de s’accommoder de géométries variées; l’hybridation sp^ est admise pour des composés diorganostanneux:

"C®

Fig.0-1 : Structure du complexe dicyclopentadiénylétain (II)._______________________________________

Lorsque l’atome d’étain est tétracoordonné, sa géométrie est essentiellement tétraédrique, caractérisée par une hybridation sp^. Il en est ainsi pour les tétraorganoétains, les hexaorganodiétains, les hydrures d’organoétains et les dérivés soufrés de l’étain .

Quand il porte des substituants électronégatifs, son électrophilie augmente. Il peut dès lors étendre son hybridation vers des hybridations supérieures du type sp^d ou (sp2)(pd), donnant lieu à une géométrie de bipyramide trigonale, ou encore du type sp^d^ ou (sp)(pd)(pd), donnant lieu à une géométrie d’octaèdre. Ceci se passe généralement lors de sa complexation par des bases de Lewis, quelquefois intramoléculaires, ou lors d’auto-associations, que ce soit à l’état solide ou en solution avec formation de dimères, d’oligomères ou de polymères.

Les composés organostanniques peuvent être définis comme ayant au moins

3 une liaison carbone-étain. Cette liaison est généralement faible et plus polaire que celles formées dans les composés organiques du carbone, du silicium ou du germanium (1).

La fragilité de la liaison C-Sn a pour conséquence que la majorité des réactions effectuées sur les dérivés organostanniques conduit à sa rupture. Cette réactivité importante n’implique cependant pas nécessairement une instabilité des composés organostanniques dans les conditions normales. En effet, dans de telles conditions, la liaison carbone-étain est fréquemment stable vis-à-vis de l’eau et de l’oxygène atmosphérique.

Il existe quatre séries de composés organostanniques (IV): ceux possédant une liaison carbone-étain sont des monorganoétains; les diorganoétains ont deux liaisons carbone-étain; les triorganoétains et tértraorganoétains ont respectivement trois et quatre liaisons carbone-étain.

Les propriétés de ces classes de composés sont affectées par le nombre de liens Sn-C, par la nature des groupes organiques liés à l’étain et par la nature des autres ligands électronégatifs sur le métal

N - TOXICITE

Les sels inorganiques de l’étain sont considérés comme peu toxiques^^); au pH physiologique, les oxydes d’étain sont inertes. Cependant, la plus grande majorité des composés organostanniques sont toxiques vis-à-vis des systèmes biologiques.

Les facteurs qui affectent la toxicité de ces composés sont résumés dans la fig.

0

2

Fig. 0-2: Variation de la toxicité des composés organostanniques R^^SnX^.^ en fonction de:

(a) le nombre de groupements organiques liés à l’étain pour les composés EtnSnCl4.p et PhpSnC^.p (b) -la-naturedu-groupement-organique-lié-à rétain-dansles-dérivés-R^SnO^CMe^^):---

En général, la toxicité des composés organostanniques est très variable selon les dérivés considérés, les triéthylétains étant très toxiques, les trioctylétains étant par contre atoxiques (TabI. 0-1).

R = Me Et n-Bu Ph Oct

R4Sn 195-331 9-16 > 4000

>4000

Rg S n C1 9-20 10 122-349 125-135 >4000

RgSnClg 74-237 66-94 112-219

>4000

RSnClg 575-1370

2200-230 >2400

Tab. 0-1 : Doses léthales LD5Q ( mg/ kg ) pour les rats en administration orale.

La toxicité dépend aussi du mode d’administration du composé et des fréquences

de doses

5

III - MECANISME DE TOXICITE

Un certain nombre de mécanismes ont été proposés pour expliquer les propriétés toxicologiques des compoés organostanniques; cependant, aucun d’entre eux n’est capable d’expliquer la toxicité de tous les types de composés.

Les composés triorganostanniques à radicaux alkyles à chaîne courte ou aryles peuvent bloquer la phosphorylation oxydante des mitochondries^^); leur activité biologique est probablement due à leur capacité de réagir avec des centres actifs de la cellule en formant des liaisons de coordination avec les acides aminés des protéines cellulaires.

L’azote des acides aminés n’est pas le seul capable de se lier à l’étain; les groupes carboxyles et sulfhydryles des protéines peuvent former des composés résistant à l’hydrolyse. La cystéine et l’histidine^®) sont des résidus de protéines qui peuvent former de tels complexes (fig. 0-3).

O

NH

CH2

Fig. 0-3; Complexation de la cystéine et de l’histidine aux dérivés triorganostanniques.

Les effets biologiques des tétraorganoétains, R4Sn, sont causés par leurs dérivés R3SnX générés par une déalkylation in vivo. Les diorganoétains, R2SnX2, moins toxiques que les triorganoétains, RgSnX, agissent en inhibant l’oxydation des acides a - cétoniques vraisemblablement en se combinant avec des enzymes ou des coenzymes possédant des groupes thiols vicinaux(^). L’acide lipoïque est un type de coenzyme qui devient inactif par complexation avec les diorganoétain (fig. 0-4).

SH

+ R2SnX2 SH

(CH2)4

I

CO2H

Fig. 0-4: Coordination de groupes dithiols aux diorganoétains.

IV - APPLICATIONS

IV -1 . Applications industrielles et agricoles

Les composés organostanniques sont actuellement impliqués dans de nombreux domaines de l’industrie: stabilisation du PVC (le chlorure de polyvinyle), protection biocide, catalyse de réactions chimiques, etc.

La stabilisation du PVC est un secteur d’application très important^^^) qui utilise des mono- ou dialkylétains, butyles et octyles par exemple. Les trialkyl- et triarylétains (tributyl, tricyclohexyl, triphenyl) prennent également de plus en plus d’importance dans le domaine des biocides (acaricides, fongicides, chimiostérilisants et insecticides). Ils sont utilisés comme agents actifs dans des peintures anti­

salissures et dans des produits de protection du bois ^

Les organoétains ont un certain nombre d’avantages sur leurs homologues à base de mercure, de cuivre ou d’ arsenic qui sont plus toxiques parce qu’ils s’accumulent dans l’environnement et dans la chaîne alimentaire. La toxicité des

+2 HX

7

organoétains réside dans le groupement R3Sn. Celui-ci est graduellement décomposé par les rayons UV ou d’autres agents pour donner lieu, au stade final, à des oxydes R2SnO ou Sn02^^^^ (fig. 0- 5).

CO,

(RaSn) 2CO3

UV ou

microorganismes

{R^SnO), UV ou

microorganismes

SnOp UV ou

microorganismes

OH

I

(R-SnO-)^

Fig. 0-5: Schéma de dégradationf^^) dans r environnement de dérivés possédant les groupements tributyl - et triphénylstannyle.

Les principales utilisations des organoétains sont résumées dans le tableau 0-2.

Applications Fonctions Principaux composés stabilisation du

PVC

stabilisation contre les effets de la chaleur et de la lumière

carboxylates

diorganostanniques

estérifications catalyseurs homogènes diacétate et dioctanoate de dibutylétain

traitement du verre

précurseur pour les filtres d’oxyde d’étain sur le verre

dichlorure de diméthylétain trichlorure de butyl- ou de

méthylétain préservation du

bois

fongicides oxydes de tributylétain phosphate d’étain

agriculture insecticides acétate ou hydroxyde de triphénylétain ou de tricyclohexylétain

matériaux de bactéricides oxyde ou benzoate de

—1--- Ctl-lll*OClllboUr-^b Il lüuxy lyiain

Tab. 0-2: Principales utilisations industrielles des composés organostanniques .

IV - 2. Applications biomédicales

1- Drogues antitumorales à base d’oraanométalliques 1-a métaux de transition

Les recherches sur des substances inorganiques se sont développées

parallèlement à celles sur les drogues organiques. Frust fut le premier à postuler

l’existence d’une relation entre la chélation, les substances cancérigènes et les

drogues anti-cancéreuses. Toutefois, c’est la découverte de Rosenberg qui

marqua l’essor de la métallotérapie. Il démontre que parmi les deux complexes de

platine de la figure 0-6, seule l’isomère cis est doté d’une activité antitumorale.

9

HoN--- Cl iv / I R H-N--- Cl \

CIS

Cl---NH.

1\ >^! ^ H3N--- Cl \1

TRANS

Fig. 0-6: Cis-dichlorodiammine platine (II) et trans-dichlorodiammine platine (II)

Le mode d’action(^®) du cis-platine est probablement le suivant:

a) Le complexe actif intact est véhiculé par le plasma sanguin. La concentration en ions chlorure y est suffisamment élevée pour qu’ils ne soient pas substitués.

b) Le complexe pénètre dans la cellule où la concentration des ions CF est nettement plus faible, ce qui génère l’intermédiaire représenté dans la figure 0-7.

.H3N

R 2cr

OHc

Fig. 0-7: Espèce hydratée dérivée du complexe cis-dichlorodiammineplatine (II) formée en milieu intracellulaire.

c) L’espèce hydratée instable réagit rapidement avec des résidus basiques

azotés de l’acide désoxyribonucléique (DNA) formant des ponts entre les atomes

d’azote N-7 de guanines adjacentes d’un même brin (pontage intrabrin) ou de deux

brins complémentaires (pontage interbrin). Cette coordination spécifique a été mise

en évidence dans la structure du cation {Pt(éthylènediamine)(guanine)2}^''' et dans

des fragments de Aucune explication satisfaisante n’a cependant été

fournie à l’heure actuelle quant à la cause de l’efficacité de cette liaison dans

l’inhibition de la réplication des acides nucléiques des cellules tumorales, ce mode

de coordination n’étant pas a priori spécifique à ces cellules .

N-7

Fig. 0-8: Site de coordination de la guanine .

Une seconde génération de dérivés du platine a été mise au point par Cleare(^^). Les principaux sont le “carboplatine" et I’ “iproplatine“.

Fig. 0-9: “Caitjoplatine" (à gauche) et “ Iproplatine” (à droite)

Le “carboplatine” et r’iproplatine” présentent l’avantage d’être à la fois légèrement plus actifs et moins toxiques. Le spectre d’action reste le même que pour le cis­

platine: ils sont spécifiquement actifs contre certaines tumeurs relativement rares (carcinomes testiculaires, carcinomes ovariens, tumeurs de la vessie, tumeurs de la tête), mais peu actifs contre les cancers responsables d’une grande partie de la mortalité.

L’activité trop sélective et réduite des dérivés du platine montre l’utilité d’étudier

les complexes d’autres métaux comme le cuivre, le cobalt, le palladium, le ruthénium,

le rhodium, le titane, le germanium, l’étain,... dont on espère une activité plus

11

spécifique contre des cancers résistant au cis-platine.

Parmi les nombreux complexes de métaux de transition étudiés, citons-en deux qui ont atteint le stade des tests cliniques^^®): le trans-bisindazole-tétrachloro- ruthénate (III) d’indazolium {HInd (Rulnd2Cl4)} et le “budotitane”, c’est- à-dire le bis- benzoylacétonatediéthoxytitane(IV).

Fig. 0-10: le trans-bisindazole-tétrachloro-ruthénate (III) d’indazolium (en haut) et le bis- benzoylacétonatediéthoxytitane(IV) (en bas).

Ces dérivés montrent une grande activité contre les tumeurs colorectales du rat, où le cis-platine s’avère complètement inactif.

Dans le cas des carboxylates de rhodium (II) on observe que l’activité contre

les cellules tumorales d’EhrIich et leur absorption par ces cellules dépendent du

caractère lipophile des groupements organiques (fig. 0-11).

L

L

Fig. 0-11 : Carboxylates de rhodium (II). L est un ligand tel que la pyridine, par exemple.

1- b Métaux du groupe IVA i- Dérivés du germanium

Le germanium-132 (0GeCH2CH2C00H)20 et le spirogermanium sont deüx^dérivés dü'germaniüm'quronratteïnt le stade~des“tests'cliniques^

.2HCI

Fig. 0-12: Spirogermanium.

Ces composés, très actifs in vitro et in vivo contre plusieurs lignées de cellules

tumorales du rat, se sont révélés beaucoup moins actifs dans les tests cliniques.

13 ii- Dérivés de l’étain

Les diorganoétains R2SnX2 (R = groupement organique, X = halogène, OR, NR 2, SR ,-OCOR , etc) sont les dérivés les plus étudiés pour leur activité antitumorale.

En 1983, le “National Cancer Institute” NCI, avait déjà testé 700 dérivés organostanniques dont 25 % s’avéraient plus ou moins actifs in vivo contre la leucémie lymphocytaire P388 de la souris. Contre la leucémie L1210, le pourcentage de produits actifs est toutefois faible (tab. 0- 3 ).

Dérivé* * X X

'sn^

X' c )<

-X-

C. X

c K X c. X -)n^

c X Sn'

Sn

P388 testés actifs (%) L1210 testés actifs (%)

15 7 10 0

11 9 11 0

129 48 136 1

149 50 35 0

132 9 203 0

166 2 144 0,4

Tab. 0-3: Dérivés organostanniques testés par le NCI.

* X est un atome différent de C et H, souvent un halogène ou une fonction ou substituant contenant

l’atome d’azote, d’oxygène, ou de soufre; —- est une liaison qui peut ne pas exister.

Presque 50% des dérivés du type R2SnX2 sont actifs in vivo contre P388, mais les T/C observés, exprimés en %, où T est le nombre moyen de jours vécus avec traitement et C sans traitement, n’excèdent pas les 170 à 200%. Ils n’ont dès lors pas atteint le stade des tests cliniques, le cis-platine ayant un T/C supérieur à 300%. Il faut cependant remarquer que les modèles tumoraux P388 et L1210, qui semblaient bien adaptés au "screening des composés du platine^^®) donnent des résultats peu probants pour les dérivés d’autres métaux, et perdent actuellement leur crédibilité antérieure.

L’activité des composés actifs du platine est associée à la géométrie carrée ou octaédrique de leurs complexes^^^) (fig. 0-13).

Fig. 0 -13: Structures planes carrées et octaédriques de composés antitumoraux du platine(ll).

Les composés de l’étain ne forment pas de complexes plans carrés, mais ceux de structures R2SnX2 peuvent cependant réagir avec deux ligands monodentés L ou un ligand bidenté L2 pour former des complexes octaédriques R2SnX2L2 :

Fig. 0-14: Structures octaédriques des composés R2SnX2 L2 .

L = généralement une fonction contenant l’atome d’azote, d’oxygène ou de soufre; X = halogène; R =

Me, Et, Bu, Ph,...

15

Une étude de métallocènes du type “dicyclopentadiényidichlorométal” de transition (Ti , Hf , V , Mo ) avait suggéré que leur activité antitumorale dépendait de l’angle CI-M-CI et que seuls les composés ayant un angle CI-M-CI < 95° étaient actifs^^^) (fig. 0-15).

Fig. 0-15: Complexes "dicyclopentadiényidichlorométal” de transition.

L’examen de données radiocristallographiques pour une série de composés diorganostanniques ne démontre cependant pas une telle relation entre la structure et l’activité antitumorale^^®).

--- Les-plus-actifs-sont-généralement-les-composés-avec-les-groupements-phényles ou éthyles. Le chlorure hydroxyde de diphénylétain(^^) (Ph2SnOHCI) possède un T/C de 200% contre P388 et l’oxyde correspondant, un T/C de 140%. L’activité proprement dite des diorganoétains^^®’^®), R2SnX2 ou RRSnX2, serait due essentiellement aux groupes organiques fixés à l’étain tandis que les groupes X détermineraient les caractéristiques de transport et de distribution de la drogue dans l’organisme. En effet, les liens Sn-X sont susceptibles de s’hydrolyser in vivo et de libérer l’entité supposée active "R2Sn(IV)'* qui serait responsable des propriétés antitumorales et interagit avec le DNA. Dans la littérature(^), on suggère que ceci se produit par un mode d’interaction similaire à celui du cis-platine. Dans cette hypothèse, l”’agent” actif serait le même pour tous les composés où les groupes organiques restent constants et où les groupes X sont variés^^).

La différence d’activité observée pourrait alors s’expliquer par une stabilité plus

au moins grande des liens Sn-X. Si ces liens s’hydrolysent trop facilement, l’entité

supposée active est libérée avant d’atteindre le site d’action et se trouve éliminée ou réagit avec des sites non désirés.

L’étude de glycylglycinates (GlyglyH2) de dialkylétains^^*^) a montré que l’activité antitumorale observée n’est pas attribuable au ligand Glygly^' ou à son mode de coordination dans son complexe métallique. Toutefois, il favoriserait certainement le transport de la drogue vers la cible et l’activité antitumorale proviendrait du résidu diorganostannique actif libéré lors d’une hydrolyse plus ou moins rapide du complexe^^^).

R^SnO + GLYGLYH^

Fig. 0-16: Schéma probable de l’hydrolyse du complexe R2SnGlygly(^^).

Si les liens ligand-étain sont trop stables, l’agent actif ne se libérerait pas au site d’action car la drogue subirait une catabolisation par l’organisme dont elle se trouve tout simplement éliminée.

Les facteurs pouvant influencer la toxicité sélective d’un composé

antitumoraK^^) peuvent être basés sur au moins six phénomènes, comme le montre

le schéma simplifié de la figure 0-17.

17

Fig. 0-1 7: Destinée possible de la drogue antitumorale en milieu physiologique.

(1 ) sélectivité dans le transport ou la diffusion vers l’intérieur de la cellule.

( 2 ) sélectivité en relation avec la dégradation (catabolisme).

(3) activation métabolique de la drogue.

(4,5) sélectivité de la cible ou de la réaction des métabolites ou de la drogue avec la cible.

( 6 ) sélectivité dans la réparation ou le remplacement de la cible modifiée par les agents antitumoraux.

La faible activité des diorganoétains in vivo est sans doute due au fait que l’agent antitumoral ne satisfait pas, en partie ou en totalité, aux conditions nécéssaires formulées ci-dessus.___________________________________________________________

Atassi souligne que pratiquement tous les composés organostanniques testés étaient insolubles dans l’eau, ce qui pourrait être une des causes de leur faible activité^^^). Des dérivés solubles dans l’eau furent alors synthétisés^^^’^^) (fig. 0- 18). Ils n’ont montré aucune activité appréciable.

O

T/C= 1 22% (P388) inactif in v/Vo (P388)

ID50> 19000 ng/ml (MFC-7 et WiDr)

inactif in v/Vo(P388)

inactif in vitro (P388 et L1210)

Cl,

Cl

"s/

CH2CH2CH2NHMe

\ CH2CH2CH2NHMe

ID 5

> 16000ng/ml (MFC-7)

> 19000 ng/ml (WiDr)

Fig. 0-18: Dérivés solubles dans l’eau.

Des complexes d’inclusion de plusieurs dihalogénures de diorganoétains dans des cyclodextrines (fig. 0-19) ont également été synthétisés afin d’augmenter leur solubilité dans l’eau et leur biodisponibilité. Ils n’ont pas montré d’activité^^®) supérieure aux dihalogénures de diorganoétains non complexés.

Fig. 0-19: Complexe d’inclusion des dihalogénures de diorganoétains dans la cyclodextrine.

Il semble donc que la faible solubilité dans l’eau ne soit pas la cause principale

19 de la faible activité antitumorale des composés organostanniques.

Contre P388 in vitro, certains composés diorganostanniques de l’acide 2,6- pyridinedicarboxylique testés in vitro se montrèrent très actifs alors que, testés in

vivo, ils se sont avérés inactifs^^^). De même, des dérivés diorganostanniques de la pyridoxine (vitamine 00), de la cortexolone^^®) (stéroïde) et de l’érythromycine (antibiotique) sont plus actifs que le cis-platine; in vivo, par contre ils n’accusent qu’un faible T/C d’environ 130%. Il convient toutefois de souligner que ces tests in vivo ont été effectués dans le modèle P388 tombé aujourd’hui, rappelons-le, en désuétude.

Dériué de la pyridoKine

Fig. 0-20: Dérivés diorganostanniques de substrats bioorganiques divers.

2 - Autres développements médicaux d’orqanoétains

Les composés de l’étain sont également développés dans le traitement de

certaines maladies parasitaires: les lieshamaniases^^^) et amibiases^^^). Une étude récente sur le potentiel antiviraK^^ ) de ces composés a donné des résultats prometteurs sur une variété importante de virus.

V-BUT DE LA THESE

Avec les progrès enregistrés par les drogues antitumorales à base de platine, la chimie inorganique ou organométallique offre des perspectives prometteuses dans le domaine de la métallothérapie en général et donc dans l’élaboration des agents antitumoraux en particulier.

Les composés du platine présentent une toxicité importante provoquant, chez les sujets traités, des maux de tête, des nausées et vomissements, même à faibles doses. Leurs homologues diorganostanniques sont moins toxiques. Cependant leur activité in vivo reste jusqu’à présent insuffisante du moins contre les tumeurs expérimentales L1210 et P388 auxquelles trop de crédit avait été accordé

^récédement. Il n’est pas irréaliste de penser qu’ils peuvent être efficaces contre d’autres tumeurs. Toutefois leur ciblage nécessite une meilleure stratégie de

“screening”, comme d’ailleurs d’autres types de substances pourraient être plus actives. Ceci implique tout d’abord une approche abordant une étude plus systématique des paramètres chimiques pouvant influencer leur activité.

Il nous a donc semblé intéressant de synthétiser des complexes diorganostanniques de type R2SnL ou RR’SnL et R2SnL2, où L représente essentiellement un carboxylate ou un substrat analogue, en vue d’évaluer leurs propriétés biologiques en général et leur activité antitumorale en particulier. Sur le plan structural, nous avons adopté la stratégie suivante:

(a) varier le ligand chélatant à groupe R sur l’atome d’étain constant.

(b) varier le substituant dans une même famille de ligand, prise comme entité chélatante de base, et ce toujours à groupe R constant.

(c) diversifier les groupements R sur l’atome d’étain à ligand constant.

21

(d) essayer d’établir une corrélation entre l’activité, les propriétés physico­

chimiques et la structure des diorganoétains ainsi synthétisés sur la base des paramètres chimiques variés.

Conformément à une option plus récente dans les “screenings” de nouvelles

drogues antitumorales, tous nos dérivés ont été testés in vitro au laboratoire

Pharmachemie (Pays-Bas), par les bons soins de D. de Vos et P. Lelieveld, sur des

lignées de cellules cancéreuses d’origine humaine, essentiellement les lignées MCF-

7, (tumeur mamaire), et WiDr, (Carcinome du colon).

COMPOSES DIORGANOSTANNIQUES D’ACIDES

SALICYLIQUES SUBSTITUES.

23

CHAPITRE I: COMPOSES DIORGANOSTANNIOUES D’ACIDES SALICYLIQUES SUBSTITUES.

I - Introduction

Une littérature particulièrement abondante a été consacrée à la chimie des carboxylates d’organoétains; cette chimie a été envisagée sous plusieurs aspects:

synthèses, études structurales, propriétés biologiques et applications industrielles(^^’^^).

L’acide salicylique est un composé possédant trois sites de coordination potentiels; des études récentes effectuées sur ses complexes avec les diorganoétains proposent^'^^) une structure du type:

Fig. 1-1 : Structure proposée pour le complexe R 2 Sn(O 2 C-C 0 H 4 - 2 -O)('^^).

Dans l’hypothèse formulée par ces auteurs^^^), la liaison métal-ligand serait assurée par les atomes d’oxygène carboxylique et phénolique.

Dans notre étude sur des complexes avec les acides salicyliques substitués, nous montrons^'^^) que l’atome d’oxygène phénolique reste libre et que le mode de coordination de ces ligands dépend de la stoechiométrie de leur réaction avec les oxydes de dialkylétains.

Notre but est d’étudier l’effet des substituants portés par le ligand, de la nature

du radical organique lié à l’atome d’étain ainsi que de la structure des complexes

formés sur les propriétés biologiques de ces composés.

Il - Synthèse

La synthèse des complexes diorganostanniques d’acides salicyliques substitués a été effectuée suivant le schéma réactionnel:

avec n = 1 ou 2 et X, Y des substituants.

La réaction des oxydes de dialkylétain(IV) avec un acide salicylique substitué dans un rapport molaire 1/1 ou 1/2, donne respectivement des complexes de type {[R2Sn(02C-C6H2XY(2-0H))]20}2 et R2Sn[02C-CeH2XY(2-0H)]2 où R = Me, Et, Bu et Oct, et t-Bu.

Les composés obtenus ont été caractérisés par les spectroscopies RMN et Môssbauer et par la spectrométrie de masse. Le dérivé {[n-Bu2Sn(O2C-C0H3(2- 0H)-5-0CH3)]20}2 a fait l’objet d’une étude structurale par diffraction des rayons X (R. X).

III - Etude structurale à Tétât solide

III-1 Structure cristalline et moléculaire du complexe

{[n-BuoSn(OoC-C^H^(2-OH)-5-OCH^)]oO}o

La structure du produit issu de la condensation de l’oxyde de di-n-butylétain avec l’acide 5-méthoxysalicylique a été déterminée par diffraction R.X; ce composé cristallise dans le système monoclinique, avec une maille cristalline:

a = 30,522(18): b = 12,882(5); c = 22,290(11) Â et 8= 122,60(6)°

Le groupe spatial est C2/c.

La détermination et l’affinement de la structure est détaillée dans le chapitre(V).

25

Il en sera de même pour toutes les autres déterminations sructurales rapportées dans ce travail. Les longueurs et angles de liaisons sont donnés dans le tableau 1-1. Une vue stéréoscopique de la molécule {[n-Bu2Sn(O2C-C0H3(2-OH)-5-OCH3)]2O}2 avec le schéma de numérotation adopté est présenté dans la figure I-2.

Comme il a été observé dans d’autres dérivés semblables^^^’^^), le composé est un dimère de type distannoxane (fig. I-3): la géométrie d’une molécule consiste en un cycle à 4 atomes Sn202 centrosymétrique, avec deux unités n-Bu2Sn(02C- C0H3(2-OH)-5-OCH3) additionnelles attachées à chacun des atomes d’oxygène qui pontent les deux atomes d’étain Sn(2), ces atomes d’oxygène sont donc tridentés.

Deux unités du 5-méthoxysalicylate se comportent comme des ligands bidentés en pontant deux atomes d’étain différents Sn(1) et Sn(2) par le biais des atomes d’oxygène 0(1) et 0(2) de la fonction carboxylique. Les deux autres ligands sont monodentés: ils sont liés à l’atome d’étain Sn(2) uniquement par l’atome 0(5). Le groupement OH phénolique ne participe pas à la liaison du ligand avec le métal.

En première approximation, la géométrie de coordination autour de l’atome Sn(1) peut être décrite comme une bipyramide trigonale déformée. Dans cette description, les positions apicales sont occupées par les atomes 0(1) et 0(5); l’angle de liaison 0(1)-Sn(1)-0(5) est de 168,8°. Le plan équatorial est alors défini par l’atome 0(9) et les deux groupements n-butyles, avec des angles de 108,9°; 103,4° et 145,8° (voirtab. 1-1).

La distorsion considérable dans la géométrie de coordination autour de l’atome Sn(1) se manifeste au niveau de l’angle de liaison équatorial C(17)-Sn(1)-C(20) et axial 0(1)-Sn(1)-0(5) qui ont respectivement des valeurs 145,8° et 168,8°; ceci peut être attribué à la présence de l’atome 0(6) à 2,70 Â de l’atome Sn(1). Cette longueur de liaison est supérieure aux autres distances Sn(1)-0 d’environ 0,4Â mais demeure largement inférieure à la somme des rayons atomiques de Van der Waals des atomes d’étain et d’oxygène estimée^"^®) à 3,70 Â.

Si l’atome 0(6) est indu dans la sphère de coordination de Sn(1) il occupe une

position dans une géométrie octaédrique distordue (fig. 1-4). Dans une telle

description, les quatres atomes d’oxygène forment le plan équatorial et les deux

groupements n-butyles sont en positions apicales.

Une situation similaire existe pour l’atome Sn(2): à nouveau, sa géométrie de coordination est en première approximation celle d’une bipyramide trigonale déformée avec un angle apical 0(2)-Sn(2)-0(9) de 165,6° et des angles équatoriaux qui varient de 109,8 à 139,1°. Cette déformation est à mettre en relation avec la présence de l’atome 0(5) à 2,96 Â de Sn(2) qui amènerait l’atome Sn(2) à la coordinence six (fig. 1-4).

Les longueurs de liaisons C-0 des groupements carboxylates sont très proches et varient de 1,25 à 1,28 Â, ce qui suggère une délocalisation électronique partielle de la densité des électrons k .

Les paramètres trouvés dans le présent composé sont tout à fait comparables à ceux d'autres dicarboxylates de tétraorganoétains (tab. 1-2 ). En particulier on constate que les angles C-Sn-C sont très proches dans toute la série des dérivés analogues, malgré la nature différente du ligand carboxylate qui chélate l’atome d’étain.

Fig. 1-2: Projection stéréoscopique de la molécule {[n-Bu2Sn(O2C-C0H3(2-OH)-5-OCH3))2O}2-

Fig. 1-3: Schéma de la molécule dimère distannoxane ((n-Bu2Sn(02C-C5H3(2-0H)-5-0CH3)]20)2

Autour de l’étain(l): Autour de l’étain(2):

Sn(1)-0(1) = 2,281(8) Sn(2)-0(2) = 2,318(7)

Sn( 1 ) -0(9) = 2,060(8) Sn(2)-0(9)* = 2,040(7)

Sn(1)-0(5) = 2,213(7) Sn(2)-0(9) = 2,147(7)

Sn( 1 ) -0(6) = 2,704(7) Sn(2)-0(5) = 2,959(8)

Sn(1)-C(17) = 2,163(13) Sn(2)-C(25) = 2,132(14)

Sn( 1 ) -C(21) = 2,100(13) Sn(2)-C(29) = 2,160(18)

C(17)-Sn(1)-0(5) = 92,7(4) C(25) -Sn( 2 ) - 0(9) = 100,4(5) C(17)-Sn(1)-0(6) = 81,0(5) C(25) -Sn( 2 ) - 0(9)*

110,1(5) C(21) -Sn(1)-0(9) = 103,4(5) C(25) -Sn( 2 ) - 0(2) = 89,7(4) C(17)-Sn(1)-0(1) = 84,7(4) C(25) -Sn( 2 ) - 0(2) = 73,8(5) C(17)-Sn(1)-0(9) = 108,9(5) 0(2) -Sn(2) - 0(9) = 90,0(3) C(21) -Sn(1)-C(l7) = 145,8(5) 0(2) - Sn( 2 ) - 0(9) = 165,6(3) C(21)-Sn(1)-0(1) = 84,6(5) 0(5) -Sn( 2 ) - 0 ( 2 )

130,1(3) C( 21 ) -Sn( 1 ) -0(6) = 85,6(5) 0(9) -Sn(2) - 0(9)* = 77,0(3) C(21) -Sn( 1 ) -0(5) = 103,3(5) 0(5)-Sn(2)-0(9)

63,4(3) 0(6)-Sn(1)-0(1) = 138,0(3) C(29) -Sn( 2 ) - 0(2) = 81,4(5) 0(5)-Sn(1)-0(1) = 168,8(3) C(29) -Sn( 2 ) - 0(9 )* = 109,8(4) 0(6)-Sn(1)-0(5) = 132,1(3) C(29) -Sn( 2 ) - 0(5 ) = 81,7(5) 0(9) -Sn(1)-0(5) = 80,7(2) C(29) -Sn(2)-C(25) = 139,1(6) 0(9) - Sn(î) -0(1) = 89;8(3) Sn(2)- 0 - Sn(2)* = 103,0(5) Sn( 1 )- 0 -Sn( 2 )* = 133,1(5)

Ligand ( 02 C-CgH 3 ( 2 - 0 H)- 5 - 0 CH 3 )

C(7) - 0(2) = 1,27(1) 0(1) - C(7) - 0(2) = 123,0(1)

C(15)- 0(6) = 1,25(1) 0(5) - C(15) - 0(6) = 119,0(1)

0

P ^{= 1,26(1)}

C(15)- 0(5) = 1.28(1)

Tab. 1*1 : Valeurs des longueurs (enÂ) et angles (en °) de liaisons dans le complexe

{[n-Bu2Sn(02C-CeH3(2-0H)-5-0CH3)l20}2

D(Sn-0)(oxyde), D(Sn-0)(carboxylate)

Composé endocyclique exocydique

{[n-Bu2Sn(O2C-C0H3(2-OH)-5-OCH3)]2O}2 2,318(7) 2,281(8) 2,040(7) 2,060(7) 2,147(7) 2,213(7) {[n-Bu

Sn(O

C-C

H

-

-œH

))

O

2,161 (

) 2,036(6) 2,041(6) 2,275(6) 2,286(6) 2,160(7)

intermoléculaire D(Sn-C),A

n 2,704(7) 2,132(14) ; 2,100(13) 2,959(8) 2,160(18) : 2,163(13) 2,781(7) 2,13(1) ; 2,13(1) 2,861(7) 2,10(1) ; 2,15(1)

C-Sn-C (“) Ref.

139,1(6) a 145,8(5) 144,4(5) 45 139,0(3)

{[n-Bu2Sn(O2C-C0H4-2-NH2)]2O}2 2,09(1 ) 2,17(2) 2,29(2)

,

(

) 2.17(2) 2,28(2) {[n-Bu2Sn(2-02C-C5H4N)l20}2‘^ 2,110(4)

2,303(4) 2,047(4)

1,97(1) 2,23(2) 2,26(2) 2,05(1) 2,15(2) 2,22(2) 2,055(4) 2,134(4) 2,474(4)

2,72(1) 2,79(2) 2,84(1) 3. 1(2) 3,066(5) 3,150(5)^

2,17(3) ; 2,14(2) 2,14(4) : 2,14(2) 2,15(2) ; 2,22(2) 2,17(2) ; 2,14(3) 2,122(7) ; 2,129(8) 2,116(6) ; 2,144(7)

137(4) 44 149(4)

136(3) 140(3)

133,3(3) 47 148,4(3)

Tab. 1-2: Comparaison des distances et angles de liaisons dans quelques dicarboxylates de diorganodistannoxanes.

présent travail; ^ il s’agit d’une liaison Sn-N et ^ce ligand est le picolinate (voir chapitre III).

Fig. 1-4: Polyèdres de coordination des atomes d'étain Sn( 1 ) et Sn( 2 ) dans le dimère distannoxane {[n- Bu2Sn(02C-CgH3(2-0H)-5-0CH3)l20}2.

III-2 SpectroscQpie Mossbauer

L’interaction quadripolaire (Q.S.= “quadripole splitting”), traduit quantitativement l’écart par rapport à la symétrie sphérique du nuage électronique de l'atome d’étain; il est donc sensible à la géométrie et dans une moindre mesure, à géométrie constante, à la nature du ligand autour de l’atome d’étain.

Le déplacement isomérique (I.S.) donne des renseignements relatifs à la densité en électrons “s” au site du noyau: cette grandeur dépend fortement de la configuration des dernières couches électroniques et donc de l’état d’oxydation de l’élément étudié.

Les valeurs typiques de Q.S. pour les composés diorganostanniques^^®) sont

de 2,1 à 2,4 mm/s pour des géométries tétraédriques: 3,0 à 4,1 mm/s pour des

structures bipyramidales trigonales: 1,7 à 2,2 et 3,5 à 4,2 mm/s pour les composés

octaédriques cis et trans respectivement et supérieures ou égales à 4,0 mm/s pour

une géométrie heptacoordonnée.

31

Les largeurs de raies de résonance Môssbauer r-| et T2, sont théoriquement égales à 0,85 mm/s. Toutefois, leurs valeurs peuvent être affectées par le type de recristallisation et par le chevauchement des raies lié à la présence de multiples atomes d’étain structuralement différents.

Les valeurs obtenues, aussi bien pour les complexes de type {[R2 Sn(02C- C q H2XY(2-0H))]20}2 que ceux de type R2Sn[O2C-C0H2XY(2-OH)]2 se situent dans l’intervalle correspondant aux géométries penta- ou trans-hexacoordonnées (tab. l-3a et l-3b).

L’étude structurale("^^-^*^) à l’état solide des composés analogues à R2Sn[02C- C0H2XY(2-OH)]2 a montré qu’ils adoptent une géométrie octaédrique trans (fig. I-5), ce qui justifie les valeurs de Q.S. obtenues pour ces dérivés.

On note une légère différence entre les paramètres des deux types de complexes. Pour un même groupement organique R lié à l’atome d’étain,l’interaction quadripolaire est relativement insensible au type de structure, des dérivés R2Sn[O2C-C0H2XY(2-OH)]2 ou {[R2Sn(O2C-C0H2XY(2-OH))]2O}2. Par contre, on remarque que le déplacement isomérique (I.S.) est légèrement supérieur pour les complexes R2Sn[O2C-C0H2XY(2-OH)]2. Ceci est dû à une augmentation de la densité des électrons “s” autour de l’atome d’étain dans ces derniers. Cette variation de I.S. est liée à la nature de l’environnement de l’atome d’étain dans les deux types de composés.

H-0

0- h '

Fig. I-5: Représentation du complexe R 2 Sn[ 02 C-CgH 2 XY( 2 - 0 H)] 2 -

R X Y I.S. Q.S. ri ^2

n-Octyl H 4 -CH 3 1,38 3,64 0,92 0,94

H 4 -OCH 3 1,37 3,55 0,93 0,92

H 5 -OCH 3 1,16 2,83 0,93 0,92

H 5-CI 1,36 3,51 0,92 0,98

n-Butyl H 3 -CH 3 1,32 3,38 0,90 0,93

H 3 -OCH 3 1,29 3,44 0,98 1,05

H 4 -CH 3 1,40 3,78 0,94 0,88

H 4 -OCH 3 1,42 3,89 1,08 1,08

H 4 -NH 2 1,22 3,09 0,94 0,93

H 5 -CH 3 1,29 3,32 0,95 0,94

H 5 -OCH 3 1,32 3,40 1,07 0,92

H 5 -NH 2 1.27 3,19 1.11 0,96

H 5-CI 1,36 3,53 1,06 1,06

H 5-F 1,27 3,29 1,01 0,99

3-I 5-I 1,21 3,21 0,87 0,88

3-CH(CH3) 3-CH(CH3) 1,43 3,51 1,04 0,90

Ethyl H 3 -OCH 3 1,39 3,71 1,12 1,03

H 5 -OCH 3 1,37 3,70 1,09 1,09

3 -CH 3 6 -ÜH(GH 3 ) 1,33 3,41 1,08 0,94

3-CH(CH3) 3-CH(CH3) 1,36 3,51 0,91 0,92

Methyl 3-CH(CH3) 3-CH(CH3) 1,21 3,27 0,81 0,81

t-Butyl H 5 -OCH 3 1,46 3,27 0,81 0,88

3-CH(CH3) 3-CH(CH3) 1,42 3,05 0,87 0,88

Tab. l-3a: Données Môssbauer de l'étain-119 pour les dérivés {[R2Sn(O2C-C0H2XY(2-OH))]2O}2 et [t-

Bu2Sn(02C-CeH2XY(2-0H))]20.

33

R X Y I.S. Q.S. Tl r '2

n-Butyl H 4 -OCH 3 1,50 3,77 0,99 1,02

H 4 -NH 2 1,38 3,21 0,89 0,93

H 5 -OCH 3 1,51 3.77 0,99 1,02

H 5-CI 1,52 3,70 0,88 0,91

3-CH(CH3) 3-CH(CH3) 1,31 3,28 1,01 1,01

H* H* 1,42 3,44 0,86 0,87

Ethyl H 3 -OCH 3 1,56 3,88 0,88 0,93

H 5 -OCH 3 1,51 3,73 0,90 0,90

H 5-F 1,50 3,63 0,87 0,87

H 5-CI 1,52 3,68 0,82 0,76

3 -CH 3 6 -CH(CH 3 ) 1,47 3.68 0,88 0,88

3-CH(CH3) 3-CH(CH3) 1.52 3,75 0,91 0,96

Méthyl 3-CH(CH3) 3-CH(CH3) 1,31 3,43 0,90 0,88

t-Butyl H 5 -OCH 3 1,67 3,35 0,81 0,85

Tab. l-3b; Données Môssbauer de l'étain-119 (en mm/s) pour les dérivés R 2 Sn[O 2 C-C 0 H 2 XY( 2 -OH)] 2 .

* il s’agit du ligand benzoate.

III-3 RMN de l’étain à l’état solide

Les données de la spectroscopie RMN de l’étain à l’état solide (ces mesures ont été effectuée par A. Sebald .Universitât Bayreuth FRG) de quelques complexes de type {[R2Sn(O2C-C0H2XY(2-OH))]2O}2 sont résumées dans le tableau 1-4.

Les déplacements chimiques isotropes de tous ces composés à l’état solide se

situent dans la région 200-280 ppm et possèdent tous un motif de blindage assez

similaire (fig.l-6). Ces valeurs sont compatibles avec une coordination cinq ou six

autour de l’atome d’étain^^^). La structure cristalline du composé {[n-Bu2Sn(02C-

C0H3(2-OH)-5-OCH3]2O}2 démontre le bien fondé de cette interprétation.

X; Y HiS-CHg H;4-CH3 H;4-0CH3 H;5-NH2 3-1; 5-1 5 (intensité

relative)

-208,0 (4,5) -214,2 (2,0) -233,6 (2,5)

-275,0 -278,5 -234,0 - 221,8

V 1/2 (Hz) 200 900 500 1800 350

Tab. I- 4:Paramètres de la RMN de l’étain-1 19 à l'état solide de quelques composés {[R 2 Sn( 02 C-

C6H2XY(2-0H))]20}2.

Tous les spectres montrent des anisotropies de déplacements chimiques considérables de l’ordre de 1000 ppm avec un motif des satellites de rotation typique pour un tenseur de blindage asymétrique (fig. 1-6). Une telle assymétrie de tenseur, quoique moins prononcé, et des largeurs de raies à mi-hauteur de même ordre ont été observées pour des oxydes de diakylétains polymériques [R2SnO]p(^^).

_____Le.sJarge.ur.s_de-raies-à_mi-hauteur-varient-de-2OO-à-1-8OO-Hz-;-la-speGtr0seopie-

RMN à haute résolution à l’état solide étant sensible aux effets d’ordre à courtes

distances, on peut considérer que le composé où X = H, Y = 5-NH2; (et

éventuellement celui où X = H, Y = 4-CH3) possède une structure très désordonnée,

probablement amorphe.

35

Fig. 1-6: Spectre RMN de l’étain-l 19 à l'état solide du composé {[n-Bu 2 Sn(O 2 C-C 0 H 3 ( 2 -OH))- 3 - Me] 20 ) 2 . Les pics centraux sont marqués avec des flèches.

IV - Etude de la structure en solution

IV-1 RMN du proton

Le spectre homonucléaire-COSY à deux dimensions du dérivé de la figure I-7:

O

Fig. I-7: Complexe ([n-Bu 2 Sn( 02 C-CeH 2 XY( 2 - 0 H))] 20 } 2 : X = H, Y = 5 -OCH 3 avec le schéma de numérotation.

a permis une attribution claire des protons aliphatiques, excepté celle des protons 8 et

9 qui se chevauchent fortement. La région aliphatique des autres composés {[n- Bu2Sn(O2C-C0H2XY(2-OH))]2O}2 est attribuée par analogie avec le dérivé (X = H, Y = 5-OCH3), car ils possèdent des déplacements chimiques suffisamment similaires.

La région des glissements chimiques entre 10,8-11,7 ppm est particulièrement intéressante. En effet le spectre de tous les composés y montre un signal large attribué au groupement OH phénolique de l’acide salicylique substitué (tab. l-5a).

Le spectre en solution dans CDCI3 de tous les dérivés distannoxanes

{[R2Sn(O2C-C0H2XY(2-OH))]2O}2 (R=Me, Et, Bu et Oct) présente deux triplets

caractéristiques de groupes méthyles en bout de chaîne des groupements Sn-Bu2

(tab. l-5a, l-5b et l-5c). Dans le cas de dérivé diméthylstannique, on observe aussi

deux signaux. Ce résultat est en parfait accord avec la structure cristalline, qui montre

deux types de sites d’étains différents; l’un est endocyclique Sn(2) et l’autre

exocyclique Sn(1) (voir fig.1-2). A l’exception, du dérivé {[Et2Sn(O2C-C0H3(2-OH)-3-

0CH3)]20}2 où deux signaux sont observés pour les protons 6, cette anisochronie

ne se manifeste pas au niveau des protons du ligand.______________________________

x = H H H H H H H H H H 3-1 3-iPr* *

Y =

-CH

-OCH

-CH

-OCH

4-NH2 5-CH.

-OCH

5-NH2 5-CI 5-F 5-1 5-iPr

H

C 0.81 (t.7) 0.79(t.7) 0.79(t,7) 0,810.7) 0,80-0,85 0.89( .7) 0,820.7) 0.810.7) 0.830,7) 0.760.7) 0.790.7) 0.800.7)

0.87{t.7) 0.86(t,7) 0.87(t.7) O.870.7) 0960 7) 0,870.7) 0.880.7) O.890.7) O.850.7)

CH2 1,26-1,41 1,29-1,44 1,26-1,40 1,26-1,43 1,26-1,34 1.37- 1,47 1,18-1,38 1,26-1,45 1.380q.7,7) 1.220q.7,7) 1,300q.7.7) 1,27-1,50 (CH

)nSn 1,41-1,71 1.54-1.97 1,40-1,70 1.43-1.68 1.34-1,74 1.47- 1,96 1,38-1,56 1,67-1,76 1,70-1,74 1,31-1,54 1,351,53 1,52-1,92

3-H - - 6,82(s) 6,50(s) 5,98(s) 5.91( 6.92(d,9) 6.62(d,9) 6.96(d,7) 6,68(dd,53.9) -

4-H 7,31 (dnr) 7,05(d,7) - - - 7,27(

.

) 7,08(dd,9,3) 6.66(dd.9.3) 7,42(dd,9,2) 7,02(b,9,9®3) 7.95(d,2) 7,28{s)

5-H 6.82(tnr) 6,80-6,87 6.79(d,8) 6.52(d,9) 6,08(d,8) - - - - - - -

6

-H 7,62(d,7) 7.45(d,7) 7,64(d,8) 7,68{d,9) 7.45(d,8) 7.58( s) 7,28(dnr) 7,05(dnr) 7,77(dnr) 7,42(dd,93,3) 8,06{d,2) 7.51(s) OH 11.7(sl)

,

(sl) 11.3(sl) 11.7(sl)

.

( il)

,

(sl) 10,9(sl)

.

(sl) - -

.

(sl)

Autres H

C: H

CO: H

C; H

CO: NH2: H

C: H

CO: NH2

2,30(s) 3,92(s) 2,37(s) 3,86(s) 3,54(sl) 2.42( i) 3.81{s) 3,50(sl)

Solvant CDCI

CDCI

CDCI

DMSO/D

O CDCI

CDCI

CDCI

CDCI

DMSO DMSO CDC

Tab.l-5a: Données RMN du proton pour les composés {[n-Bu 2 Sn( 02 C-CgH 2 XjV'( 2 - 0 H))] 20 } 2 ; ^ b: ddd.

Les déplacements chimiques sont donnés en ppm; les multiplicités des résonances et les valeurs des constantes de couplage H) sont présentées entre parenthèses. Les protons CH 2 donnés sans multiplicités sont sous forme de massifs.

d; doublet; q: quadmplet; t: triplet: s: singulet; si: singulet large; spt: septuple!.

* Protons des groupements isopropyles: 3-iPr: 3.40(sept.7); 1,28(d,7) et 5-ipr: 2,92(sept,7); 1,28(d,7). L'attribution de ces protons a été effectuée sur la base de la

méthode d'irradiation sélective.

X Y H

C CH

Sn 3-H 4-H 5-H

-H OH aulres

R = Ethyl

H

-OCH

1.38(1.8)

.

(q,

) 7,05(d,7) a 7,39(d,7)

.

(sl) CH30:3,91(

)

1.40(1,8) 1.74(q,8) 7,60(sl)

.

(sl)

[3j =150]

H

-OCH

'' 1.11(1.7) 1.30(q,7) 6,63(d,9) 6.82(dd,9,3) - 7,28(d,3) 11.9(sl) CH30:3,64(

) [3j =139/146] [2

= 95]

3-CH3,6-iPr 1.35(1,8) b - 7,22(d,7 6.82(d,7)

- 11.5(sl) H3C-:2,23(

)

[3j

=146]

iPr:1,23(d,7)

4,10(sp1,7) 3, 5-iPr2** 1.41(1.8)

.

(q,

) - 7.28(s) 7,52(s)

.

(sl) 3-iPr;1.283(d,7)

1.44(1,8) 1.79(q,8) 3,39(sp1,7)

[3 J =146]

5-iPr:1,279(d,7)

2,92(sp1,7)

R = Methyl

3,5-iPr2 1,05(s) [2j = 89/92] 7,27(d,2) 7.74(d,2) 11.4(sl) 3-iPr:1,28(d,7);

1.11

(s) [

j =82/85] 3,37(sp1,7)

5-iPr:1,27(d,7):

3,91(sp1,7)

n = T-DUTyi

H

-OCH

1,44(s) [3j =110/115] 6,87(d,9) 7,01 (dd,9,3) - 7,36(d,3) 11.3(sl) CH30:3,75(

) 3,5-iPr2 1.46(s) - 7.21(d,2) 7,61(d,2) 11.9(sl) 3-iPr:1,26(d,7);

[3j

=109/114] 3,60(sp1,7)

5-iPr:1,23(d,7)

•

2,85(sp1,7)

Tab. l-5b: Données RMN du proton des composés {[R2Sn(O2C-C0H2XY(2-OH))]2O}2 et [t- Bu 2 Sn( 02 C-CgH 2 XY( 2 - 0 H ))]20 dans CDCI 3 .

Déplacements chimiques en ppm; les multiplicités et les constantes de couplage ^J("'

,''

) sont données entre parenthèses. Les valeurs données entre crochets correspondent aux constantes de couplage ^ ^ ^Sn) exprimées en Hz.

d: doublet: q: quadruplet; t: triplet; spt: septuplet; s: singulet; si; singulet large; m: massif.

* valeurs obtenues à partir d’un spectre pris dans le DMSO.

a:6,87-6,89(m) ; b: 1,47-1,83(m)

“L’attribution des protons des groupements isopropyles a été effectuée sur la base de la méthode d’irradiation sélective.

Les spectres protoniques des composés diéthyl- et diméthylstanniques sont plus

39

riches en informations, car les constantes de couplages 2j(iH,‘'‘'3Sn) et 2j(‘'H,''''3Sn) sont plus facilement mesurables et donnent des renseignements concernant l’hybridation des orbitales de l’atome d’étain(^^).

On peut facilement distinguer les raies du système A2X3 du groupement éthyle.

En effet le triplet de ce système se rapporte aux isotopomères d’étain possédant un spin nul ^®Sn,^ ^®Sn,^^^Sn,^^^Sn et et qui constituent 83,5% de la distribution isotopique de l’étain; à ce triplet sont superposés deux sous-spectres satellites A2X3M dûs aux isotopes ^^^Sn et ^^^Sn qui ont un spin 1/2. Rappelons que les constantes de couplage impliquant ces isotopes sont reliées entre elle par JC''^Sn) = 0,956JC“'^Sn), où 0,956 est le rapport des rapports magnétogyriques de ces deux isotopes.

Lockhart et coll.^^^-^'^) ont proposé deux relations empiriques pour estimer les angles Me-Sn-Me dans les complexes diorganostanniques avec une précision de l’ordre de 5°:

0(deg) = O,O161|2jCH.‘'^9Sn)|2. 1,32|2j(iH,^‘'9Sn)| +133,4 (1) 0(deg) = O,O1O5|2j(iH,‘'i9Sn)l2- 0,799|2j(iH,"'^9Sn)| + 122,4 (2)

La première équation s’applique aux spectres pris dans les solvants “inertes”, alors que la deuxième s’applique au cas des solvants nucléophiles.

L’application de la relation (1) au complexe {[Me2Sn(O2C-C0H2-3,5-iPr2(2- 0H))]20}2, avec les deux valeurs de |2JC'H,''‘'^Sn)| pour ce composé en solution dans CDCI3 de 85 et 92Hz, donnent des angles Me-Sn-Me de 148 et 138°. La valeur de 148° correspondrait à l’angle Me-Sn-Me exocyclique celle de 138° à l’angle endocyclique. Ces valeurs estimées sont proches de celles mentionnées pour un complexe analogue(^^){[Me2Sn(O2C-C0H4-2-NH2)]2O}2 où les angles Me-Sn-Me sont respectivement de 144,3° et 142,6°.

Howard et coll.(^®^ ont proposé une autre relation empirique permettant

d’estimer des angles de liaisons dans des complexes de dialkylétains: