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Thèse de doctorat/ PhD Thesis Citation APA:
Lampe-Tirions, M. (1970). Etude de la dégradation des alcaloïdes indoliques. Dégradation de von Braun et bromation (Unpublished doctoral dissertation). Université libre de Bruxelles, Faculté des sciences, Bruxelles.
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FACULTÉ DES SCIENCES Service de 'Chimie Organique
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ETUDE DE LA DEGRADATION
DES ALCALOIDES INDOLIQUES
DEGRADATION
de VON BRAUN et BROMATION
Thèse présentée pour l'obtention
du grade
FACULTÉ D E S SCIENCES Service de Chimie Organique
ETUDE DE LA DEGRADATION
DES ALCALOïDES INDOLIQUES
DEGRADATION
de VON BRAUN et BROMATION
Thèse présentée pour l'obtention du grade
de Docteur en Sciences Chimiques
Cette thèse ^ été effectuée sous'la direction de Monsieur le Pro-fesseur J. PECHER. Nous sommes heureux de lui témoigner notre profonde gratitude pour l'aide constante et les encouragements qu'il nous a prodigués.
Il nous est agréable de remercier Monsieur M. KAISIN pour son amicale tutelle.
Au cours de ce travail, nous avons apprécié l'aide de nos cama-rades de laboratoire et de plusieurs personnes qui ont relevé des constantes physiques et spectrales. Nous les remercions bien sincè-rement .
Notre gratitude va à l'Institut pour 1'tncouragement de la
R E S U M E .
Le présent travail a pour objet de confirmer l'existence d'une réaction inattendue impliquant une substitution par un réactif nu-cléophile lors de la dégradation de von Braun appliquée aux dérivés de la voachalotine [13] (1),
D'autre part, la bromation de l'alcaloïde de départ doit permet-tre d'interpréter plus facilement la fragmentation en spectrometrie de masse des cyansimides obtenues, grâce à l'effet isotopique du brome naturel.
L'étude de la réaction de bromation par le perbromure de pyridi-nium sur la voachalotine [I3] et la deshydroxyméthylvoachalotine CI5] apporte les résultats suivants:
- les mélanges réactionnels sont complexes. On obtient deux iso-mères de bromation en position 10 et 11 (voir p. 26) pratiquement non séparables. Les positions de substitution ne peuvent être déterminées avec certitude qu'en comparant leurs spectres R.M.N, avec ceux de dé-rivés du tétrahydrocarbazole bromés dans les positions susceptibles de subir une réaction électrophile.
en position 11 et 13 (voir p.38).
Lorsque le 19,20-dihydrovoachalotine oxindole C8lb] est soumis à l'action du perbromure de pyridinium, on isole un seul isomère de bro-mation : le 19,20-dihydro-10-bromovoachalotine oxindole [82]«
On observe que les dérivés bromés isomères réagissent moins bien que l'alcaloïde correspondant lors de la rétroaldolisation et de la dégradation de von Braun.
Enfin, l'introduction d'un atome de brome sur la partie aromati-que des alcaloïdes n'affecte en aucun cas le schéma de fragmentation sous l'impact électronique.
La dégradation de von Braun sur les 10- et 11- bromovoachalotine
[ 65] [66] suit le même cours que lorsqu'elle est appliquée à la
voa-chalotine [15] : on observe la formation de cyanamides isomères 3,^-8e qui ont subi une cyclisation interne de la fonction alcool primaire
(voir p. 49) «
Grâce à la méthode de marquage par le brome on a pu montrer que le schéma de fragmentation proposé par KAISIN (1) pour la N-cyanoapo-voachalotine [14] est correct.
La dégradation de von Braun sur les dérivés de la voachalotine
[13] (déhydrovoachalotine [1?],deshydroxyméthylvoachalotine [I5] et 0-acétylvoachalotine [18]) rompt la liaison 0^-N^ (rupture
chlo-reforme pur, soit des cyanamides substituées au niveau du par un grou-pe nucléophile (OCH^, OH ,0CH2CH^) lorsque le solvant contient du mé-thanol, de l'eau ou de l'éthanol.
Les cyanamides substituées en résultent d'une attaque stéréospé-cifique du nucléophile additionné au solvanto
Les cyanamides A 3 » 1 ^ possèdent une géométrie cis au niveau de cette double liaison.
Les différents essais de dégradation effectués montrent que pour un même temps de réaction le rendement de la réaction est plus élevé dans le cas où le chloroforme contient du méthanol.
La dégradation de l'alcaloïde double voacamine C973 ne suit pas les règles de rupture préférentielle (2), On obtient une "monocyanamide", la N-cyanoapo~desméthylvoacamine C993» qui résulte d'une rupture I^CH^ de la partie vobasinyle et non de la rupture allylique attendue» L'atome d'azote N^^ de la partie voacangine (moins basique) n'est pas affecté par la dégradation©
La N-cyanoapovoacangine [ 2] a été repréparée. Lorsque l'extraction des composés basiques du mélange réactionnel est effectuée par une solu-tion aqueuse d'acide chlorhydrique on détecte la présence d'une chloro-cyanamide.
Les tentatives de transformation de la N-cyanoapovoacangine C 2] en aminé correspondante ont conduit à des mélanges instables. On a pu mon-trer la formation vraisemblable du dérivé Ny^ formyl lorsque l'agent ré-ducteur est le Ni de Raney.
INTRODUCTION.
A. DEGRADATIONS DE VON BRAUN.
Dans les pages qui suivent nous compléterons la revue des applica-tions de la dégradation de von Braun donnée par KAISIN (1) dans sa thèse de doctorat par les nouveaux exemples parus dans la littérature jusqu'à ce jour, tant dans le domaine des alcaloïdes non indoliques que dans ce-lui des alcaloïdes indoliques.
Une deuxième partie sera consacrée aux dégradations de von Braun qui suivent un cours particulier.
Enfin, une dernière partie montrera que certaines dégradations ne respectent pas les règles de rupture préférentielle de certaines liai-sons C-N (2).
a) Nouveaux exemples de dégradation de von Braun dans le domaine des alcaloïdes.
D'après WALLS et coll. (3)» la voacangine [1] traitée par le bromure de cyanogène en l'absence de carbonate donne trois composés différents contenant tous une fonction CsN :
NESKENS (k), sur de plus petites quantités n'a isolé qu'une seule cy-anamide qui pourrait être le composé A auquel il attribue la structure [2] sur la base du spectre R,M.N, En effet, le déplacement chimique propre à un proton fixé sur un carbone porteur de brome permet de déceler aisément le signal C^-H dans le spectre. De plus, l'intégration de ce signal donne une aire relative d'un proton; les autres ruptures possibles, soit C^-N et C.Q-N, auraient donné un signal d'aire relative 2.
Le spectre de masse donne une fragmentation tout à fait différente de celle de la voacangine [1]. On relève la présence d'un ion moléculaire à m/e ^73-^75 qui correspond bien à la formule globale C2jH2gN^0^Br. La frag-mentation n'a pas été interprétée (^) contrairement à celle de l'alcaloïde de départ (30).
Ce produit neutre ne présente plus l'interaction transannulaire entre l'atome d'azote^ et la fonction C=0 en observée dans le produit de départ (équilibre aminocétone - carbinolamine).
La dégradation de von Braun sur 1'aspidocarpine [53 (6) suit un cours parallèle à celui de 1'aspidospermine [6] dans cette réaction (7). On obtient une bromocyanamide C^-^H^QO^N^Br dans laquelle une rupture au-rait été effectuée en a ou en b.
C5] ""^3 [6]
La bromocyanamide issue de 1'aspidocarpine [53» chauffée pendant 6 heures dans l'éthanol à reflux, redonne d'une manière inattendue l'alcaloïde de départ. Cette réaction de "rétro von Braun" nous semble devoir procéder-soit par alkylation intramoléculaire de l'ajnine secondaire qui serait un intermédiaire, soit par un processus à quatre centres éliminant une mo-lécule de bromure de cyanogèneo
La serratinine diacétylée C9]| alcaloïde non indolique des lycopodes, subit une dégradation de von Braun avec rupture cyclique C^-N pour donner la cyanamide bromée [10] (9)» ficO [9] R = OAc [11] R = =0 fie o [10] R = OAc [12] R = =0 La monoacétyldéhydroserratinine [11] subit une dégradation identique et fournit la cyanamide [12] (9).
b) Dégradations de von Braun qui suivent un cours particulier»
La voachalotine [I3] réagit avec le bromure de cyanogène pour donner exclusivement la cyanamide [1^] qui a subi une réaction de cyclisation intramoléculaire (1).
Cette dernière réaction est conditionnée par la structure particulière de la voachalotine r13] qui possède une fonction hydroxyméthyle en position A,
d'éli-mination (1), réaction secondaire fréquente et bien connue
C O O C H ^
Lorsque la dégradation est effectuée en présence de chloroforme dis-tillé contenant une petite quantité d'éthainol, les cyanamides formées à partir de la deshydroxyméthylvoachalotine [15]« de la déhydrovoachalotine
[17], de l'O-acétylvoachalotine [I8] et du I6 B-méthylvoachalotane [19] sont
des mélanges qui n'ont pas pu être séparés (1). La masse moléculaire obser-vée pour l'un des constituants de chacun de ces mélanges est supérieure de A-6 unités de masse à celle de la cyanamide non bromée attendue: il s'agi-rait d'une addition d'éthanol sur un intermédiaire de la réaction (1). Ce type de réaction secondaire est inhérent aux conditions expérimentales.
[18] R^=COOCH^
R2=CH20Ac
[19] R^=CH^
R^^H
C 0 0 c
H-Tout récemment, ALBRIGHT (10) a publié une étude de la dégradation de von Braun dans des conditions expérimentales permettgmt une solvolyse;
- les yohimbanes et les alloyohimbanes réagissent avec le bromure de cyanogène dans un mélange chloroforme-éthemol, ou dans le
ranne aquetix pour donner des cyanamides dont la liaison C^-N^ est ouverte (rupture "benzylique") et le carbone est substitué respectivement par un groupe éthoxy et hydroxy»
- la yohimbine [20] dégradée dans un mélange chloroforme-éthanol (3!l) fournit la (3R)°"éthoxy=3='Becocyanamide [21] exlusivement.
dans les mêmes conditions, la pseudoyohimbine [22] fournit la
(3S)-éthoxy-3-secocyanamide [23] (59 %) et la (3R)-éthoxy-3-secocyanaxnide
[21] (9 %).
- dans le mélange tétrahydrofuranne-eau (2,5;1), la yohimbine [20] donne 8I % de (3R)-hydroxy-3-secocyanamide [2^], tandis que la pseudoyohim-bine [22] donne 35 % de (3S)-.hydroxy-3-secocyanamide [23] et 10 % de (3fi)-hydroxy-3-secocyanamide [2^],
[20] 3o6 H [23] R =<Q^^ C21] [22] 3/0H [2^] R = < g ^
[25] R
- La dégradation du yohimbane-17-one [26] dans le mélange chloroforme-éthanol conduit à la (3R)-éthoxy-3-secocyanamide [27] et 1' 06 yohimbine
- La dégradation du réserpate de méthyle [30] dans le mélange chloroforme éthanol fournit la cyanamide (3S)-éthoxy [31] (70 %) et celle du 3-isoréser-pate [32] la cyanamide (3R)-éthoxy [33] (59 %)o
- Si la dégradation est effectuée dans le mélange tétrahydrofuranne-eau, le réserpate de méthyle r30] donne 70 % de (3S)-hydroxy-3-secocyanamide [3^]
Les auteurs (10) basent leur attribution de configuration au niveau du sur des arguments de mécanisme de réaction.
En effet, il leur semble peu probable " qu'un dérivé 3"bromo-'3-seco soit un intermédiaire dans l'ouverture cyclique car il donnerait par solvolyse, via un carbocation, le même épimère ou le même mélange d'épimères à par-tir des yohimbanes normaux (3o^H) et des pseudoyohimbanes (3/3H) ".
"La stéréosélectivité observée implique que la réaction procède par un mécanisme S p o u r l'attaque nucléophile de l'éthanol ou de l'eau sur l'intermédiaire sel quaternaire -N -CN. Il en résulte une inversion de configuration au niveau du
"La formation de deux épimères en des 3-seco-pseudoyohimbanes ré-sulterait de processus simultanés S„1 et S„2 •"
N N
(voir discussion de ces résultats et des nôtres p»6o).
Les mêmes auteurs (10) étendent leur étude à la dégradation de von BRAUN des 1,2,3,^~tétrahydroisoquinoléines s
- la (=) laudanosine [33] se dégrade dans le mélange chloroforme-éthanol en présence de bromure de cyanogène pour donner le produit [361.
de la même manière, le système tétrahydroisoquinoléine de la (-) canadine [37] est rompu pour donner la 1^-=éthoxy~1^-secocyanamide [38]»
La thébaïne C39] qui présente l'élément structural allylamine subit en présence de bromure de cyanogène dans le chloroforme une ouverture de cycle (11).
N c
Les travaux de BERTGEN (12) montrent encore une fois combien les con ditions expérimentales peuvent influencer le cours de la dégradation t lorsqu'on traite la thébaïne [39] par le bromure de cyanogène dans le benzène absolu, on obtient avec 70 % de rendement la cyanamide C^1] qui a éliminé une molécule d'HBr» Le triène conjugué au noyau benzénique est caractéristiquec
Par contre, la thébaïne [393 se dégrade pour donner la ^ ' -N-cyano-des-codéinone [^2] lorsque la réaction s'effectue dans l'acétate d'éthyle saturé d'eau, en présence de carbonate de sodiumio.
dégradation de von Braun sur la l^-méthyl-6,7-secoagroclavine [^^] donne des résultats inattenduso La cyanamide n'est pas isolée et est soumise immédiatement à l'agent réducteuPo Après les deux réactions consécutives, le produit isolé est cristallisé dans l'acétone <. Il répond à la structure
Il a été rapidement prouvé que l'atome d'azote du composé [^53 provient de l'ammoniac liquide et que l'azote de la
I^-méthyl-6,7-secoagro-clavine [^^] a été perdu car la réduction réalisée dans la diméthylsimine par exemple, conduit au dérivé C+ô] i
de réduction.
c) Dégradations de von Braun provoquant une rupture non favorisée.
HAGEMAN (2) présente une liste d'une soixantaine d'aminés acycliques différemment substituées. Un classement fait apparaître l'ordre de la faci-lité décroissante avec laquelle ces substituants sont éliminés par la dé-gradation de von Braun.
La littérature contient quelques exemples de dégradations de von Braun dans lesquelles les règles de rupture préférentielle des liaisons C-N, don-nées par HAGEMAN (2), ne sont pas respectées»
L'attaque par Br sur l'intermédiaire ammonium quaternaire peut se faire sur Cg ou sur C^^^ si l'on tient compte des règles générales (2)o
Ce cas constitue une exception s à côté de l'ouverture N-C^^^. C^7] on ob-tient une cyanamide bromée seco N=Cg [^8]» Aucune cyanamide seco N-Cg n'a été mise en évidence.
Le traitement de 1 • o b s c u r i n e C^93, alcaloïde isolé notamment de Lycopodium obscurum, par le bromure de cyanogène dans le chloroforme à reflux fournit avec un rendement de ^5 % une fraction neutre non cris-tallisable (15)• Sur la base des spectres UoV„ (chromophore dihydropyri-done inchangé) et loR. (bande C=N), de l'analyse élémentaire, les auteurs supposent que la fraction neutre est un mélange des cyanamides [50] et
C51]« Dans ce cas précis, si on considère la dégradation comme un proces=
sus Sj^2, il est clair que l'attaque de Br" ne peut se faire sur le carbone tétrasubstitué.
BrCN
C50] ^85 % [51] 'vi5 %
Dans la chimie des alcaloïdes de l'ergot, deux dégradations de von Braun ne suivent pas les règles de rupture préférentielle (2).
Ainsi, 1'agroclavine [52] et 1•élymoclavine [55] sont déméthylées et ne donnent pas les cyanamides résultant de la rupture allylique attendue (13).
R,
[52] R = CH,
[53] R = CH^OH
[5^] R = CH^
La cyanamide C573 issue de la dégradation de la cryptopine [56] ré-sulte encore d'un cours anormal de la dégradation d œ von Braun» En effet, on s'attendrait à obtenir une rupture benzylique et non une déméthyla-tion (16),
Les exemples de dégradation de von Braun décrits ci-dessus montrent que les réactions secondaires observées sont soit inhérentes à la structure de la molécule (cap de la voachalotine [IJ]) soit dues à des conditions expérimentales particulières. Ce dernier cas est le plus fréquent»
D'autre part, lorsque les règles de rupture préférentielle ne sont pas observées, ce qui semble relativement rare, on remarque que la
dégrada-tion de von Braun affecte très souvent une liaison N-CH^ plutôt que
; N - C - C = C C o u ; N - Ç - a r y l .
Bo R E A C T I O N S D E B R O M A T I O N o
La réaction de bromation a été très peu appliquée aux alcaloïdes. Quelques résultats encourageants ont été obtenus avant le début de ce travail par GEERLANDT (1?) lors de travaux préliminaires sur la voacha-lotine [13], la vobtusine C59] et la décarbométhoxyvobtusine [62],
La monobromovoachalotine [58] est isolée par distribution à contre-courant. Ce dérivé, substitué sur le noyau aromatique,a été considéré comme étant la 12-.bromovoachalotine C58] - (voir cependant p.3^)«
H O R C
[58]
Dans le spectre R.MoN., un seul proton est déblindé par l'atome de brome. Le signal de ce proton est couplé avec une constante de couplage J=8,5 c/s (couplage ortho)» L'atome de brome est donc lié en ou en C^^»
La position 9 peut être rejetée car elle est moins réactive vis-à-vis des réactifs électrophiles.
La fragmentation sous l'impact électronique de la monobromovoachalotine
C58] rappelle tout à fait celle de la voachalotine [13]»
Les deux autres constituants n'ont pas été séparés. Il s'agirait, sur la base du spectre de masse relevé sur le mélange, d'une déhydrovoachalotine et de son dérivé brome. Il est difficile, sur la base des propriétés physiques du mélange, de dire s'il s'agit d'un composé différent de la déhydrovoachalotine [1?] obtenue par LAMBIN (l8)«
[17]
~ Avec du perbromure de pyridinium et pour un rapport molaire réactif/ alcaloïde voisin de 1, la vobtusine [59] subit une substitution électro-phile aromatique en position 5 du chromophore 7~niéthoxy-alkylindoline (la structure de la vobtusine [59] n'était que partiellement connue à cette époque) •
La position de substitution a été attribuée sur la base des valeurs des •=1
bandes aromatiques en infra-rouge (832 et 865 cm correspondant à un sys-tème benzénique 1,2,3»5°tétrasubstitué)»
La monobromovobtusine [60] cristallise aisément»
- Avec le même réactif, mais pour un rapport molaire voisin de 2, la bromation conduit à la dibromovobtusine [6I] pratiquement pure qui porte un atome de brome sur chacun des chromophores» Le deuxième atome d'halogène introduit est probablement localisé en position 7 du chromo-phore méthoxycarbonylméthylèneindoline, à nouveau sur la base des
va--1
= La N-bromosuccinimide dans le tétrachlorure de carbone ou le chloroforme, en l'absence d'initiateur de réaction radicalaire et de catalyseur ionique, fournit aussi la monobromovobtusine [60]o
La fragmentation en spectrométrie de masse des différents dérivés bromés de la vobtusine [59] permet de confirmer entièrement le schéma de fragmentation proposé pour la vobtusine [59] par BÏÏDZIKIEWICZ et DJERASSI
(19) grâce à la méthode de marquage par le brome, appliquée pour la
pre-mière fois aux alcaloïdes*
Dans la monobromovobtusine [60], le brome se trouvant sur le chromophore
7=méthoxy"=>N'=>alkylindoline, seuls les ions réputés contenir ce
chromopho-re sont déplacés de 78 et 80 unités de masse.
Pour la dibromovobtusine [6l], comme il y a un atome de brome sur cha-cun des chromophores, seuls les i©ns attribués à la partie alicyclique ne présentent pas les pics isotopiques du brome.
BUT DU TRAVAIL.
Les résultats obtenus par KAISIN (1) pour la dégradation de
von Braun des dérivés de la voachalotine [13] montrent que la réaction suit un cours particulier lorsqu'elle est réalisée dans le chloroforme contenant une petite quantité d'éthanol»
Le présent travail a pour objet de confirmer la possibilité d'une réaction secondaire impliquant une substitution par un réactif nucléo-phile au cours de la dégradationo
Les différentes cyanamides qui ont été obtenues sous forme de mé-lange (1) doivent être isolées à l'état pur et leur structure établie.
L'étude préliminaire des mélanges de cyanamides par spectrométrie de masse montre que l'interprétation de la fragmentation est malaisée (1). A cet effet, nous nous proposons d'effectuer une bromation préalable de l'alcaloïde de départ afin d'obtenir grâce à la technique de marquage par le brome des renseignements sur la nature de la liaison C-N rompue lors de la dégradation de von Braun» En effet, lorsque l'atome de brome est fixé sur la partie aromatique de la molécule la fragmentation n'est pas modifiée (1?) et par conséquent, grâce à l'effet isotopique du brome naturel, il sera aisé de distinguer dans le spectre de masse les ions comportant le noyau indolique de ceux qui ne le comportent pas»
C H A P I T R E II o
DESCRIPTION DU TRAVAIL.
A. REACTIONS DE BROMATION.
a) Discussion des méthodes choisieso
La bromation peut porter à priori sur la partie aromatique ou la par-tie aliphatique des alcaloïdes indoliques suivant les conditions expéri-mentales utilisées.
Les alcaloïdes bromes sur la partie aromatique présentent un inté-rêt supérieur pour les fins recherchées à celui offert par les alcaloïdes bromés sur la partie alicyclique. En effet, sous l'impact électronique ces dérivés présentent la même fragmentation que l'alcaloïde de départ
(17)0 De plus, les ions porteurs de brome (c'est-à-dire les ions
compor-tant la partie aromatique) sont facilement reconnaissables dans le spec-tre.. Grâce à l'effet isotopique du brome naturel (rapport des abondances isotopiques Br/ Br = 1), ils apparaissent sous forme de deux pics
symétriques lorsque l'ion est monobroméo L' aljcaloîde bromé de cette manière est donc en quelque sorte marqué pour l'interprétation de la fragmentation en spectrométrie de masse.
Nous nous sommes donc attachés à rechercher des méthodes de broma-tion des noyaux aromatiques»
Ces bromations peuvent être effectuées en présence d'acide hypobromeux» L'agent réactif est le cation Br* formé par protonnation de l'acide hy-pobromeux et dissociation de l'intermédiaire pour donner une molécule d'eau s
HOBr , H^OBr . Br + H^O
Les halogénations aromatiques se font plus communément sous l'action du brome moléculaire, souvent en présence d'acides de Lewis comme ZnClg, AlCl^ ou FeCl^, L'acide de Lewis favoriserait la rupture de la liaison Br-Br du "complexe" noyau aromatique-halogène (21) s
O O ' ^ ' ^ 0 "
+ [ZnClgBr]"
Cependant,'il n'est pas nécessaire de catalyser la réaction avec des acides de Lewis. Les halogénures mixtes (ICI, IBr), l'acide chlorhydrique, les acides carboxyliques et même l'eau conviennent également.
Il a été montré que des bromations dans l'acide acétique glacial pouvaient
être fortement accélérées en ajoutant de petites quantités d'eau (22).
Pour des raisons de commodité de manipulation notre choix s'est porté
sur le perbromure de pyridinium (PBrP) comme agent de bromation. Il s'agit d'un complexe qui en présence d'un accepteur d© brome se dissocie pour
similaire (perbromure de tetraméthylammonium) conduit à des réactions hétérolytiques dans l'acide acétique alors qu'il conduit à des réactions homolytiques dans un solvant non polaire tel le benzène en présence
d'initiateur (^3)» b) Résultats.
Les bromations ont été effectuées par un léger excès de perbromure de pyridinium, dans l'acide acétique, à température ambiante.
1) Bromation de la voachalotine [13].
La bromation de la voachalotine [131 donne avec un rendement de % un mélange de 10- et 11- bromovoachalotine [65][66].
Le mélange réactionnel contient en outre une série de composés secondaires qui ont été soit isolés, soit identifiés. Ces composés sont s
la déhydrovoachalotine [1?], les 10= et 11-=biromodéhydrovoachalotine [67]
[68] (6 %) et une dibromovoachalotine [69].
Mélange réactionnel CCD n° (CHGl^ / acide citrique) A 32h B 52^ (^2%) bromovoachalotines [653 et [66] CCD n° 528
(AcOEt/ acide citrique) A 528 dibromovoachalotine [69] + déhydrovoachalotine [1?] j B 528 transition entre A et C 528
1
C 52^ mélange complexe c 528 D 528 CCD n° 530 (cyclohexane-benzène 1/3 / acide citrique) A 530 mélange complexe B 530 bromodéhydrovoachalotines [67] et [68] C 530 transition entre B et D 530\
D 530 mélange complexeCOOCH,
[17] ^1 = H, «2 = H [67] «1 = Br, ^2 = H [68] «1 = H,
^2 = Br - structure des 10- et 11- bromovoachalotine [65][66],
La matière issue de B ^2k peut être cristallisée dans le sulfure de carbone en aiguilles incolores (F. s 223-22^°)«Elle se révèle être un mélange non séparable de 10- et 11=bromovoachalotine [65][66] sur la base de ses propriétés spectroscopiques»
~ la fragmentation en spectrométrie de masse est similaire à celle de la voachalotine [15]» compte tenu du fait que les ions porteurs de
La présence d'ions correspondant à des N^méthyljîcarbolines C70][71D monobromées montre que l'atome de brome est porté par les cycles A, B ou C de la moléculeo
CM,
C70] m/e = 182 C71] m/e = 185
- le spectre UoV, (X 236 et 292 nm) présente un effet bathochrome max
de 6 nm par rapport à celui de la voachalotine [133» ce qui implique que le chromophore de la molécule a été affecté par la bromation,, Ce résultat permet d'éliminer un dérivé bromé sur les cycles B et C,
= le spectre loRo montre dans la région des vibrations hors du plan des hydrogènes aromatiques la présence de quatre bandes ; 8^0, 820, 8OO
= 1
et 790 cm , alors que la voachalotine ClJ] ne présente qu'une bande à
750 cm"' (benzène orthodisubstitué) •
=• le spectre RoMoN» ne se différencie pas du spectre de la voachalo-tine [13] dans la région des protons aliphatiques. Il comporte trois protons aromatiques se presenteint sous la forme d'un double quadruplet mal résolu centré 7»5 ppm d'aire 1 H, et d'un massif d'aire 2 H entre 7 et 7,3 ppm.
Pi^isque les bromovoachalotines C653C66] ne possèdent que trois pro-tons aromatiques, l'atome de. brome doit être fixé sur le cycle A de la mo-léculeo
Remarque s seule la complexité anormale de la région des protons aromati-ques permet de reconnaître la présence d'un mélange d'isomères de bromation» Toutes les mesures précédentes (F, loR., UoV,,
SoM») pourraient être représentatives d'un corps pur,
- Détermination des positions de substitutione
Les exemples relevés dans la littérature, dans la série de l'indole et du carbazole, montrent que la substitution lors de la bromation se fait en para de l'azote (1,2-diméthylindole (23), 2-carboxyindole (24) et carbazole (25)),
Le spectre loR, permet en principe de reconnaître un système benzé-nique 1,2,4-trisubstitué s deux bandes caractéristiques apparaissent en-tre 805 et 825 cm"'' et enen-tre 870 et 885 cm"'' (26).
Systèmes benzéniques Systèmes benzéniques
1,2,^-trisubstitués. 1,2,3-trisubstitués.
La complexité du spectre loEo observée pour le mélange des bromo-voachalotines [65][66] ne permet pas d'attribuer les positions de sub-stitutiono
On remarque que les harmoniques des bandes aromatiques situées entre
2000 et 1^00 cm ne sont pas significatives, même en relevant le spectre
du mélange des bromovoachalotines r65]C66] à forte concentration dans le chloroforme.
Comme il l'a été souligné plus haut, la région des protons aromati-ques du spectre RoMoNt, est très complexée L'examen des constantes de cou-plage et des déplacements chimiques n' apporté aucune solution au problè-me de la détermination des-positions de substitution.
Le problème a pu être résolu par comparaison et superposition des spectres R.MoN, de molécules modèles dérivées du tétrahydrocarbazole et bromées dans les positions susceptibles de subir l'attaque d'un réactif électrophile. A cet effet, GEERLANDT (2?) a synthétisé le N ^ m é t h y l
-6=bromotétrahydrocarbazole [73] » le
=méthyl-7='bromotétrahydrocarba-zole [7'*'] et le N-méthyl^S-bromotétrahydrocarba=méthyl-7='bromotétrahydrocarba-zole [75]»
[73] C7^] C75] R,
H. H, H, 6-bromo->9-niéthyl-tétrediydrocarbazole ! ^00 c/s 7-bromo-9-niéthyl-tétrahydrocarbazole C7^] 8-bromo-9-méthyl- tétrahydrocarba-zole [75].
ii
li
Région aromatique schématisée du mé-lange des bromovo-achalotines C65] et [66]Le spectre du mélange des bromovoachalotines isomères [65][66] est en bon accord avec la superposition des parties aromatiques des spec-tres des dérivés [73] et [7^]«
D'autre part, les charges électroniques calculées par FIGEYS (28) pour le système indolique 253-disubstitué se répartissent comme suit s
L'analyse du spectre R.M.N, et la distribution des charges électro-niques sur le noyau aromatique indiquent que le mélange des bromovoacha-lotines isomères est constitué de 10- et 11-bromovoachalotine [65][66] dans un rapport voisin de 50s 50.
- identification de la dibromovoachalotine [69] et de la déhydrovoa-chalotine [17]o
Le spectre de masse de la fraction A 528, homogène en chromatographie sur couche mince, montre que cette fraction est constituée d'un mélange de déhydrovoachalotine [173 (M''^=36^) et de dibromovoachalotine [69] (M"*" =
522<-524-526), que nous n'avons pu séparer ni par cristallisation,ni par
chromatographie en couche mince à l'échelle préparative, ni par sublimation. Toutefois, la présence dans le spectre de masse du mélange, de pics correspondant aux ions N^^^-méthyl-^ carbolines [70][71] dibromées ainsi qu'un test des halogénures négatif, montrent que la dibromovoachalotine
[69] possède les deux atomes de brome dans la partie aromatique de la
molécule.
Aucun corps pur n'a pu être isolé par les méthodes utilisées précé-demment o
On voit donc que la fraction A 528 contient, à côté d'un dérivé de bromation, un produit d'oxydation (déhydrovoachalotine [1?]).
La fraction B 530 est une mousse blanche qui présente deux taches voisines à la chromatographie sur couche mince (Rf = 0,38-0,45).
- le spectre de masse est caractéristique d'un corps pur. Les ions moléculaires apparaissent à m/e kkZ'-'kkkc Tous les pics interprétés dans la fragmentation de la déhydrovoachalotine [1?] se retrouvent, mais dé-calés de 78 et 80 unités de masse vers les grandes masses.
- dans le spectre R.M.N., la région des protons aliphatiques est si milaire à celle de la déhydrovoachalotine [l?]» L'image des signaux des trois protons aromatiques ressemble au spectre donné par le I^-méthyl-6-= bromotétrahydrocarbazole [73] (voir figure I p. 31)c Sur la base de l'in tégration du signal aux champs les plus bas (double doublet <^^gj.g^ '-'s7 c et J . = 1 , 8 c/s)*5 on peut estimer que la fraction B 530 contient envi ron 75% de 10~bromodéhydrovoaohalotine [67] et vraisemblablement, comme dans le cas de la voachalotine [133» un second isomère de bromation en position 11 ('v 25%) [68] o
* Toutes les valeurs des constantes de couplage et des déplacements chi-miques mentionnées dans ce travail sont des valeurs apparentes, rele-vées sur les spectreso
Par chromatographie préparative on parvient à isoler une petite quantité de l'isomère de bromation en position 10 (Rf = 0,38) qui cristallise dans le sulfure de carbone (F = 259"260°)«
•= le spectre loRo est caractéristique d'un système benzénique
— 1 1,2,4-trisubstitué (bandes aromatiques à 870=835 et 790 cm )•
= le spectre U,Vo présentant un effet bathochrome par rapport à la déhydrovoachalotine [173» confirme que l'atome de brome est sur le chromophore de la molécule»
~ le spectre RoM,No est superposable à celui de la déhydrovoachalo-tine C17] dans la région des protons aliphatiques.
La région des trois protons aromatiques montre un signal très déblindé à 7,78 ppm correspondant au proton HQ (J = 1,8 c/s).
y ni© X di
Les protons H^^ et H^^ apparaissent respectivement à 7,3^ ppm (double doublet; ''^^^^i^^^ 8,7 c/s, J^^^.^j' I98 c/s)et à 7,12 ppm (doublet JQJ.^J^O=
8,7 c/s).
Les constantes de couplage para ne peuvent être mesurées avec certitude sur le spectre (J "^0,3 c/s).(voir reproduction du spectre original
p. to4)„
C67]
Conclusionso
La bromation de la voachalotine [13] fournit un mélange réactionnel complexe. Nous avons pu montrer par une étude systématique des spectres R.M.N, que ce dernier contient les isomères de bromation en position 10 et 11» pour les bromovoachalotines et les bromodéhydrovoachalotines» Ce résultat infirme les conclusions préliminaires émises par GEERLANDT
2) Bromation de la deshydroxyméthylvoachalotine [153»
La bromation de la deshydroxyméthylvoachalotine [153 est exécutée selon le mode opératoire appliqué à la voachalotine [133»
La séparation des constituants du mélange réactionnel (Ef= 0,^9°0,^1) est tentée par distribution à contre courant dans le système acétate
d'éthyle/acide citrique (CCD n° 564)»
n° tubes
La fraction principale (69 %) isolée à K= 0,6. est cristallisée dans un mélange benzène scyclohexane» Les cristaux ne sont pas homogènes
(Rf = 0,^9-0,^1)0 La séparation des constituants n'a pas pu être réalisée. =• L'étude de la fragmentation en spectrométrie de masse du mélange montre la présence d'une monobromodeshydroxymethylvoachalotine. On re-trouve tous les ions de la deshydroxyméthylvoachalotine [153 décalés de 78 et 80 unités de masse (K-1+79 et M-I+8I), Des ions à m/e 260, 261,
262 et 263 (^caxbolines méthylées 182 et I83 monobromées) permettent
de localiser l'atome de brome sur les cycles A, B ou G de la molécule, - Le spectre loR» montre deux bandes intenses à 805 et 865 cm ^ et deux bandes peu intenses à 815 et 8^5 cm "^e
- Le spectre U.Vo présente un effet bathochrome de 8 nm par rapport à celui de la deshydroxyméthylvoachalotine [153.
- Le spectre NcM.Re ne diffère de celui de la deshydroxyméthylvoa-chalotine C153 que dans la région des protons aromatiques (3H). Celle-ci est très semblable à celle observée pour le mélange des
bromodéhydro-log
I
voachalotines C671C68] isomères. Comme pour l'interprétation du spectre de ces dernières, l'intégration du signal le plus déblindé correspondant au proton H^^ de la molécule, permet d'attribuer selon toute vraisemblan-ce, une composition d'environ 70 % en 10-bromodeshydroxyméthylvoachalo-tine [77] et 30 % en 11-bromodeshydroxyméthylvoachalo10-bromodeshydroxyméthylvoachalo-tine [78] pour la fraction B 56^0
Les autres fractions issues de la distribution à contre-courant n° sont complexes et n'ont pas été étudiées»
C77] [78]
3) Rétroaldolisation du mélange de 10- et 11-bromovoachalotine [65][66],
La rétroaldolisation du mélange de 10- et 11-bromovoachalotine [65]
[66] a été effectuée en vue de comparer les produits obtenus avec le
La réaction est effectuée en présence de méthoxyde de sodium dans le méthanol absolu à reflux pendant ^h30o Le mélange réactionnel contient essentiellement des acides raonobromovoachalotiniques et monobromodeshydro-xyméthylvoachalotiniques (comme le montre le spectre de masse) qui sont estérifiés par le diazométhaneo
On isole deux composés dont la mobilité chromatographique est iden-tique à celle relevée sur la fraction B ^Sk (10- et 11-bromodeshydroxy-méthylvoachalotine C773C78]).
L'analyse du mélange par S,Mo montre une contamination par les bromo-voachalotines [65][66] de départ.
bromovoachalotines C6g]C66] C O O C H , 3,55 ppm 3,70 ppm bromodeshydro—^wxyméthylvoachalotines G O O C H , 3,58 ppm 3,63 ppm
Il est dès lors aléatoire de vouloir comparer les compositions rela~ tives des isomères de bromation dans les deux échantillons de bromodeshy-droxyméthylvoachalotines [77]C78].
Cette expérience n'est cependant pas vaine puisqu'elle montre claire-ment que, traités dans des conditions identiques, les dérivés bromés réa-gissent moins vite que 1' alcaloïde de départ correspondant (29)o
Ce cas n'est pas unique s la dégradation de von Braun sur le mélange des bromovoachalotines C653C66], par exemple, se fait avec un rendement voisin de 70 % alors qu'il est quasi quantitatif dans le cas de la voachalotine
C13] (voir p.7) (1).
k) Bromation de la voacangine [1], alcaloïde substitué sur le cycle A,
La bromation des alcaloïdes indoliques du type voachalotine [13] donne un mélange d'isomères dont les positions de substitution ne peuvent être déterminées que par comparaison de leurs spectres fi«M«N, avec ceux de mo-lécules modèles dérivées du tétrahydrocarbazole•
Nous avons dès lors étudié un alcaloïde indolique déjà substitué sur la partie aromatique de la molécule s la voacangine Cl]»
L'interprétation du système de deux hydrogènes aromatiques du ou des dérivés de bromation doit être plus aiséeo
La bromsbion effectuée dans le méthanol par le perbromure de pyridi-nium,à température ambiante pendant 3 h V 2 , procure une mousse violette
(Bf = 0,66 - 0,57 = 0,02; Rf voacangine = 0,3^).
Le spectre de masse du mélange montre clairement la présence de monO" bromovoacangine C791C80] (M"^= kh6-^kk8) c Tous les ions de fragmentation
184 i6o 184 208 154 148 136 124 122 108 262-264 238-240 222-224 208 154 148 136 124 122 108
Le spectre RoMoN» montre un triplet à 0,88 ppm (CH^^CH^), un singu-let à 3,7 ppm (COOCH^) et un singusingu-let à 3,8? ppm (ArOCH^),
Le spectre loR. montre une bande C=0 d'ester à 1730 cm
La région des vibrations hors du plan des protons aromatiques est très différente de celle de la voacangine [1]o On observe deux bandes à 795
(système benzénique 1,2,3j'*—tétrasubstitué s 8OO-81O cm (26)) et à
860 cm (système benzénique 1,2,^,5"tétrasubstitué ; 855-87O cm (26)).
-1
Une bande supplémentaire à 750 cm n'est pas interprétée.
Les conclusions tirées du spectre loR. concordent avec celles tirées du spectre RoMoN, s la bromation conduit à un mélange d'isomères halogé-nés en position 11 et 13o Ce résultat est en bon accord avec les règles de substitution aromatique puisque le groupe méthoxy, plus donneur que l'atome d'azote du système indolique, oriente la substitution en po-sitions orthoo
5) Bromation de la 19j20=dihydrovoachalotine oxindole [8lb!],
COOCHj
H O H C .
C8lb] R = H
C O O C H :
[82] R = Br
Nos différents essais de bromation sur le voachalotine oxindole
[8la] conduisent à un dérivé tellement instable qu'il n'a pas été
pos-sible de relever ses propriétés physiques.
Par contre, la bromation du 19»20-dihydrovoachalotine oxindole
C8lb] fournit, dans les conditions habituelles, un seul dérivé
parfai-tement stable qui est effectivement bromé en para de l'azote oxindoli-que î le 10=bromo-19«20-dihydrovoachalotine oxindole [82](31).
•= Le spectre TJeV, présente un effet bathochrome de 5 mn par rapport au chromophore oxindolique s X^^^211 ( £ =25 „400), 262 (6=9.850), épau-lement à 290 mn.
Le spectre loR. montre les bandes propres aux alcaloïdes
oxindo-= 1 -1
liques à 1700 et I615 cm , une bande carbonyle d'ester à 17^5 cm La bande aromatique intense du dihydrovoachalotine oxindole [8lb] à
cm est déplacée à 8I5 cm dans le dérivé bromé»
760
M-62= 322 M=103= 281 •172 ions; oxindoliques 160 159 130 'fOO-^OZ 359-361 250-252 238-2^0 237-239 222-22^ 208-210
- Le spectre R.M.No ne se différencie pas dans la région des protons aliphatiques du spectre du 19»20-dihydrovoachalotine oxindole [8lb]. La région des protons aromatiques entre 6,5 et 7,6 ppm (3H) montre les signaux des protons (^^8,6 c/s; ^j^gta ~ "'"'^ c/s), H^^ (4^6,8 c/s; J . = 1 , 6 c/s| J = 8,9 c/s) et (402 c/s| J meta ' ' ortho »^ ' 12 ' ' ortho
appartenant clairement à un dérivé bromé en position 10,
= 8,3 c/s)
Il ressort de cette expérience que c'est le seul cas parmi ceux étu-diés où un seul isomère est isolé. Le chromophore oxindolique oriente la substitution électrophile aromatique uniquement en para de l'atome d'a-zote o
c) Conclusions sur l'ensemble des réactions de bromation»
La réaction de bromation n'offre pas les résultats escomptés s elle ne procure un dérivé de bromation unique que dans un seul cas, celui du
19,20-dihydrovoachalotine oxindole [8lb],
Appliquée à des molécules aussi complexes que les alcaloxdes indoliques étudiés, elle conduit à des mélanges d'isomères de position pratiquement non séparables»
B. DEGRADATIONS DE VON BRAUN.
a) Dégradation de von Braun effectuée sur un alcaloïde préalablement brome 0
Pour répondre à l'un des buts de ce travail, à savoir la combinaison de la réaction de bromation et de la dégradation de von Braun, le mélange inséparable de lO- et 11=bromovoachalotine [65][66] a été soumis à l'ac-tion du bromure de cyanogène.
Les conditions expérimentales utilisées sont celles mises au point par KAISIN (1); la dégradation est réalisée dans le chloroforme à reflux pendant une nuit, avec un excès de bromure de cyanogène.
L'addition d'une base (carbonate de sodium) pratiquement insoluble dans le milieu réactionnel augmente considérablement le rendement en cyansunide car elle empêche la formation du bromhydrate de l'aminé»
Le produit de réaction est hétérogène (Rf = 0,38-0,87-0,90). Les dé-rivés de départ inchangés (Rf = 0,58) sont séparés par extraction acides ils représentent 33% en poids.
Le spectre de masse relevé sur cette fraction est identique à celui relevé sur les bromovoachalotines C65]C66]o
Les spectres de masse des deux cyanamides sont identiques et montrent tous les ions intenses de la N-cyanoapovoachalotine Cl^] décalés de
78 et 80 unités de masse. M"*" = 391 M-15 = 376 M-29 = 362 M-30 = 361 M-31 = 360 M-4l = 350 M-59 = 332 ions indoliques 170 et ^kk 1^3, 161, 168, 169 C83] et/ou [8^+] 469-^71 ^39-^^1 ^28-^30 410-^12 2^8-250 et 222-22^ 1^3, 161, 168, 169 Ce spectre vérifie le schéma de fragmentation proposé par KAISIN (1) s les ions réputés contenir le noyau indolique apparaissent bien sous forme de deux pics déplacés de 78 et 80 unités de masse j
H - C H )
Les ions à m/e 1^3» 161, 168, I69 ne sont pas bromes et ne contiennent donc pas le chromophore de la moléculeo Ils ne sont pas interprétés.
Il ressort de la comparaison des spectres des cyanajnides bromées [83]
[8^] et non bromée [1^] que l'introduction d'un atome de brome sur la
par-tie aromatiqxie ne modifie pas le schéma de fragmentation, ce qui confirme les observations antérieures.
De plus, l'identité des spectres de [83] et [8^] montre que la frag-mentation n'est pas affectée par la position de substitution du brome sur le noyau aromatique. Cette observation est importante car elle montre que l'on peut s'abstenir d'effectuer la séparation des isomères de position pour une étude par spectrométrie de masse»
- Caractérisation de la 11"bromo-N-cyanoapovoachalotine_^C84],
La cyanamide cristallisée (F = 202,5-20?°, Rf = 0,8?) est la 11-bro-mo-N-cyanoapovoachalotine [8^] cars
- le spectre loR. présente des bandes caractéristiques à 2 2 2 0 , 17^0 •=1
- le spectre ÏïoV. présente un effet bathochrome de 5 nm par rapport
à celui de la N-cyanoapovoachalotine [14] (brome aromatique).
- le spectre R.M.N», qui est superposable à celui de la N-cyanoapo-voachalotine [14] dans la région des protons aliphatiques, présente dajis
la région des protons aromatiques l'image ci-dessouss
T — — ' — — — — — — — r
«5'=: 7,51 7,45 ^= 7,27 ppm
Celle-ci peut s'interpréter, par l'examen des constantes de couplage, sur la base d'un isomère de bromation en position 10 (proton 1® plus
-méthyl-7=.bromotétrahydrocarb£Lzole C7^!l représentés p. 31, seul un isomère de bromation en position I'1 peut être retenu.
Les eaux-^mères de cristallisation purifiées par chromatographie pré-parative (Rf = 0 , 6 5 ~ AcOEt/CHCl^ IrlOj I^) donnent un spectre I.R, très semblable à celui de la ll^bromo^N-^cyanoapovoachalotine [ 8 4 ] ( \> C=N = 2200 cm , C=0 = 1735 cm ) et un spectre de masse identique (voir p. 45).
Comme dans le cas de la N-=cyanoapovoachalotine [ 1 4 ] , le mélange des cyanamides [83] et [ 8 4 ] résiste au mélange acétylant anhydride acétique/ pyridine. On peut donc conclure que la dégradation de von Braun est ici aussi accompagnée d'une cyclisation interne de la fonction alccol primaire.
De plus, la similitude des spectres R.M.N, de la N-cyanoapovoachalo-tine [ l 4 ] et de la 11-bromo-N-cyanoapovoachaloN-cyanoapovoachalo-tine [ 8 4 ] dans la région des protons aliphatiques implique que la rupture C-N lors de la dégra-dation est la même dans les deux cyanamides (rupture C,-N, ).
Conclusions.
La dégradation de von Braun effectuée sur le mélange des 10- et 11-bromovoachalotine [65][66] suit le même cours que lorsqu'elle est
La combinaison de la bromation et de la dégradation de von Braun il-lustrée ci-dessus a monti'é que l'hypothèse de structure de la N-cyanoapo-voachalotine [1^] était correcte» Le schéma de fragmentation sous l'impact électronique,proposé par KAISIN (1) pour [1^] a été vérifié par la méthode de marquage par le brome. L'identité des spectres de masse des cyanaunides isomères [83] et [8^] montre que l'on peut s'abstenir d'effectuer la sépa-ration des isomères de position pour une étude en spectrométrie de masse.
Le rendement de la dégradation en cyanamide est de 66 % alors qu'il est quantitatif pour la voachalotine [13] dans les mêmes conditions ex-périmentales (1). 11 est visible que l'alcaloïde bromé est moins réactif vis-à-vis du bromure de cyanogène que la voachalotine [13].
D'autre part, nous avons vu que les réactions de bromation sont dé-licates à mener et qu'elles sont souvent accompagnées de réactions secon-daires d'oxydation. La séparation des composés est laborieuse.
En conséquence, si la combinaison des deux réactions peut confirmer un schéma de fragmentation, il est cependant clair qu'elle ne peut être rete-nue comme méthode générale d'investigation dans le domaine des alcaloïdes indoliques.
b) Etude de la réaction secondaire qui accompagne la dégradation de von Braun.
La dégradation de von Braun peut parfois être accompagnée de réactions secondaires (voir introduction).
Lors de la dégradation de la voachalotine [I3] et de ses dérivés, KAISIN (1) a observé les résultats suivants;
- la voachalotine [13] conduit à une cyanamide non bromée qui a subi une cyclisation interne (voir p, ?)•
atta-que nucléophile de l'éthanol contenu dans le chloroforme (solvant de ré-action) «
En vue de vérifier cette hypothèse, nous avons effectué la dégra-dation dans différents solvants susceptibles de favoriser la réaction secondaire de solvolyse s
- chloroforme + méthanol => chloroforme + éthanol - éther + eau
et dans le chloroforme rigoureusement puro
1) Dégradation de la déhydrovoachalotine [1?] dans le mélange
chlorofor-me-méthanol»
La dégradation de la déhydrovoachalotine [1?] dans le chloroforme-méthanol 5 % fournit exclusivement et quantitativement la ^-méthoxy-?,1^-dihydro-N-cyanoapodéhydrovoachalotine [85]. La structure est établie sans ambiguité sur la base de ses propriétés physico-chimiques :
- les groupements C=0 d'ester, CsN et benzène ortho-disubstitué sont vi-sibles en loRe
- le spectre U,Vo est typique d'un chromophore indolique 2,3-disubstituée •= le spectre de masse présente un ion moléculaire à m/e 4 2 1 , ce qui cor-respond bien à une cyanamide non bromée qui possède 57 unités de masse de plus que 1 ' alcaloïde de départ [I7] (M = 3 6 4 ) ,
26 unités doivent être attribuées au groupe CN, La différence de 31
u-nités de masse ( 5 7 - 2 6 ) correspond à un reste méthoxy.
- le spectre E.MoNe est interprété comme suit (voir reproduction du spec-tre original P0IO5) s
^,76 1 H 11 et 5,5 C3^H ^,25 d 1 H 9,5 ° 2 1 " \ 3,95 d 1 H 9,5 °2l"'^b 3,93 d 1 H 9.5 3,75 s 3 H COOCH3 3,72 s 5 H 3,22 s(large) 2 H 3,1^ s 3 H C3-OCH3 2,9 d 1 fi 11 ° l r t 2,47 dodo 1 fi 9,5 et 5,5 ^ i r t 1,72 d 3 H 7 C,8-(H)3
La persistance du système AB (32) (G^-H, C^-H) dans la
3-inéthoxy-3,l4~dihydro-N=cyanoapodéhydrovoachalotine [85] montre clairement que la
dégradation n'affecte pas la liaison C^-N/^ (ce qui constituerait d'ail-leurs une exception aux règles de rupture préférentielle (2))o
2) Dégradation de la déhydrovoachalotine [1?] dans le mélange
chlorofor-me-éthanol e
En remplaçant dans la réaction ci-dessus le mélange chloroforme-méthanol par le mélange chloroforme-éthanol on obtient la
3-éthoxy-3» 1^-dihydo-=N-cyanoapodéhydrovoachalotine [86] (M = ^35)»
Comme dans [85], les signaux en R.M.No du cycle tétrahydrofuran-nique sont comparables à ceux de l'alcaloïde de départ (32) et seule la rupture C^-N^ et l'introduction du groupe éthoxy en permettent d'at-tribuer au proton C^-=H le déplacement chimique de ^,80 ppm (double dou-blet, J = 11,5 et 5 c/s)»
3) Dégradation de la déhydrovoachalotine [1?] dans le chloroforme pur.
La déhydrovoachalotine [1?] traitée par le bromure de cyanogène dans le chloroforme pur fournit la N-cyanoapodéhydrovoachalotine [87] de
mas-Le spectre UoV, est typique d'un chromophore vinylindole (2-vinyl-plutôt que 3-vinylindole) comme l'indique la figoll ci-dessous ;
se 389 o log e I s 1-méthyl=2-éthyl-3-vinylindole (33). II s 2-vinylindole (uléine)(3^)« III s N-cyanoapodéhydrovoachalotine C87]. IV s N-cyanoapodeshydroxyméthylvoachalotine [16] V s N-cyanoapo-O-acétylvoachalotine [93]. 3,5
Figure II. III \ \ \
\
L'interprétation complète du spectre R,M„K, est présentée dans le tableau suivant (voir reproduction du spectre original p» 105).
£2S entre 7,9 et 7 6,73 6,21 6 ^,56 k,02 3,78 3,65 3,0^ 1,66 massif d d.d d fit d d s s 8 S d intégration k- H 1 H 1 H 1 H 1 H , 1 H 1 H 2 H 3 H 3 H 2 H 3 H J(c/s) 13 10,5 et 13 9 7 9 10,5 attribution H aromatiques COOCH^ C,7-(H)2 •
Puisque le spectre de [87] présente le système AB (C^-H, Cg-H) typi-que de la déhydrovoachalotine [173 (32), une structure du type 3~v-inylin-dole ne peut être retenue pour la cyanamide. La N=cyanoapodéhydrovoacha-lotine C87] résulte donc bien d'une rupture C^^N^^ et possède un chromo-phore 2=vinylindoleo
L'examen des modèles montre que les hydrogènes de la double liaison A 3,1^ doivent être cis«
^) Dégradation de la deshydroxyméthylvoachalptine [1^] dans le mélange chloroforme-méthanolo
La dégradation de la deshydroxyméthylvoachalotine [15]? effectuée par le BrCN dans un mélange chloroforme-méthanol 10% en présence de carbonate de sodium, fournit un seul produit neutre, cristallin, homogène à la chro-matographie en couche mince» Le rendement est quantitatif o
La présence des groupes CsN, C=0 d'ester et benzène orthodisubstitué est montrée par le spectre loR»; le spectre UoVo est typique d'un chromo-phore indoliqueo
Le spectre de masse montre un ion moléculaire à la masse 393» ce qui indique que la cyanamide n'est pas bromée et qu'elle possède 57 unités de masse de plus que l'alcaloïde de départ (M = 336)o Cette observation, déjà mentionnée dans le cas de la 3'=méthoxy=391^-dihydro-N-cyanoapodéhydrovoa-chalotine C85II, suggère que la cyanamide contient un reste méthoxy»
Le spectre RoM„No montre la présence de ^ H aromatiques, des groupes N-iCH-,, COOCH^ et confirme l'existence d'un OCH, supplémentaire o
^ 3 3
On reconnaît des signaux qui apparaissent sous forme de double doublet respectivement aux S suivants; 4,82 ppm ( ), 2,85 ppni ( ) et 2,2
ppm ( ) et qui correspondent à un système attribuable à l'enchaînement suivants
Le signal du CH^ de la chaîne éthylidène a la forme d'un double dou-blet qui apparaît également dans le spectre de la vobasine C1033 (35)» Ceci exclut la formation d'une cyanamide résultant de la rupture allylique
Les mesures spectroscopiques effectuées sur ce produit pur, permettent d'attribuer à la cyanamide la structure [89] en vertu des règles de rupture préférentielle (2) (rupture "benzylique" plutôt que rupture C^-^N^^) et des résultats acquis pour la dégradation de la déhydrovoachalotine [1?] dans les mêmes conditions»
[90] R = H
5 ) Dégradation de la deshydroxyméthylvoachalotine [ 1 3 1 dans le mélange
éther-'eau o
Lorsque la deshydroxyméthylvoachalotine est soumise à l'action du BrCN dans un mélange éther-eau 5% en présence de carbonate de sodium, pendant ^2 heures, on obtient un mélange réactionnel complexe (Rf = 0,80-0,60-0,^5).
La deshydroxyméthylvoachalotine LI5] inchangée (Rf = 0,60) est sépa-rée grâce à ses propriétés basiqueso Elle représente un pourcentage (en poids) important du mélange»
La fraction neutre est purifiée par chromatographie à l'échelle pré-parativeo On isole deux fractions, dont l'une (Rf = 0,80) est un mélange de N-cyanoapodeshydroxyméthylvoachalotine [16] (M = 36I) et vraisemblable-ment de 3'=hydroxy=3, l^-dihydro-N-cyanoapodeshydroxyméthylvoachalotine [90] sur la base du spectre de masse relevé sur cette fractions on observe deux ions moléculaires à m/e 361 et m/e 379^
de masse pris sur le mélange, à côté de l'ion moléculaire du composé de
départ (m/e 336), un deuxième ion moléculaire à m/e 303« Les quantités minimes de composés neutres obtenus n'ont pas permis une étude plus approfondie »
6) Dégradation de la deshydroxyméthylvoachalotine^Ç13] dans le chloroforme pur.
La dégradation est effectuée sur la deshydroxyméthylvoachalotine [133 selon la méthode habituelle.
La cyanamide cristalline obtenue (F = 238-2^0° ; = 238=2^0°(1)) possède des spectres UoV,, loR., N.M.R, et de masse superposables à ceux de la N^cyanoapodeshydroxyméthylvoachalotine ^^61 relevés par KAISIN (1),
L'interprétation du spectre R.M.N, a été reprise dans ce travail pax une étude en double irradiation. On confirme de cette manière que le proton
est couplé avec un J = 12,5 c/s avec le proton H^^, et recouplé avec le proton H^^ avec une constante allylique J = 2,8 c/so Ce dernier couplage n'est pas observé dans le cas de la N-cyanoapodéhydrovoachalotine [87].
Le proton H^^ est couplé avec le proton H^^ avec un J = ^,3 c/s. Le signal du proton H^^ est complexe et apparaît, lorsque le spectre est relevé en utilisant le CDCl^ comme solvant, au même déplacement chi-mique que les deux protons en C^^ ('+j3 ppm) »
Les protons en C^g, et Cg apparaissent entre 3,1 et 3,6 ppm.
et d'autre part les protons en C^g en irradiant à ^,11 ppm ( S des ^2^^' Sur la base de cette étude, il est possible de réfuter la structure
C9I] résultant d'une rupture C^^N^^o En effet, il est peu vraisemblable que
les protons fixés en , C^^ et C^^ apparaissent tous entre 3,1 et 3,6 ppm.
7) Dégradation de 1 'O°°acétylvoachalotine [I8] dans le mélange
chloroforme-méthanol et dans le chloroforme pur.
La dégradation de von Braun sur les dérivés de la voachalotine II133 dans des conditions permettant une solvolyse a encore été appliquée à l'O-acétylvoachalotine [l8]o
Cette base est dégradée dans les conditions habituelles et fournit
quantitativement la 3=niéthoxy-3,1^-dihydro=N-cyanoapo-0-acétylvoachalotine
C92] dont les propriétés physico-chimiques s'interprètent aisément sur la
base de la structure C92].
Une dégradation identique de l'O-acétylvoachalotine [l8] dans le chlo-roforme pur fournit la N-cyanoapo-O-acétylvoachalotine [933.
OOCH':
C93]
Comportement des cyanajnides des dérivés de la voachalotine sous l'impact électronique*
Sous l'impact électronique, le comportement des cyanamides possédant soit une double liaison A 3,1^ soit un groupe alkoxy en semble peu si-gnificatif de leur squelette.
L'ion moléculaire est toujours intense. Les ions de fragmentation dans les grandes masses proviennent des pertes bien connues des radicaux CH^", OCH^", COOCH^" . Dans les spectres des cyanajnides issues de l'O-acétylvoachalotine Cl8] on observe également des ions à M = COCH^ et à M - CH^OGOCH^o
On remarque dans tous les spectres des cyansimides A 3»1^ un ion à
M ~ 29 qui provient de l'élimination de C^H^o comme l'ont montré les
me-sures précises de masse. Un ion à M - 29 est aussi observé dans le spectre de la N-cyanoapovoachalotine [1.^], mais il provient dans ce cas de la per-te du radical CHOÔ
Le seul fait remarquable observé dans le spectre de toutes les cya-namides étudiées est la présence générale d'un pic à m/e correspon-dant vraisemblablement à la structure [9^]î
Implications stéréochimiques de la dégradation et de la réaction de solvolyse»
a- L'examen des modèles des cyanajnides [87], DI6I et [933, qui possè-dent une double liaison conjuguée au noyau indolique, montre que les ato-mes d'hydrogène C^=H et C^^-H doivent être çis.
b<= Les réactions de solvolyse du présent travail présentent toutes un caractère de stéréospécificitéo En effet, les spectres RoM.N, montrent un singulet fin pour le OCH^ et un double doublet bien défini pour le C^-H des cyanamides obtenues [83]C86]C89][90] et [92].
Nous n'avons cependant pas attribué de configuration en C^» Par con-tre, dans le travail de ALBRIGHT et collo(IO), où on observe dans certains cas une stéréosélectivité et dans d'autres une stéréospécificté (voir intro-duction p<,11),les auteurs ont attribué une configuration en sur la base de ce qu'ils estiment être 3B mécanisme de la réaction.Voici le raisonnements
L'attaque nucleophile de l'alcool s'effectue immédiatement sur un in-termédiaire cyanammonium [95] par un mécanisme et 1 ' alkoxycyanaiaide a donc subi une inversion de configuration au niveau du C^.
l'argument nous semble discutable car il est clair que la stéréospécifi-cité peut également se justifier par une réaction S^2 pour donner l'in-termédiaire C96], suivie d'une solvolyse par un nouveau mécanisme S^^S. Il en résulterait une rétention de configuration au niveau du C^-E et la chiralité au niveau de ce carbone serait donc opposée à celle donnée par les auteurso Leur raisonnement n'est donc pas rigoureux»
Il est également utile de comparer les conditions expérimentales utilisées par les auteurs (10) et les nôtres, car les différences qui apparaissent dans le tableau ci-dessous pourraient éventuellement justi-fier un mécanisme différent pour les deux travaux.
solvant concentration alcool concentration de 1'alcaloïde rapport alcaloïde/ BrCN durée de réaction température Travail de ALBRIGHT (10) chloroforme-éthanol 3 s 1
?
2 ; 1 20 heures température ajnbiante Ce travail chloroforme-méthanol 10 ; 1 3 M/1 -2 environ 1,5.10 M/1 1 ; 5 et addition de Na2C0^ de 17 à 2k heures au reflux du solvant En conclusion, nous nous refusons à suivre le raisonnement deAL-BRIGHT (10) pour attribuer, dans l'état actuel du travail, une configura-tion au niveau du dans les cyanamides [85] [86] [89] [90] et [92] <. La dé-termination de configuration en ce centre nécessite des expériences sup-plémentaires.
8) Dégradation de von Braun sur la voacamine [97]
