MYELOME MULTIPLE :APPORT DE LA CLASSIFICATION OMS 2016

   

ROYAUME DU MAROC UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE RABAT     ANNEE: 2019 THESE N°: 178

LE MYELOME MULTIPLE :

APPORT DE LA CLASSIFICATION OMS 2016

THESE

Présentée et soutenue publiquement le : …………..

PAR

Mlle. Ibtissam EL FASSI

Née le 06 Juin 1993 à Tétouan.

Pour l'Obtention du Diplôme de

Docteur en Médecine

MOTS CLES: Myélome - Immunoglobuline monoclonale - Ostéolyse - Electrophorèse des protéines - Chimiothérapie.

JURY

Mme. Souad BENKIRANE PRESIDENTE

Professeur d’Hématologie Biologique

Mr. Azlarab MASRAR RAPPORTEUR

Professeur d’Hématologie Biologique

Mme. Mona NAZIH JUGE

Professeur d’Hématologie Biologique

Mr. Anass JEAIDI JUGE

Professeur d’Hématologie Biologique

 

MOHAMMED V DE RABAT

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT

DOYENS HONORAIRES :

1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI

1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 - 2013 : Professeur Najia HAJJAJ – HASSOUNI

ADMINISTRATION : Doyen

Professeur Mohamed ADNAOUI

Vice-Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines

Professeur Brahim LEKEHAL

Vice-Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération

Professeur Toufiq DAKKA

Vice-Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie

Professeur Jamal TAOUFIK

Secrétaire Général

1 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS

PROFESSEURS :

DECEMBRE 1984

Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale

Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation Pr. SETTAF Abdellatif Pathologie Chirurgicale

NOVEMBRE ET DECEMBRE 1985

Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale

JANVIER, FEVRIER ET DECEMBRE 1987

Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne

Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie

DECEMBRE 1989

Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR

Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie

JANVIER ET NOVEMBRE 1990

Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne

Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation

FEVRIER AVRIL JUILLET ET DECEMBRE 1991

Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation- Doyen de FMPO

Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie

Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale

Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique

Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie

Pr. BEZAD Rachid Gynécologie Obstétrique Méd. Chef Maternité des

Orangers

Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie

Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie

Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie

Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie- Dir. du Centre National PV Rabat Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir. du CEDOC +

DECEMBRE 1992

Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale Doyen de FMPT

Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation

Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique

Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie

Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie

Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne

Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie

Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale

Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

MARS 1994

Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie

Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique

Pr. CAOUI Malika Biophysique

Pr. CHRAIBI Abdelmjid

Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doyen de la

FMPA

Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie

Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale – Directeur du CHIS-Rabat

Pr. ESSAKALI Malika Immunologie

Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique Pr. HASSAM Badredine Dermatologie

Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale

Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique

Pr. SENOUCI Karima Dermatologie

MARS 1994

Pr. ABBAR Mohamed* Urologie Directeur Hôpital My Ismail Meknès Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique

Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie

Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie

Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique

MARS 1995

Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale

Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie Inspecteur du Service de Santé des FAR Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie

Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique

Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale

DECEMBRE 1996

Pr. AMIL Touriya* Radiologie

Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale

Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie

Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie

Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie

Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie DirecteurHôp.Mil. d’Instruction Med V Rabat

NOVEMBRE 1997

Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique

Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie

Pr. BIROUK Nazha Neurologie

Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie

Pr. FELLAT Nadia Cardiologie

Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique

Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie

Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale

Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie

Pr. TOUFIQ Jallal Psychiatrie Directeur Hôp.Ar-razi Salé

Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique

NOVEMBRE 1998

Pr. BENOMAR ALI Neurologie Doyen de la FMP Abulcassis Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale

Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale

JANVIER 2000

Pr. ABID Ahmed* Pneumo-phtisiologie

Pr. AIT OUAMAR Hassan Pédiatrie

Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Directeur Hôp. My Youssef Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale

Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie

Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie

Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne

NOVEMBRE 2000

Pr. AIDI Saadia Neurologie

Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie

Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale

Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation

Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie - Directeur Hôp.Cheikh Zaid

Pr. EL KHADER Khalid Urologie

Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie

Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie

Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie

DECEMBRE 2000

Pr.ZOHAIR ABDELLAH * ORL

Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie

Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie

Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie

Pr. BENNANI Rajae Cardiologie

Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie

Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie

Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie

Pr. CHAT Latifa Radiologie

Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie

Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. ETTAIR Said Pédiatrie - Directeur Hôp. d’EnfantsRabat Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie

Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale

Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation

Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie

Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne

Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale

Pr. NOUINI Yassine Urologie - Directeur Hôpital Ibn Sina

Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale

Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie

DECEMBRE 2002

Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique

Pr. AMEUR Ahmed * Urologie

Pr. AMRI Rachida Cardiologie

Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie

Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie

Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie

Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie

Pr. EL ALAMI EL Fellous Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie

Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique

Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie

Pr. IKEN Ali Urologie

Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie

Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie

Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie

Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumo-phtisiologie

Pr. RHOU Hakima Néphrologie

Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation

Pr. THIMOU Amal Pédiatrie

Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale

JANVIER 2004

Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie

Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie

Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie

Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique

Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie

Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie

Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie

Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale

Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie

Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. OUBAAZ Abdelbarre * Ophtalmologie

Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale

Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie

JANVIER 2005

Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale

Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie

Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie

Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie

Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Directeur Hôp. Al Ayachi Salé

Pr. BARKAT Amina Pédiatrie

Pr. BENYASS Aatif Cardiologie

Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique Pr. EL HAMZAOUI Sakina * Microbiologie

Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité

Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie

Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie

Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie

Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique

Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique

AVRIL 2006

Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie

Pr. AKJOUJ Said* Radiologie

Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie

Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L

Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique

Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique

Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire. Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique

Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie

Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie

Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie

Pr. JROUNDI Laila Radiologie

Pr. KARMOUNI Tariq Urologie

Pr. KILI Amina Pédiatrie

Pr. KISRA Hassan Psychiatrie

Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie

Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie

Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie

Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie

Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie

Pr. TELLAL Saida* Biochimie

Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie

DECEMBRE 2006

Pr SAIR Khalid Chirurgie générale Dir. Hôp.Av.Marrakech

OCTOBRE 2007

Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale

Pr. AMHAJJI Larbi * Traumatologie orthopédie

Pr. AOUFI Sarra Parasitologie

Pr. BAITE Abdelouahed * Anesthésie réanimation Directeur ERSSM Pr. BALOUCH Lhousaine * Biochimie-chimie

Pr. BENZIANE Hamid * Pharmacie clinique Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie Pr. CHERKAOUI Naoual * Pharmacie galénique Pr. EHIRCHIOU Abdelkader * Chirurgie générale

Pr. EL BEKKALI Youssef * Chirurgie cardio-vasculaire Pr. EL ABSI Mohamed Chirurgie générale

Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie

Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice Pr. HADADI Khalid * Radiothérapie

Pr. ICHOU Mohamed * Oncologie médicale

Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie

Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie

Pr. LALAOUI SALIM Jaafar * Anesthésie réanimation Pr. LOUZI Lhoussain * Microbiologie

Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale Pr. MAHI Mohamed * Radiologie

Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie

Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique

Pr. MRANI Saad * Virologie

Pr. OUZZIF Ez zohra * Biochimie-chimie Pr. RABHI Monsef * Médecine interne Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie Pr. SEKHSOKH Yessine * Microbiologie Pr. SIFAT Hassan * Radiothérapie

Pr. TABERKANET Mustafa * Chirurgie vasculaire périphérique Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie

Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale Pr. TANANE Mansour * Traumatologie-orthopédie Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie

Pr. TOUATI Zakia Cardiologie

DECEMBRE 2008

MARS 2009

Pr. ABOUZAHIR Ali * Médecine interne

Pr. AGADR Aomar * Pédiatrie

Pr. AIT ALI Abdelmounaim * Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El Hachmia Neurologie

Pr. AKHADDAR Ali * Neuro-chirurgie

Pr. ALLALI Nazik Radiologie

Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie

Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie Directeur Hôp.des Spécialités Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation

Pr. BJIJOU Younes Anatomie

Pr. BOUHSAIN Sanae * Biochimie-chimie Pr. BOUI Mohammed * Dermatologie Pr. BOUNAIM Ahmed * Chirurgie Générale Pr. BOUSSOUGA Mostapha * Traumatologie-orthopédie

Pr. CHTATA Hassan Toufik * Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. DOGHMI Kamal * Hématologie clinique

Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie Pr. ENNIBI Khalid * Médecine interne Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie

Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie

Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie

Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie

Pr. LAMSAOURI Jamal * Chimie Thérapeutique Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie

Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale

Pr. NASSAR Ittimade Radiologie

Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie

Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-Phtisiologie

OCTOBRE 2010

Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine Interne Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie

Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine Aéronautique Pr. DAMI Abdellah* Biochimie- Chimie Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie

Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie Pédiatrique

Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie

Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie

Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie

Pr. ERRABIH Ikram Gastro-Entérologie Pr. LAMALMI Najat Anatomie Pathologique Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie Générale

Pr. NAZIH Mouna* Hématologie

Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie Pathologique

DECEMBRE 2010

Pr.ZNATI Kaoutar Anatomie Pathologique

MAI 2012

Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie pédiatrique Pr. ABOUELALAA Khalil * Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEBBA Driss * Traumatologie-orthopédie Pr. DRISSI Mohamed * Anesthésie Réanimation Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATTABI Abdessadek * Médecine Interne Pr. EL OUAZZANI Hanane * Pneumophtisiologie Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique

Pr. JAHID Ahmed Anatomie Pathologique

Pr. MEHSSANI Jamal * Psychiatrie Pr. RAISSOUNI Maha * Cardiologie

* Enseignants Militaires FEVRIER 2013

Pr.AHID Samir Pharmacologie

Pr.AIT EL CADI Mina Toxicologie

Pr.AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie

Pr.AMOR Mourad Anesthésie Réanimation

Pr.AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation Pr.BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale Pr.BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation Pr.BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie

Pr.BENKIRANE Souad Hématologie

Pr.BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique Pr.BENSGHIR Mustapha * Anesthésie Réanimation Pr.BENYAHIA Mohammed * Néphrologie

Pr.BOUATIA Mustapha Chimie Analytique et Bromatologie Pr.BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie orthopédie

Pr BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie

Pr.DENDANE Tarek Réanimation Médicale

Pr.DINI Nouzha * Pédiatrie

Pr.ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr.ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie

Pr.EL FATEMI NIZARE Neuro-chirurgie Pr.EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire Pr.EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique Pr.EL JAOUDI Rachid * Toxicologie

Pr.EL KABABRI Maria Pédiatrie

Pr.EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologique

Pr.EL KHLOUFI Samir Anatomie

Pr.EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation Pr.EN-NOUALI Hassane * Radiologie

Pr.ERRGUIG Laila Physiologie

Pr.FIKRI Meryem Radiologie

Pr.GHFIR Imade Médecine Nucléaire

Pr.IMANE Zineb Pédiatrie

Pr.IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques

Pr.KABBAJ Hakima Microbiologie

Pr.KADIRI Mohamed * Psychiatrie

Pr.MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne

Pr.MEDDAH Bouchra Pharmacologie

Pr.MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie

Pr.MRABTI Hind Oncologie Médicale

Pr.NEJJARI Rachid Pharmacognosie

Pr.OUBEJJA Houda Chirugie Pédiatrique Pr.OUKABLI Mohamed * Anatomie Pathologique

Pr.RAHALI Younes Pharmacie Galénique

Pr.RATBI Ilham Génétique

Pr.RAHMANI Mounia Neurologie

Pr.REDA Karim * Ophtalmologie

Pr.REGRAGUI Wafa Neurologie

Pr.RKAIN Hanan Physiologie

Pr.ROSTOM Samira Rhumatologie

Pr.ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique

Pr.ROUIBAA Fedoua * Gastro-Entérologie

Pr SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie

Pr.SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr.SEDDIK Hassan * Gastro-Entérologie

Pr.ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique

AVRIL 2013

Pr.EL KHATIB MOHAMED KARIM * Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

MAI 2013

Pr.BOUSLIMAN Yassir Toxicologie

MARS 2014

Pr. ACHIR Abdellah Chirurgie Thoracique

Pr.BENCHAKROUN Mohammed * Traumatologie- Orthopédie Pr.BOUCHIKH Mohammed Chirurgie Thoracique

Pr. EL KABBAJ Driss * Néphrologie

Pr. EL MACHTANI IDRISSI Samira * Biochimie-Chimie

Pr. HARDIZI Houyam Histologie- Embryologie-Cytogénétique

Pr. HASSANI Amale * Pédiatrie

Pr. HERRAK Laila Pneumologie

Pr. JANANE Abdellah * Urologie

Pr. JEAIDI Anass * Hématologie Biologique

Pr. KOUACH Jaouad* Génycologie-Obstétrique

Pr. LEMNOUER Abdelhay* Microbiologie

Pr. MAKRAM Sanaa * Pharmacologie

Pr. OULAHYANE Rachid* Chirurgie Pédiatrique Pr. RHISSASSI Mohamed Jaafar CCV

Pr. SABRY Mohamed* Cardiologie

Pr. SEKKACH Youssef* Médecine Interne

Pr. TAZI MOUKHA Zakia Génécologie-Obstétrique

AVRIL 2014

PROFESSEURS AGREGES :

DECEMBRE 2014

Pr. ABILKASSEM Rachid* Pédiatrie

Pr. AIT BOUGHIMA Fadila Médecine Légale Pr. BEKKALI Hicham * Anesthésie-Réanimation Pr. BENAZZOU Salma Chirurgie Maxillo-Faciale Pr. BOUABDELLAH Mounya Biochimie-Chimie

Pr. BOUCHRIK Mourad* Parasitologie

Pr. DERRAJI Soufiane* Pharmacie Clinique

Pr. DOBLALI Taoufik* Microbiologie

Pr. EL AYOUBI EL IDRISSI Ali Anatomie

Pr. EL GHADBANE Abdedaim Hatim* Anesthésie-Réanimation Pr. EL MARJANY Mohammed* Radiothérapie

Pr. FEJJAL Nawfal Chirurgie Réparatrice et Plastique

Pr. JAHIDI Mohamed* O.R.L

Pr. LAKHAL Zouhair* Cardiologie

Pr. OUDGHIRI NEZHA Anesthésie-Réanimation

Pr. RAMI Mohamed Chirurgie Pédiatrique

Pr. SABIR Maria Psychiatrie

Pr. SBAI IDRISSI Karim* Médecine préventive, santé publique et Hyg.

AOUT 2015

Pr. MEZIANE Meryem Dermatologie

Pr. TAHRI Latifa Rhumatologie

JANVIER 2016

Pr. BENKABBOU Amine Chirurgie Générale

Pr. EL ASRI Fouad* Ophtalmologie

Pr. ERRAMI Noureddine* O.R.L

Pr. NITASSI Sophia O.R.L

JUIN 2017

Pr. ABI Rachid* Microbiologie

Pr. ASFALOU Ilyasse* Cardiologie

Pr. BOUAYTI El Arbi* Médecine préventive, santé publique et Hyg.

Pr. BOUTAYEB Saber Oncologie Médicale

Pr. EL GHISSASSI Ibrahim Oncologie Médicale

Pr. OURAINI Saloua* O.R.L

Pr. RAZINE Rachid Médecine préventive, santé publique et Hyg.

Pr. ZRARA Abdelhamid* Immunologie

2 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS SCIENTIFIQUES

PROFESSEURS/Prs. HABILITES

Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie

Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie-chimie

Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie

Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie

Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique Pr .BARKIYOU Malika Histologie-Embryologie

Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine

Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie-chimie

Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie

Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie

Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire/Biotechnologie

Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie

Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique

Pr. REDHA Ahlam Chimie

Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie

Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie

Mise à jour le 10/10/2018 Khaled Abdellah

A ma très chère mère ATIKA LABROUMANI

Tes qualités humaines exceptionnelles font de toi une mère exemplaire et

modèle de vertu

Durant des années tu as fait preuve de courage et de générosité, prête à

tous les sacrifices pour faire de moi ce que je suis

En choisissant cette voie j’ai atteint mon objectif et réalisé un rêve que

toi-même a longtemps caressé

Merci pour tous les sacrifices, merci pour ta bonté, merci pour ta tendresse

et grand amour

A toi maman ma lumière dans les sentiers ténébreux je dédie ce travail en

gage de mon amour sans bornes

Puisse Allah , le tout puissant, te prêter et t’accorder santé longue vie et

bonheur afin que je puisse te combler à mon tour

A mon très cher père ABDELMALIK EL FASSI

Tu as toujours été là pour moi, à me soutenir et m’encourager. La fierté que

je voyais dans tes yeux à chaque fois que je réussissais depuis toute petite n’a

pas de prix moi. Tu es le père qui a toujours donné tout son amour et son

temps à ses filles et à sa femme. Ce travail et là ou j’en suis actuellement est le

fruit de tes encouragements. Tu n’as jamais douté de mes efforts et de mes

réussites et ceci a toujours été une motivation dans mon parcours.

A ma grande sœur AMAL

Tu as toujours été plus qu’une sœur pour moi. Merci pour tout ce que tu as

pu faire pour moi.

Durant mon parcours, tu as été d’un grand soutien avec ton affection et ta

tendresse et générosité.

Que dieu te garde et t’accorde tout le bonheur que tu mérites.

A ma sœur HAYAT

Tu es la sœur que tout le monde aimerait avoir, avec ton energie, ta bonne

humeur et tout le bonheur que tu degages. Sache que je suis reconnaissant de

t’avoir comme ma sœur.

A mon neveu ADIL ,

Mon petit bout de choux… les années passeront mais tu seras toujours

mon petit cœur. J’espère qu’un jour tu liras ces phrases et que tu sauras à

A mon beau frère Monsieur ADIL EL MBARKI,

Dieu m’a envoyé un grand frère et un deuxième père. Tu as occupé une

grande place dans mon cœur depuis la première rencontre. Merci d’être là et de

A la famille,

En gage de témoignage de mes sentiments et nos souvenirs partagés. Je

vous dédie ce travail et je souhaite Dieu, tout puissant, de vous accorder

A mes amis et amies,

Vous êtes pour moi plus que des amis, vous êtes ma deuxième famille. Je

vous dédie ce travail en témoignage de mon affection et de mon amitié.

Vous avez illuminé ma vie pendant plus que 10 ans maintenant, vous avez

été témoin de tout mon parcours. J’espère que notre amitié va durer encore des

A

Notre maître et Présidente de jury,

Madame le Professeur BENKIRANE Souad

Hématologie Biologique Hôpital Ibn Sina-Rabat

Vous nous avez honorés en acceptant de présider le jury de notre thèse.

Nous vous remercions pour votre confiance et pour l’intérêt que vous avez

bien voulu porter à ce travail. Nous vous prions d’accepter l’expression de

notre plus profond respect et le témoignage de notre sincère reconnaissance.

A

Notre Maître et rapporteur de thèse,

Monsieur le Professeur MASRAR Azlarab

Hématologie Biologique Hôpital Ibn Sina-Rabat

Vous avez accepté de nous soutenir et de nous accompagner tout au long de ce

travail. Nous vous remercions pour votre gentillesse,

sympathie, modestie, l’accueil chaleureux que vous avez manifeste a notre égard.

,votre patience et vos

conseils. Cela a été un plaisir de travailler avec vous.

, sympathie, modestie, et l’accueil chaleureux que vous avez manifeste a notre égard. Veuillez recevoir, cher professeur, l’expression de nos sincères gratitudes et notre profonde

A

Notre Maître et juge de thèse,

Madame le Professeur NAZIH Mona,

Hématologie Biologique C.T.S- H.M.I.M.V-RABAT

Nous avons été très sensible à l’amabilité de votre accueil et l’intérêt que vous avez accordé à ce travail en acceptant de le juger.

Veuillez trouver ici, cher maître, l’expression de ma gratitude, ma profonde reconnaissance, mon admiration et ma grande considération.

A

Notre Maître et juge de thèse,

Monsieur le Professeur JEAIDI Anass

Hématologie Biologique C.T.S- H.M.I.M.V-RABAT

Nous vous remercie d’avoir voulu répondre à nos souhaits de vous avoir parmi

nos membres de jury, en acceptant de juger notre travail, vous nous accordez

un très grand honneur. Veuillez trouver, cher maître, dans ce travail,

l’expression de mon profond respect.

A

Notre Maître et juge de thèse,

Monsieur le Professeur JEAIDI Anass

Hématologie Biologique C.T.S- H.M.I.M.V-RABAT

Nous vous remercie d’avoir voulu répondre à nos souhaits de vous avoir parmi

nos membres de jury, en acceptant de juger notre travail, vous nous accordez

un très grand honneur. Veuillez trouver, cher maître, dans ce travail,

l’expression de mon profond respect.

Liste des

LISTE DES ABREVIATIONS

18-FDG TEP-TDM: Tomographie par émission de positons au 18-FDG couplée au scanner

18-FDG: 18-fluorodésoxyglucose

AC: Anticorps

ADP: Adénopathie

AKT: du nom d’un oncogène viral

APRIL: A proliferation-inducing ligand

AREG: Amphiréguline

BAFF: B cell activating factor of the TNF family

BAX: BCL2-associated X protein

Bcl: B-cell lymphoma

Bcl-2: B-cell lymphoma-2

BCMA: B cell maturation antigen

BMSC: Bone marrow stromal cell

BOM: Biopsie Ostéomédullaire

CAM-DR: Cell adhesion mediated drug resistance

CCND1: Gène codant pour la cycline D1

CD: Cluster of Differentiation

CLL: Chaînes légères libres

CRAB: Calcium, Renal insuffiency, Anemia, Bone lesions

c-Rel: Reticulo-endotheliosis viral oncogene homolog

CRP: C-Réactive Protéine

CXCR4: Récepteur de chimiokine de type CXC4

Del 13: Délétion du chromosome 13

Der : Dérivé

Dex : dexaméthasone

DKK1: Dickkopf 1

EGF: Epidermal growth factor

EPS: Electrophorèse des Protéines Sériques

ErbB: de Erythroblastosis B virus

ERK: Extracellular signal-regulated kinase

Fas-L: Fas Ligand protein

FGF: Fibroblast Growth Factor

FGFR3 : Fibroblast growth factor receptor 3

FISH: Hybridation In Situ en Fluorescence

FLT : FMS-like tyrosine kinase

GP: Glycoprotéine

gp130: IL6 signal transducer

Hb: Hémoglobine

HDAC: Histone deacetylase

HDR: Hyperdiploїdi

Hes1: Hairy and enhancer of split 1

HGF: Hepatocyte growth factor

HGF-A: HGF activator

HMCL: Human myeloma cell line

IF : Immunofixation

IFN α: Interferon alpha

Ig : Immunoglobuline

IGF-1: Insulin Growth Factor-1

IgH : Chaîne lourde d’Immunoglobuline

Igm: Immunoglobuline Monoclonale

IKK: Inhibitor of NFkB kinase

IL: Interleukine

IL-6 : Interleukine 6

IMWG: International Myeloma Working Group

IR: Insuffisance Rénale

IRA: Insuffisance Rénale Aigue

IRM: Imagerie par résonance magnétique

ISS: International Staging System

JAG: Jagged

JNK : c-jun N-terminal kinase

K-Ras: Kirsten RAS

LDH : Lactate déshydrogénase

MAF : de l’oncogène viral Musculo-aponeurotic fibrosarcoma

MAPK : Mitogen-activated protein kinase

MEK : MAPK-ERK kinase

MGUS Monoclonal Gammopathy of Unknown Significance

MM: Mélome Multiple

MMC: Myeloma Multiple Cell

MMCL : Myélome multiple à chaînes légères

MMII : Myélome multiple à Immunoglobuline intacte

MMSET: Multiple Myeloma Set Domain

MNE : Myélome Non Excrétant

MNS : Myélome Non Sécrétant

MO: Moelle osseuse

MP: Melphalan-prednisone

mTOR : mammalian Target Of Rapamycin

Myc: de Myelocytomatosis virus

NF-kB : Nuclear factor kappa B

NFS: Numération Formule Sanguine

NHRD: Non Hyperdiploїdie

NRG-1 : Neuréguline-1

OB: Ostéoblaste

OC: Ostéoclaste

OMS: Organisation mondiale de la santé

PARP: Poly (ADP)-ribose polymerase

PBJ: Protéinurie de Bence Jones

PCL: Plasma Cell Leukaemia

PET: Tomographie par Emission de positrons

PI3K: Phasphatidylinositol-3 kinase

POEMS: Polyneuropathy-Organomegaly-Endocrinopathy-Monoclonal Skin changes

PTEN: Phosphatase and tensin homolog

RANK: Receptor Activator of NF-κB

RANKL: Receptor Activator of NF-κB Ligand

RAS : de Rat sarcoma virus

RC : Réponse complete

RP: Réponse partielle

SDF-1α: Stromal cell derived factor-1

SG: Survie Globale

Shc/Grb2/SOS: SH2 domain-containing/Growth factor receptor binding protein 2/ Son of sevenless

receptors

SSP: Survie sans progression

STAT: Signal transducer and activator of transcription

TACI: Transmembrane activator and CAML interactor

TBRP: Très bonne réponse partielle

TDM: Tomodensitométrie

TGF: Transforming growth factor

TGF-β : Transforming growth factor β

TNF: Tumor Necrosis Factor

Tp53: Tumor protein 53

VCAM : Vascular cell adhesion molecule

VCAM-1 : Vascular Cell Adhesion Molecule -1

VEGF: Vascular Endothlial Growth Factor

VLA : Very-late-activating antigens

LISTE DES FIGURES

Figure 1: L’oncogenèse moléculaire du MM. ... 12 Figure 2: t(11, 14) : délocalisation du gène CCND1 en 14q3 hyperexpression cycline

D1 ... 16

Figure 3: t(4,14) : délocalisation du gène FGFR3 en 14q32, formation d’un gène de

fusion IgH-MMSET. ... 16

Figure 4: Déséquilibre de la balance ostéoclastes/ ostéoblastes dans le MM... 35 Figure 5: Facteurs impliqués dans la maladie osseuse du myélome ... 35 Figure 6: Electrophorèse des protéines sériques au cours du Myélome multiple. ... 50 Figure 7: Apport du dosage sérique des CLL dans le diagnostic et le suivi du MM. .. 55 Figure 8: Hématies en rouleaux du myélome. ... 58 Figure 9: Résultat du myélogramme illustrant l’existence d’une plasmocytose

médullaire avec des éléments dystrophiques (Diagnostic positif du MM)... 59

Figure 10: Radiographie de crâne de face (A) et de profil (B) : Multiples géodes ... 63 Figure 11: Tomodensitométrie lombaire : lyse étagée (A) des corps vertébraux de L3,

L4 et L5. Atteinte du mur postérieur de L5. Volumineuse lésion lytique de l’aile iliaque droite (B). ... 64

Figure 12: Imagerie par résonance magnétique rachidienne dorsolombaire pondérée

LISTE DES TABLEAUX

Tableau I: Résultats des différentes séries concernant l’âge de survenue du MM ...6 Tableau II: Distribution selon le sexe dans différentes séries de la littérature...7 Tableau III: Classification moléculaire cytogénétique proposée par l’International

Myeloma Working Group (Fonseca et al.) ... 13

Tableau IV: Incidence des principales anomalies chromosomiques dans les MGUS et

le MM ... 19

Tableau V: Atteinte rénale du myélome ... 43 Tableau VI: Fréquence de l’hypercalcémie dans différentes séries de la littérature. .. 53 Tableau VII: Classification de Durie et Salmon (1975) à trois niveaux de cotation. .. 69 Tableau VIII: Score pronostique international (ISS*). ... 70 Tableau IX: Les principaux facteurs pronostiques biologiques et cytogénétiques

décrits dans le MM... 71

INTRODUCTION ... 1

MYELOME MULTIPLE: ASPECTS PHYSIOPATHOLOGIQUES .. 4

I. EPIDEMIOLOGIE ... 5

1. Prévalence et incidence ... 5 2. Origine ethnique ... 5 3. L’âge ... 6 4. Le sexe ... 7 5. Isotype ... 8 6. Hérédité ... 8

II. ETIOLOGIE ... 9

III. PHYSIOPATHOLOGIE... 10

1. Oncogenèse au cours du MM ... 11 2. Les anomalies cytogénétiques du MM ... 13 3. Rôle des cytokines et des facteurs de croissance dans le MM ... 19

3.1. L’interleukine-6 (IL-6) ... 20 3.2. L’insulin-like growth factor-1 (IGF-1)... 22 3.3. Vascular endothelial growth factor (VEGF) ... 22 3.4. Interféron alpha (IFN- α) ... 22 3.5. Tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) ... 23 3.6. L’hépatocyte growth factor (HGF) ... 23

3.7. Les membres de la famille epidermal growth factor (EGF) ... 24 3.8. B cell activating factor of the TNF family/a proliferation-inducing ligand (BAFF/APRIL) ... 25 3.9. SDF-1α... 26 3.10. Les ligands de Notch: JAG1 et JAG2 ... 27 3.11. Les Wnt (wingless integration site) ... 28 3.12. Le fibroblast growth factor-2 (FGF-2) ... 29 3.13. Le transforming growth factor β (TGF-β) ... 30 3.14. L’interleukine-10, -15 et -21 (IL-10, IL-15 et IL-21) ... 30

4. Les inhibiteurs des voies de signalisation activées dans le MM ... 31

4.1. L’inhibition de la voie JAK/STAT ... 31 4.2. L’inhibition de la voie PI3K/AKT ... 32 4.3. L’inhibition de la voie Ras/MAPK ... 33 4.4. L’inhibition de la voie NF-kB ... 34

5. Lésions osseuses dans le MM ... 34 6. Conséquences physiopathologiques ... 36

DIAGNOSTIC ... 38

I. Circonstances de découverte ... 39

II. Manifestations cliniques ... 39

1. Les signes généraux ... 39 2. L’atteinte osseuse ... 40

2.1. Les douleurs osseuses ... 40 2.2. Les fractures pathologiques ... 40 2.3. Les tuméfactions osseuses ... 40 2.4. Les douleurs radiculaires ... 41 2.5. Manifestations articulaires ... 41 3. L’atteinte rénale ... 41 4. L’atteinte médullaire ... 44 4.1. Anémie,leucopénie,thrombopénie ... 44 4.2. Troubles de l’hémostase ... 45 4.2.1. Syndrome hémorragique ... 45 4.2.2. Syndrome d’hyperviscosité ... 46 4.2.3. Syndrome thromboembolique ... 46

4.3. Hépatomégalie, Splénomégalie, Adénopathie ... 47

5. L’atteinte neurologique ... 47

5.1. Les compressions médullaires ou radiculaires ... 47 5.2. Les neuropathies périphériques... 48 5.3. Atteintes neurologiques centrales ... 48

6. Les infections ... 48

III. Données biologiques ... 49

1. Désordres biochimiques ... 49

1.2. L’électrophorèse des protides sériques... 49 1.3. L’immunofixation des protéines sériques ... 50 1.4. Le dosage pondéral ... 51 1.5. La protéinurie de Bence Jones ... 51 1.6. La Protéine C-Réactive ... 51 1.7. Le dosage de la β2-microglobuline ... 52 1.8. Le taux d’albumine ... 52 1.9. La calcémie ... 53 1.10. La fonction rénale ... 54 1.11. Dosage sérique des chaînes légères libres (CLL) d’immunoglobulines par Freelite™ ... 54 1.11.1. MM à chaînes légères (MMCL) ... 55 1.11.2. MM non sécrétant (MMNS) ... 56 1.11.3. MM à Ig Intacte (MMII) ... 56 2. Désordres hématologiques ... 57 2.1. La vitesse de sédimentation ... 57 2.2. L’anémie ... 57 2.3. Les autres anomalies de l’hémogramme ... 58 2.4. Myélogramme ... 58

3. La cytogénétique ... 59 4. Biologie moléculaire ... 60

IV. Classification OMS révisée 2016 des tumeurs du tissu lymphoїde .. 61

V. Données radiologiques... 62

1. Radiographie standard ... 62 2. Tomodensitométrie (TDM) osseuse ... 64 3. Imagerie par résonance magnétique (IRM) ... 65 4. Tomographie par émission de positons au 18-FDG couplée au scanner . 66

VI. Critères diagnostiques ... 67

VII. Facteurs pronostiques ... 68

DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL ... 72

I. MGUS ou gammapathie monoclonale de signification indéterminée . 73

II. Amyloїdose primaire ... 74

III. Lymphome lymphoplasmocytaire ou macroglobulinémie de

Waldenstrӧm ... 75

IV. Maladies des chaînes lourdes ... 75

V. Plasmocytoses réactionnelles ... 76

ATTITUDE THERAPEUTIQUE ... 77

I. Les objectifs thérapeutiques ... 78

II. Substances utilisées... 79

1. Agents alkylants et corticostéroïdes ... 79 2. Les inhibiteurs du protéasome ... 80 3. Les «imides» ... 81 4. Les anthracyclines ... 83 5. Les bisphosphonates... 83

CONCLUSION ... 84

RESUMES ... 86

REFERENCES ... 90

1

2

Le myélome multiple (MM) ou maladie myélomateuse ou maladie de kahler est une hémopathie maligne caractérisée par la prolifération d’un clone plasmocytaire maligne diffuse, mais à localisation initiale préférentielle dans la moelle osseuse [4]. Ce dernier synthétise une immunoglobuline monoclonale (Igm) complète ou incomplète dans le sang et/ou dans les urines [1].

Le MM représente 10% des hémopathies malignes et 1 à 2% des cancers [5], avec un taux de mortalité de 1% dans les pays occidentaux [6,7].

Il peut être responsable de complications osseuses lytiques,

d’hypercalcémie, d’anémie, d’insuffisance rénale ou d’infections répétées. Le myélome multiple a été décrit pour la première fois par MAC INTYR et BENCE JONES .Ce dernier a découvert la protéinurie thermosoluble en 1850[1]. Vingt-trois ans plus tard, RUSTISKY l’a décrit comme étant des tumeurs multiples du squelette, développées au dépend de la moelle osseuse [2]. En 1889 VAN KAHLER fut le premier a établir la relation entre la protéinurie de BENCE JONES et l’existence de ces multiples tumeurs, et a donné une description clinique détaillée de cette affection. Dès lors, elle a pris son nom « maladie de KAHLER» [1]. Depuis, plusieurs auteurs ont travaillé sur cette entité pathologique. Ce n’est qu’en 1980 que WRIGHT qui a pu définir la cellule néoplasique responsable [3].

Selon L’O.M.S, il s’agit d’une néoplasie systématisée de plasmocytes, de degré de différenciation variable, responsable de production tumorale circonscrite et/ou d’une infiltration diffuse, intéressant habituellement la moelle osseuse, mais aussi les autres organes. La maladie de Kahler est habituellement associée à une gammapathie monoclonale à Ig G, Ig A ou chaines légères, décelables dans le sang et/ou les urines [2].

3

Son pronostic a demeuré sombre malgré l’introduction du procéder

d’intensification thérapeutique avec autogreffe de cellules souches

hématopoïétiques (ACSH) [7].

L’avènement des nouvelles molécules constitue un réel progrès dans la prise en charge du MM.

L’objectif est de rapporter les aspects physiopathologiques, diagnostics et thérapeutiques en insistant sur l’apport de la classification OMS 2016 des hémopathies malignes.

4

MYELOME MULTIPLE:

ASPECTS

5

I. EPIDEMIOLOGIE

1. Prévalence et incidence

Le MM représente environ 1 % de tous les cancers et 10 % de toutes les hémopathies malignes, ce qui en fait l’hémopathie maligne la plus fréquente après les lymphomes [8].

Dans la plupart des pays occidentaux industrialisés, l’incidence annuelle du MM est comprise entre 4 et 7 pour 100 000 habitants [9].

En France, environ 5 000 nouveaux cas de MM sont diagnostiqués chaque année [8].

Par contre, le myélome est moins fréquent dans les populations asiatiques avec une incidence de 1 pour 100 000 habitants en Chine [9].

Au Maroc, il existe un registre des cancers de Rabat et qui montre que l’incidence du MM, en 2005 était de 2,12 nouveaux cas pour 100 000 habitants chez les hommes, et de 0,94 pour 100 000 habitants chez les femmes [10].

Le MM est responsable d’environ 1% de décès par cancer et d’environ 19% de décès par hémopathie maligne [11]. Il reste incurable,et tous les patients décèdent à plus ou moins long terme en raison d’une résistance à tous les traitements existants.

2. Origine ethnique

Les MM, comme les gammapathies monoclonales de signification indéterminée (GMSI), sont deux fois plus fréquents chez les Africains et les Américains d’origine africaine que chez les Caucasiens [12].

6

Les incidences les plus élevées sont observées chez les Noirs américains et les sujets originaires des îles du Pacifique.

Les Caucasiens d’Europe et d’Amérique du Nord ont des incidences de MM intermédiaires.

Les Asiatiques (d’Asie ou d’Amérique du Nord) des incidences faibles.

3. L’âge

Le MM est une pathologie des personnes âgées dont la fréquence est en augmentation et croît avec l’âge.

La médiane d’âge au diagnostic est de 62 ans chez l’homme et de 61 ans chez la femme, la survenue d’un MM chez des adolescents et de jeunes adultes reste exceptionnelle, Seul 2% des patients ont un âge inférieur à 40ans [13].

Tableau I: Résultats des différentes séries concernant l’âge de survenue du MM [14,15].

Auteurs Pays Age

moyen Max de fréquence < 40ans

Benayaichi I Maroc 56,78 ans

50-60 ans :

36% 4,12%

Kyle USA 66 ans >70 ans : 38% 2%

Rachid M Maroc (casa) 56,7 ans 50-59ans : 39% 7,3%

Kristinsson Suède 70,5 ans 71- 80 ans : 36,2% 0,89%

Bouanani Casablanca 59 ans 50-60 ans:41,23% 4,12%

El Mezouar I Maroc (Fès) 61 ans 50-59 ans : 29% 2%

Tamimi.W Arabie

7

4. Le sexe

Selon Harousseau [16], le MM concerne autant l’homme que la femme, alors que Bataille [17] et Hurez [18] maintiennent la prédominance masculine avec un sexe ratio entre 1,1 et 1,6.

De façon générale, les hommes (7/100000 habitants) sont plus souvent atteints que les femmes (4,5/100000 habitants) [19,20].

Tableau II: Distribution selon le sexe dans différentes séries de la littérature [14].

Auteurs Hommes% Femmes% Sexe ratio Kristinsson SY [21] 53 47 1,12 El Mezouar [22] 55 45 1,23 Bataile [17] 51 49 1,43 Tamimi W [23] 59 41 1,72 Benayachi [14] 61,2 38,8 1,57

8

5. Isotype

Environ 55 % des MM présentent un isotype de l’immunoglobuline de type G (IgG), 25 % de type IgA, 15 % sont purement à chaînes légères et les 5 % restants sont constitués de variantes rares (non excrétants ou non sécrétants, biclonaux, IgD, IgM, IgE).

Un pic monoclonal d’isotype IgM doit faire évoquer en priorité une autre hémopathie, en particulier la maladie de Waldenström,Cependant, il peut se voir dans pratiquement toutes les hémopathies malignes lymphoïdes et lymphoproliférations de phénotype B[6].

6. Hérédité

Le MM ne se transmet pas de génération en génération, mais il existe des familles où plusieurs membres ont des gammapathies monoclonales à différentes stades, ou d’autres hémopathies [8]. Il n’est pas à ce jour recommandé de dépister une famille lorsqu’un membre est identifié, mais dans le cadre d’un protocole de recherche, il peut être intéressant de dépister les membres des premières générations si plusieurs membres (au moins deux) se révèlent atteints d’une gammapathie monoclonale.

L’évolution du MM chez un membre d’une famille ne préjuge pas du type d’évolution chez un autre.

9

II. ETIOLOGIE

L’étiologie du MM est pour l’instant inconnue et aucun facteur de prédisposition n’est actuellement identifié [24]. Le seul facteur de risque clairement identifié est l’exposition aux radiations ionisantes. Les pesticides utilisés dans les professions agricoles ont étaient aussi incriminés. Il existe des cas familiaux, faisant discuter des facteurs génétiques [9,25].

Le MM est la conséquence de plusieurs évènements oncogéniques concernant la lignée lymphocytaire B. L’apparition du myélome est liée à la survenue d’évènements chromosomiques et moléculaires supplémentaires comme la translocation t(4 ;14), la surexpression de l’oncogène c-Myc, la mutation ponctuelle de N-Ras observée dans 50% des cas au diagnostic et dans 80% des formes avancées, ou encore la mutation ponctuelle de l’anti-oncogène p53 retrouvée dans 30% des myélomes avancés. Les plasmocytes présentent de nombreuses anomalies cytogénétiques dont aucune n’est constante ou spécifique du MM.

L’IL-6 joue un rôle primordial dans la prolifération tumorale. Elle induit la différenciation des cellules B en plasmocytes et inhibe leur mort par apoptose. C’est le facteur de croissance essentiel des cellules myélomateuses [24].

10

III. PHYSIOPATHOLOGIE

Le MM est caractérisé par l’émergence et l’accumulation dans la moelle osseuse d’un clone de plasmocytes malins , c’est une maladie clonale acquise impliquant des plasmocytes .Des modèles de plasmocytomes murins ont permis de progresser dans la compréhension des processus d’oncogenèse du plasmocyte,Ce dernier est reconnu cytologiquement comme tumorale dans le MM,qui prolifère dans la MO . Les plasmocytes malins expriment tous la même chaîne légère et la même chaîne lourde à leur surface, et sécrètent dans le sérum une Ig toujours identique.

C’est de cette identité structurale que découle l’identité isotypique et de charge responsable de l’allure monoclonale du pic à l’EPS [22].

Le MM est considéré comme une néoplasie évoluant en plusieurs phases :[26]

 Une phase initiale durant laquelle les plasmocytes sont immortalisés,  ils s’accumulent dans la moelle sans proliférer.

 Une phase d’activité au cours de laquelle une faible fraction des cellules

devient prolifératives, acquiert des caractères cytologiques

plasmoblastiques ainsi que des caractéristiques phénotypiques

particulières, et additionne des événements oncogéniques.

 Une phase terminale qui se caractérise par des localisations extramédullaires et une expansion du composant plasmoblastique.

11

Le MM est souvent précédé d’un état «prémyélomateux » , un processus tumoral non malin , nommé gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS) . [54] Cette gammapathie est constituée de moins de 10% de plasmocytes médullaires, et se transforme en un MM vrai, exprimant le même clonotype et le même isotype d’immunoglobuline, à un taux de 1% par an. Les études épidémiologiques suggèrent que 30% environ des MM pourraient être précédés d’une telle gammapathie monoclonale, en opposition à des MM dits de novo.

Depuis une dizaine d’années, plusieurs aspects de la physiopathologie du MM sont mieux connue, en particulier : [27]

 l’oncogenèse.

 le rôle des cytokines et du micro-environnement médullaire dans la survie et la prolifération des cellules myélomateuses.

 et la compréhension des mécanismes de l’ostéopathie.

1. Oncogenèse au cours du MM

L’oncogenèse du MM a été décrite comme étant un modèle multi-étape comprenant 5 stades [28] : genèse à partir d’une cellule B du centre germinal, apparition d’une gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS) pouvant évoluer vers un MM intramédullaire (incidence de 1% par an [29]), lequel peut progresser vers une forme de MM extramédullaire (les leucémies à plasmocytes : PCL ou autre localisations), stade à partir duquel les lignées de MM (HMCLs) sont obtenues . Dans d’autres cas avant que les MGUS progressent vers un MM intramédullaire, ils peuvent donner une forme de myélome dormant ou indolent ou le Smoldering multiple myeloma [30]. (Figure 1)

12

Figure 1: L’oncogenèse moléculaire du MM [31].

Les évènements oncogéniques du MM sont représentés en fonction des stades de la maladie et de la classification moléculaire.

Le premier évènement oncogénique, précoce dans la pathologie, est commun au MGUS et MM. Il comprend 2 catégories : les translocations de l’IgH (t IgH) ou les trisomies. La délétion du chromosome 13 (del13) peut se produire dans les 2 groupes.

Le second évènement (translocations secondaires IgH et c-myc, mutation RAS et p53…), présent majoritairement dans les MM, a la même prévalence dans les 2 groupes du premier évènement.

La classification moléculaire divise 7 groupes de MM en fonction des anomalies caryotypiques survenues à l’issue du premier évènement oncogénique. Ces groupes convergent dans leur conséquence : la dérégulation des gènes des cyclines D qui sont les « initiateurs » de l’oncogenèse du MM.

13

2. Les anomalies cytogénétiques du MM

Le MM est une maladie hétérogène, caractérisée par l’existence d’anomalies cytogénétiques nombreuses et complexes, numériques et/ou structurales , ces anomalies cytogénétiques peuvent être détectées par des techniques d’hybridation in situ en fluorescence (FISH) sur des cellules non proliférantes [32] . Ce qui a permis de dresser un « catalogue » assez précis des anomalies chromosomiques les plus fréquemment rencontrées(TableauIII).

Tableau III: Classification moléculaire cytogénétique proposée par l’International Myeloma Working Group (Fonseca et al.) [33].

% Patients Principales caractéristiques Hyperdiploïde 45 Meilleur pronostic, patients agés, IgG-κ

Non Hyperdiploïde 40 Agressif, IgA λ, patients plus jeunes

Translocation cycline D 18

t(11 ;14) 16 Surexpression de la cycline D1, bon pronostic, lésions osseuses

t(6 ;14) 2

t(12 ;14) <1 Rare

Translocation MMSET 15

t(4 ;14) 15 Surexpression MMSET, surexpression de FGFR3 dans 75% des cas, mauvais

pronostic avec thérapies conventionnelles, lésions osseuses

moins fréquentes

Translocation MAF 8 Agressif

t(14 ;16) 5

t(14 ;20) 2

t(8 ;14) 1

14

- Translocation impliquant la région 14q32 [27]

L’anomalie la plus fréquente est représentée par les translocations chromosomiques impliquant le locus des chaînes lourdes d’Ig (IgH),localisé sur le chromosome 14

(14q32), et en particulier le gène IgH,cette translocation est due à une erreur dans le processus de réarrangement des Ig durant la commutation isotypique.Ces anomalies se retrouvent chez environ 60 % des patients [34,35], avec pour conséquence la dérégulation de l’expression normale de gènes situés dans la région de cassure du chromosome partenaire [36],par juxtaposition d’une région proche d’un élément activateur de la transcription :l’ Ig enhancer ,ce qui conduit à la transcription de ces oncogènes .

Il existe une grande variabilité des chromosomes partenaires, ce qui témoigne en soi de l’hétérogénéité des MM.

À ce jour, plus de 30 régions chromosomiques ont été rapportées. Néanmoins, seules certaines d’entre elles paraissent réellement récurrentes, deux translocations sont fréquemment rencontrées : [37]

 La t(11;14) (q13 ; q32) : retrouvée chez 20% des patients , dérégule le gène CCND1, conduisant à une hyperexpression de la cycline D1 (gène favorisant le cycle cellulaire). (figure 2)

 La t(4;14) (p16 ;q32) :retrouvée chez 15% des patients , unique,dans le sens où elle n’a jamais été décrite dans d’autres pathologies, et où elle entraîne la dérégulation de deux gènes générant leur surexpression, situés de part et d’autre du point de cassure sur le chromosome 4 (figure 3) :

15

 Le gène FGFR3 (fibroblast growth factor receptor 3) ,en position distale (télomérique), est transloqué sur le dérivé du chromosome 14, conduisant à sa surexpression, codant pour une protéine (récepteur de facteur de croissance des fibroblastes 3) ,jouant un rôle important dans le processus cellulaire.

 Le gène MMSET (multiple myeloma set domain) ,en position proximale par rapport au point de cassure, comporte un domaine SET, qui serait impliqué dans la régulation de la conformation chromatinienne,(dont les fonctions restent essentiellement méconnues), ce gène a été identifié par clonage de la translocation .

Plus rarement,

 La t(14;16) (q32 ;q23) :retrouvée chez environ 5% des patients , impliquant le locus c-maf ,dérégule l’oncogène MAF en le déplaçant sur le der(14) (dérivé du chromosome 14). [27]

 La t(6 ;14) (p21 ;q32) : retrouvée chez environ < 2 % des patients ,et entraînant la surexpression des cyclines D3.

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der : Dérivé du chromosome

Figure 2: t(11, 14) : délocalisation du gène CCND1 en 14q3 hyperexpression cycline D1 [38].

der : Dérivé du chromosome

Figure 3: t(4,14) : délocalisation du gène FGFR3 en 14q32, formation d’un gène de fusion IgH-MMSET [38].

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- Hyperdiploïdie

La seconde anomalie en terme de fréquence est l’hyperdiploïdie, retrouvée chez 50 à 60 % des patients.

La nature des chromosomes en excès n’est pas aléatoire et touche tout particulièrement les chromosomes impairs [37].

C’est une anomalie chromosomique qui n’implique pas de translocation au niveau d’un locus Ig mais résulte de multiples trisomies impliquant les chromosomes 3, 5, 7, 11, 15, 19 et 21 [39] , ce mécanisme est peu connu.

L’hyperdiploïdie dans le MM représente très probablement une voie oncogénique distincte de celle liée aux t(14q32). En effet, les réarrangements récurrents impliquant la région 14q32 sont pratiquement incompatibles avec une hyperdiploïdie [37]. De plus, tout comme les t(14q32), l’hyperdiploïdie a été démontrée dans les GMSI, montrant ainsi le caractère précoce de survenue de ces anomalies[27].

Les anomalies cytogénétiques issues du premier évènement oncogénique, permettent d’identifier 2 voies de pathogenèse différentes qui se rejoignent partiellement :

 Cas des MM non hyperdiploïdes (NHRD), associés principalement à une translocation récurrente de l’IgH (> 85%).

 Cas des MM hyperdiploïdes (HRD), associés majoritairement à des trisomies multiples et une incidence de translocation de l’IgH plus faible (< 30%) [40].

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- La délétion du bras long du chromosome 13

La troisième anomalie est la perte de matériel chromosomique sur le chromosome13.Cette anomalie a été l’une des premières à être reconnue dans les études cytogénétiques. Initialement, décrite comme des pertes centrées sur la région 13q14, il a été montré par la suite que la très grande majorité de ces anomalies correspondaient en fait à des monosomies 13[27]. Tout comme les anomalies précédentes, les délétions du chromosome 13 ont été décrites dans les MGUS, avec une incidence similaire à celle retrouvée dans le MM, soit de l’ordre de 40 à 50% [41,42].

- Gains de copies du bras long du chromosome 1 [42 ,43]

La quatrième anomalie, par ordre de fréquence est représentée par les gains de copies supplémentaires du bras long du chromosome 1 (ou gains de 1q), retrouvée dans 30 à 40% des cas .Cette anomalie n’est pas spécifique au myélome, mais a été décrite dans de très nombreuses hémopathies malignes, mais également dans de nombreux types de tumeurs solides.

L’équipe de Little Rock a rapporté des données d’analyse de profil d’expression génique, montrant une très forte corrélation entre des gains de 1q et l’hyperexpression d’un gène dénommé CKS1B [43].

Par analyse FISH, il a été montré que tous les cas d’hyperexpression de ce gène étaient associés à la présence d’une à quatre copies supplémentaires de ce gène. Son rôle biologique n’est pas encore connu.

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- Délétion du bras court du chromosome 17

La dernière anomalie récurrente [44], sans doute importante au plan biologique dans le myélome, est la perte du bras court du chromosome 17. Les études se sont concentrées sur le gène de la P53, situé en 17p13.Par analyse FISH, la plupart des études montrent une perte de ce gène chez près de 10% des patients atteints de MM, mais exceptionnellement dans les cas de MGUS [45].

Tableau IV: Incidence des principales anomalies chromosomiques dans les MGUS et le MM [41]. Anomalies chromosomiques Incidence dans les MGUS Incidence dans le MM Impact pronostic Réarrangement IGH 60 > 50 Inconnu t (11 ; 14) 15-20 20 Neutre t (4 ; 14) 2-5 15 Défavorable +++ t (14 ;16) /t(14 ;20) 1 5 Défavorable +++ Hyperdiploïdie 50-60 50-60 Favorable + del(13) 30-50 40-50 Défavorable ++ Gains 1q 0 30-40 Défavorable ++ del (17p) 0 10 Défavorable +++

3. Rôle des cytokines et des facteurs de croissance dans le

MM

Le MM est une maladie à localisation essentiellement médullaire. L’interaction entre les cellules myélomateuses et l’environnement médullaire constitue une sorte de « niche osseuse »favorable à la survie des plasmocytes.

Cette interaction favorise la production de cytokines par les cellules tumorales elles-mêmes et par les cellules de l’environnement .Ces facteurs

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présents à de fortes concentrations dans la MO, vont permettre la progression du clone tumoral.

Le caractère peu mitotique des plasmocytes malins suggère que le MM est essentiellement une maladie d’accumulation avec un index apoptotique faible.

Les plasmocytes de MM ne se différencient pas totalement, mais dépendent pour leur survie, leur prolifération et leur différenciation, de facteurs de croissance ou des cytokines. À côté de ces facteurs qui favorisent la survie des cellules myélomateuses humaines existent des éléments inhibiteurs.

3.1. L’interleukine-6 (IL-6)

La prolifération tumorale est sous la dépendance de plusieurs facteurs de croissance dont principalement L’IL-6, produite surtout par l’environnement tumoral.

L’IL-6 a un rôle majeur dans la survie et la prolifération des plasmocytes tumoraux,c’est le facteur de croissance le plus important des cellules myélomateuses. Ce facteur de croissance est produit majoritairement par les BMSCs et peu par les cellules de MM[27] . La production des facteurs de croissance engendrée par l’interaction MMCs /BMSCs crée des boucles de stimulation réciproque entre BMSCs et MMCs .Le VEGF(vascular endothelial growth factor) et le TNF-α entraînent la sécrétion d’IL-6 par les BMSCs, et l’IL-6 produite va induire la production de VEGF et de TNF-a par les MMCs [46 ,47] .La sécrétion de l’IL-6 est régulée dans les cellules de MM par une activation de CD40 [48] et dans les cellules stromales soit par des cytokines (TNF- α, VEGF, FGF-2 et IL-1β) [49], soit par l’adhésion avec les MMCs. L’interaction des MMCs avec les BMSCs induit une activation de NF-kB, qui active elle-même la transcription du gène codant pour l’IL-6 puis la sécrétion de