Rip ubliq ue Algdrienne D*mocratiq ue et pop ulaire
Ministire de I'enseignement sapdrieur et de Ia recherche scientiJtque universiti Mohammed seddik Ben yahia-JIJEL
Faculti des Sciences Exactes et Infotmatique Ddpartement de Chimie
Mimoire prisentd en vue de I'obtention du diprhme de Muster en chimie Option : Chimie pharmaceutique
Pr6sent6 par Sara BOUHABILA Hanane KOUAHI
THEME
*>tr 5.r
Mr.
Mlle.
Mt".
MAB i l'Universitd de JTJEL
MAB a FUniversit6 de JTJEL
MCB a lUniversitd de JtJEt
Pr6sident Rapporteur
Examinatrice
M6thodologie de la mise au point de loanalyse et de la validation de la dexchlorph6niramine dans le produit fini
Soutenu publiquement devant le Jury composd de :
K. SAHRA
M. KEMET
N. BOUCHAIR
2015-2016
Rip ub li q ue Alg Cri e nn e D d mouatiq ue et pop ul air e
Ministdre de I'enseignement supirieur et de Ia recherche scienri/ique Universiti Mohammed Seddik Ben yahia_IIJEL
Fuculti des Sciences Exactes et fnformutique Dipartement de Chimie
Mcmoire prisentd en vue de Pobtention du dipthme de Master en chimie Option : Chimie pharmaceutique
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Pr6sent6 par \
Sara BOUHABILA Hanane KOUAHI
THEME
MAB a PUniversit6 de JTJEL
MAB a FUniversitd de JTJEL
MCB i l'Universit€ de JtJEt
M6thodologie de la mise au point de loanalyse et de la validation de la dexchlorphrEniramine dans le produit fini
Soutenu publiquement devant le Jury compos6 de :
MT. K. SAHRA
Mb. M. KEMET
M*. N. BoUcHAtR
Prdsident Rapporteur
Examinatrice
20t5-2016
fumerciements
flvant toute chose, nous remercions Dieu le tout puissant de nous avoir donnd la patience et le courqge de terminer ce travail.
C'e tavail a dtd rdalisd au laboratoire de chimie, de la facuttd des sciences exactes et informatique de I'universitd de Jiiet. (Jne immense gratitude pour le chef de ddpartement Monsieur Mesbah Ferkhi ainsi que toutes les ingdnieurs et techniciennes de laboratoire.
fu guise de reconnaissance, nous tenons bien fort d remercier notre encadreur Mlle. Kemel Meriempour lafoi indbranlable qu'elle manifestd d I'dgard de ce mdmoire, pour ses effirts, son suivi et aussi pour ses encouragements, et sa patience qui ont constitu| un apport consid|rable sans lequel ce trqvair n'aurait pas pu atre men6 au bon port...
Merci
tVos
'"merciements s'adressent 1galement d Monsieur KSahra, qui a acceptd de prdsider le jury de ce trovail.
lros
'em"'ciements vont dgalement d Madame N.Bouehair, qui nous a fait l,honneur de juger
ce travail en tant que examinatrice.
l&tfr" nous remercions tous ceuc qui ont contribud de pris ou de loin d Ia rdalisation et au bon ddroulement de ce mdmoire.
fuLerci d tous
SOMMAIRE
Introduction ginirale
Chapitre I : G6n6ralit6s I-1 G6ndralit6s sur les m6dicaments
... ... 3
I-1-1 D6finitions... ...3
I-1-l-1 Le principe actif ... ...3
I-l-l-2 Les excipients... ... 3
I-l-2 Les antihistaminiques ...4
I- 1-3 Propri6t6s physico-chimiques du mal6ate de dexchlorph.niramine . . . . . . .. . . . . .4
I-l-4 Lapharmacocin6tique du maldate de dexchlorphdniramino ... ...7
I-1-4-1 Absorption ...7
I-l-4-2 Distribution .... ... ...,....7
I-14-3 Mitabolisme ... ...,...,.7
l-144 Eliminatisa ... 8
Chapitre II Diff6rentes ftapes du contr6re d'un m6dicament II-l Contrdle quelit6 du principe actif ... 9
tr-l-l Identification..._.. ...g II_l_2 Essais ...10
II-l-2-l Substances apparentees... ...10
II-l-2-2 Purete 6nantiom6rique... ...10
II-l-2-3 Perte d la dessiccation ... ... ...10
tr_l_3 Dosage ... 10
tr-2 Validationd'unem6thoded'analysedem6dicament ...11
il-2-l objectif ...1r il-2-2 D6finition d'une validation analytique ...I2 II-2-3 Critdres de validation ...12
N.|-2 Essai
...,..,...23
IV-l-3-l Substances apparentdes ... ...23
IV-l-3-2 perte d dessiccation ... ...23
rv-1-3 Dosage ...23
rv-2 Partie 2: dosage du mar6ate de dexchrorph6niramine dans Ie comprim6 ... ...24
rv'z-l validation de la m6thode de dosage de dexchlorphdniramine dans le comprim6 ...24
rv-2-l-l Mise aupoint de ram.thode et optimarisation des conditions ... ...24
IV-2-2-2 Validation de la m6thode ... ...25
IV-2-2-2 -1 Spdcificitd (l) ...25
IV-Z-Z-T -2 Lindarit6 ...25
IV-2-2-Z -3 Sp6cificit6 @ ... ...26
N_2_2_2_4 Fid6lit6 ... 26
IV-2-2-2-S Stabilitd ...27
Chapitre V RESULTATS & DISCUSSION v'l Partie r: Identification, recherche des impuretds et dosage du mal6ate de dexchlorah6niramine dans ra matiire premicre seron ra pharmacop6e v_l_l/ Identification.... ...2g V-l-l-l Pouvoirrotatoire specifique ...2g v-l-l-2 Spectoscopie IR... ...2g V-l-1-3 Test des Chlorures ...30
v4-a Essai... ...30
V-l-z-l Substances apparentdes ... ...31
V-l-2-2 Perte d dessiccation ...31
v-l'3/ Dosage ...32
v' Partie rr : dosage de ra dexchrorph.niramine dans le comprim. ....34
V-2-2 Miseaupointdelamdthodeetoptimalisationdesconditions...34
- Recherche des conditions chromatographiques optimares d,analyse ...34
V-2-2-3 validation de lamdthode analytique ... ... 36
v-2-2-2-r Spdcificitd (t) ... ...36
V-2_2-2-2 Lin6wlt6
...36 a)- Ddtermination de la droite de rdgression et calcul de ses paramdtres ...37
b)- calcul du biais ... 3g
V-2,2-Z-3 Spdcificitd (2) ... ...39 v_2-2_2-4 Fiddlitd
...39
V-2-2-2-S Exactitude
...40 V-2-2-2-6 Stabilitd
...4r
Conclusion ginirale
...42
R6f6rences Bibliographique
...44
Tableau I Tableau2
Tableau 3
Tableaa4
Tableau 5 Tableau 6 TableauT Tableau 8 Tableau 9 Tableau l0
Tableau 11
Tableau 12 Tableau 13
LISTE DES TABLEAUX
Propridtds physico-chimiques du maldate de DCp ...5 Structures des mdtabolites de Ia Chlorphdniramine ... g Conditions chromatographiques utilisdes ...26
Conditions Chromatographiques ... ...2g
Prdparation des solutions pour Ia lindarit| ...2g Prdparation des solutions pour ta spdciJicitd ...2g
Rdsultats du contrille physicochimique du maldate de DCp.... ... 33 Rdsultats des tests de confurmit| ... ...36 Paramitres de la courbe d'dtslonnage ... ...37
Rdsultats de l,dtude de la lindaritd ...3g
Rdsultats de l'6tude de taJiddtitd ... ...40
Risukats d'6tude de l,exactitude de DCp ... ...40
Stabilitd des solutions prhparies ...41
LISTE DES TIGURES
Figure 1, Schdma d'un chromatographe enphase liquide ....17
Figure 2. Schdmq d'un chromatographe enphase gazeuse ...17
Figure 3. Reprdsentation schdmatique de laflamme du ddtecteur ... lg Figure 4' spectres IR du mal1ate de dexchlorphdniramine scR et de la matiire premiire ...29
Figure 5' chromatogramme de dexchrorphdniramine et de ses impuret^s ... 3r Figure 6' courbes typiques de titrage potentiomdtrique et de so dirivde du maldate de DCp ...32
Figure 7. Spectre W de la matiire premidre de DCM... ...34
Figure 8' Histogrammes de I'influence du pH et de 94 de MeoH sur Io rdtention du pic...35
Fieure 9. Chromatogramme obtenu aux conditions choisies ...35
Figure 10. Chromatogramme obtenu avec le placebo... ...36
Figure 11. Courbe d'dtalonnage ...37 Figure 12. SpdctJicit| de Ia mhthode de dosage de DCp.... ... 3g
F',**\
'J,' ..-.1'p!'tl
(s:-,i
LISTE DES SCHEIVIA
sch6ma I : Equitibre acido-basique de la dexchrorphdniramine... .... .,,...6
schdma 2 : structures chimiques des impuretds du maldate de dexchlorphdniramine ...7
ABREVIATIONS
Les abrdviations utilisdes au cours de ce travail et reconnues par la communautd scientifique sont repertori6es ci-dessous :
ADME Absorption Distribution Mdtabolisme Elimination
ACN Ac6tonitrile
AMM Autorisation de Mise sur le March6
Antti-Hr Antagoniste des rdcepteurs H1 de I'histamine
CARBOWAX polydthyldneglycol (pEG)
CCM Chromatographie sur Couche Mince
CRD Centre de Recherche et Ddveloppement
CP Chlorphdniramine
CPG Chromatographie en phase gazeuse
CPNO Chlorphdniramine N-Oxyde
CP Comprimd
CSP Code de la Sant6 publique
CV Coefficient de variation
DCI Dinomination Commune Internationale
DCM Dexchlorphdniramine mal6ate
DCP Dexchlorph6niramine
DDCP Disdesmethyl-chlorphdniramine
EI Etalon Interne
FT-IR Infra Rouge d Transfonnde de Fourier
IIEPT Hauteur Equivalente d un plateau Thdorique
HPLC High performance Liquid Chromatography
ICH Iffiernational Conference on Hamronisation
LOD Limit of Detection
LOQ Limit of euantification
LI Limite Inferieure
LS Limite Supdrieure
MP Matidre premidre
OMS Organisation Mondiale de la Sant6
PA principe Actif
PDA photodiode Array Detector
PPm partieparmillion
PR pourcentage de R6cup6ration
RTX polymdre de diphdnvre (s%)dim6thylpolysiloxane (gs%)
Ph Eur pharmacopde Europdenne
Qsp Quantit6 suffisante pour
RSD66, Relative Standard deviation inter-day
RSDiom Relative Standard deviation intra_day
RSD1661. Erreur systdmatique totale
SCR Substance Chemical Reference
SD Standard deviation (Ecart tpe)
SM Solution mdre
SST System Suitabiliry Test
Ty Tailing Factor
Br. Ph British pharmacopeia
JP pharmacop6e Japonaise
USP United States pharmacopeia
W {Iltra-Violet
Introfuction
gtndrafe
fns mdthodes sdparatives occupent une place privildgide dans l,analyse des mddicaments' Ainsi dans I'analyse qualitative, la chromatographie sur couche mince est systdmatiquement utilisde dans le contrOle de la matidre premidre.
(Dans le domaine de I'analyse des produits pharmaceutiques (matidres premidres et produits finis) la chromatographie en phase gzeuse (cPG) est un outil indispensable. seulement, dans les anndes quatre-vingts, la cPG a perdu de son importance dans ce domaine avec l,introduction de Ia chromatographie en phase liquide (HPLC). Plus de quatre-vingt-dix pour cent de l,analyse des principes actifs dans le produit fini sont men6s par HpLC.
Lacpo reste ndanmoins un outil utilisd dans l'analyse des rares principes actifs volatils,
la pharmacopde en expose quelques-uns, citons : acide valproique, dexchlorph6niramine et certains barbituriques' couplde d la spectromdtrie de masse, la cpG est un outil analytique puissant par sa s6lectivit6 et sensibilit6.
h mallate de dexchlorph6niramine a 6td sdlectionnd comme moldcule moddle. Il est
important de signaler que ce choix a 6te faiten raison de l'importance analytique que pose cette substance mddicamenteuse.
f,a chlorphdniramine maldate fait partie du groupe des antihistarniniques. La dexchlorpheniramine maleate est I'isomdre dextrogyre (la fonne D) du mal.ate de chlorph6niramine' La chlorphdniramine maleate est un mdlange racemique dont seule la forme D est active' c'est pourquoi la dose de chlorpheniramine maliate utilisde sera doublie par rapport d celle de la dexchlorphdniramine maleate pour la m6me activitd.
(ans ce travail, la cpG
et I'HpLC seront utilisees pour anaryser :
- La matidre premidre de la dexchlorphdniramine maldate (DCM) selon la pharmacop6e Europeenne. Cette analyse passera par la ddtermination :
' des substances apparent6es par CpG.
r fp dosage de la DCM dans la forme
solide validation de la technique retenue.
sera effectud par HpLC aprds
'& mdmoire prdsentant les r6sultats de nohe travail comporte cinq chapitres :
Le deux premiers chapitres sont consacrds d la bibriographie sur :
- Les propri6t6s physico-chimiques et pharmacologiques du mal2ate de dexchlorph6niramine, des m6thodes d,anaryse de cette substance.
-. Lavalidation analytique en HpLC.
fes techniques d'analyse utilisdes au cours de notre travail sont ddcrites dans le troisidme chapitre. Il s'agit essentiellement de :
' La chromatographie liquide d haute performance (HpLC) ;
- Lachromatographie enphase gtveuse (CpG).
Une partie expdrimentale, dans laquelle nous prdsentons les diftrentes techniques
analytiques utilisdes et les conditions opdratoires choisies, constitue le quatridme chapitre.
Oalls le denrier chapitre, les r6sultats obtenus concemant le conh6le physicochimique de
la matidre premidre, l'optimisation et la validation des mdthodes de dosage de la dexchlorphdniramine dans les prdparations phannaceutiques, sa quantification seront interpr6t6s et discutds.
(Partie
i6fiograpfriques
I-1 G6n6ralit6s sur les mddicaments I-1-1 D6finitions
La ddfinition du mddicament est donnde par farticle L.5 r l r_r du csp.
<< on entend par m6dicament, toute substance ou composition pr6sent6e cornme poss6dant des propridtds curatives ou prdventives d l'dgard des maladies humaines ou animales, tout produit pouvant €tre adminishd d I'homme ou d l'animal, en vue d'dtablir un diagnostic mddical, ou restaurer, corriger, modifier leurs fonctions organiques en exergant une action pharmacologique, immunologique ou m6tabolique p [tl.
Un g6n6rique peut 6tre ddfini cornme la copie d,un production et la commercialisation sont rendues possible par confdrde par le brevet couwant le principe actif original I2r.
m6dicament original, dont la I'expiration de la protection,
I-1-1-1 Le principe actif
Le principe actif (PA) est une moldcule biologique, mindrale ou organique, naturelle ou synthdtique, qui confere au mddicament son activit6 thdrapeutique. L,activit6 biologique et la toxicitd de cette moldcule sont appr6ci6es par des tests approprids et comparatifs. sa structure chimique est le plus souvent connue ltl.
Les principes actifs sont ddsignds par une appellation abrdgde en un mot, la ddnomination cornmune' celle-ci rappelle de plus ou moins loin la formule chimique, qui serait dvidemment inutilisable en langage couran! et surtout, comporte un suffixe commun pour les produits apparent6s' Elle est officialisde par I'OMS, d'ori le nom de ddnomination commune intemationale ou DCI I3l.
I-l-1-2 Les excipients
substance ou mdlange de substances inactives par e11e-m6me sur la maladie, qui sont utilisees dans la formulation pour faciliter la preparation du mddicament. Les excipients peuvent jouer un rdle important dans la libdration du principe actif d partir du mddicament et par la m€me modifier son activitd thdrapeutique tal.
I-t-z Les antihistaminiques
Les antihistaminiques sont des substances chimiques reprdsentent la famille de mddicaments la plus prescrite dans le monde tsl. Ils s'opposent, par antagonisme compdtitif, aux effets de I'histamineo notamment sur la peau, les vaisseaux et les muqueuses conjonctivales, nasales, bronchiques et intestinales {61.
Ils ne s'opposent pas aux rdactions antigdne/antico{ps, ni d la libdration d,histamine. par ailleurs' beaucoup de produits ont un ou plusieurs effets pharmacologiques paralldles, par exemple atropinique ou adrdnolytiqu. ttt.
Les antihistaminiques constituent un groupe hdt6rogdne de moldcules qu,il est habituel de
diviser en moldcules de premidre gdndration (anti-Hl), souvent anciennes, atropiniques et sddatives' et en moldcules de deuxidme gdndration, rdcentes, peu ou non atropiniques ni
sddatives IEl.
Les antihistaminiques de premidre gdndration appartiennent d plusieurs classes chimiques
qui ont leurs caractdristiques propres' Ils sont dot6s de diverses propri6t6s centrales et periphdriques, coillme les alkylarnines, les dthanolamines, les phdnothiazines et les pip6ridines.
Les alkylamines sont des antihistaminiques efficaces d des petites doses. Elles enfiainent peu d'effets secondaires et une sddation faible Ie-101.
Plusieurs antihistaminiques anti-H1 soot utilisds depuis plus de cinquante ans dans le traitement de diverses manifestations d'origine allergique llll. parmi lesquels on houve Ie mal.ate de dexchlorph6niramine.
I-1-3 Propri6t6s physico-chimiques du mal6ate de dexchlorph6niramine
Le mal€ate de dexchlorphdniramine est un antagoniste des rdcepteurs H1 de l,histamine, qui est souvent utilisd dans ls traitement de I'allergie 1121. cet antihistaminique est s€datif (d causie de I'effet anti-cholinergique). Il est dgalement utilis6 comme antitussif tt3t.
sa popularitd dans le monde entier cofirme un antihistaminique est bas6e sur son
efficacitd d faible co0t (comme un gdn6rique) et sa toldrance avec des effets secondaires ndgligeable5 tr2l.
La dexchlorph6niramine (DCP) est une propylamine commercialis6e sous forme de sel du maldate de dexchlorph6niramine ltnl, qui est une poudre cristalline blanche ou sensiblement blanche, trds soluble dans I'eau, facilement soluble dans l'6thano I d 96 pour cent, dans le mdthanol et dans le chlorure de mdthyldne t7-rsl. Les diftrentes propri6tds physicochimiques de la DCP sont regroupdes dans le tableau l.
POfanaUn rp*
Ddnomination Commune
Internationale (DCI) Dexchlorph6niramine maldate
D hnomination ehimique selon I U?AC (Z)-Butdnedioate de (3,S)-3 -(4-chlorophdnyl)_
3 -(pyridin-2-yl)-N,N-dim6thylpropan- I -amine Formule moldcalaire
( "*')
Formulebrute
Poids moldcttlaire (g /mol) 274,788 + 0,017
Point defusion (C) 110d115
Pouuoir rotatoire
Tableau 1. Propridtds physico-chimiques du mardate de DCp
La dexchlorphdniramine est un composd dibasique. L'ionisation 6tant un ph6nomdne ddpendant du pH' il est important de tester I'influence de ce facteur sur la rdtention de
DCp pour connaitre la forme prddominante.
schdma 7. Equilibre acido-basique de Ia dexchrorphdniramine
La chlorphdniramine est un mddicament chiral qui fait partie de la famille chimique des atkylamines substitudes {161.
Elle est commercialisde sous forme de mdlange racdmique de (-) (R)-cp et (+) (s)-cp et
sous forme dnantiopure.
Les dtudes d l'aide de la mdthode de dialyse d l'6quilibre ont montod une st6r6os6lectivit6
de la fixation pour chaque 6nantiomdre. La (s)-(+)-chlorph6niramine se fixe plus fortement que son antipode optique aux protdines totales plasmatiques, d l,albumine et d l,alpha-
glycoprotdine tr8l. g'"r, pourquoi la dose du
maldate de chlorph6niramine utilis6e sera doubl.e par rapport d celle de dexchlorphiniramine maliate pour avoir la m6me activitd ttel.
D'un point de vue thdrapeutique, l'utilisation des 6nantiomdres purs actifs doit pr6senter
un avantage significatif srn les racdmates, concr6tis6 par une plus grande efficacit.
thdrapeutique, la strppression d'6ventuels effets secondaires ou une amdlioration des propri.tds ptarnacocinetiques, pour pouvoir justifier leur ddveloppement et leur mise sur le march6 lzot.
cependant' la molecule active, le (Z)-Butdnedioate de (3.!-3-(4-chloroph6nyl)-{ l,r- dim6thyl-3-(pyndin-z-yl) propan-l-amine ou le maldate de dexchlorphdniramine est susceptible de contenir les impuretds de synthdse suivantes lr4l : (3rt)-3-(a-chloroph6nyl)-ff, N-dim6thvl-3- (pyndin-2-yl) propan- 1 -amine (Impuretds B).
Chspitre I
, Gdndralitds - (3R's)-3-phdnyl-3-(pyridin-2'yl)-N,,ALdim6thylpropan-l-amine
(phdntuami ne) (Impuretds A).
et enantiomdre
Impuretd B Impuret{ A
schdma2' Structures chimiques des impuretds du maldate de dexchlorphdniramine
l't'4 La pharmacocin6tique du mal6ate de dexchrorph6niramine
La pharmacocin6tique a pour but d'6tudier le devenir d'un mddicament dans l,organisme.
c'est une 6tape importante pour comprendre I'action d'un mddicament et pour amdliorer son efficacitd I"1' on peut distinguer schdmatiquement quate dtapes dans la pharmacocin6tique d,un mddicament tAcDfuIrry.
a) frsorption
La dexchlorphdniramine est adminishde par voie orale (comprim6s, sirop). Il existe un effet de premier passage hdpatique important. sa biodisponibilitd est comprise entre 25 et 50yo.
Le temps pour atteindre la concentation plasmatique morimale est de 2 ir6 heures.
b) Oistribution
L'effet maximal est obtenu 6 heures aprds la prise du principe actif. Ladurde d,action varie entre 4 d 8 heures. La liaison aux protdines plasmatiques est de 72vo p2r.
c) iil6tabolisme
La chlorphdniramine est mdtabolisee au niveau hdpatique. La mdtabolisation conduisant d
trois m€tabolites inactifs: la premidre consiste en une N-demdthylation qui conduit d la formation de chlorpheniramine N-oxyde (CPNO).
Impuretd A
Le cytochrome impliqud dans la formation de ce mdtabolite est le cyp2D6.Les deux autres m6tabolites sont le desmdthyl-chlorphdniramine (DCp) et le disdesmdthvl- chlorphdniramine @DCp) tr2l.
Rr Rz CPNO
DCP DDCP
o CHr
CI{3
H
cI{3 H
CH3 Tableau2, structures des mdtaborites de ta chrorphdniramine
d) Gtimination
L'dlimination est majoritairement rdnale et ddpend du pH urinaire, avec une proportion comparable de produit dlimind sous forme inchangde ou m6tabolis6e. La demi-vie est comprise entre 14 et 25 heuresW7l.
'a--
L'hryttre II
offirentes trtapes fu contrilfe {un
m6ficament
II-l Contrdle qualit6 du principe actif
un principe actif doit 6tre obtenu sous une forme standardisde, reproductible d,un lot de fabrication d I'autre et aussi pure que possible. Les normes auxquelles il doit satisfaire sont fixdes par la pharmacopde ou prdcisdes dans le dossier pr6alable d leur autorisation d'utilisation t2El.
selon I'article R-s001 du cSP, une Pharmacopde est un < recueil contenant la nomenclature des drogues, des m6dicaments simples et compos6s, des articles officinaux. Elle indique les caractdres des mddicaments, les moyens qui permettent de les identifier, les mdthodes d'essais et d'analyses d utiliser pour assurer leur controle, les proc6dds de prdparation, de stdrilisation, de conservation des m6dicaments ainsi que les rdgles de leur conditionnement,
leurs principales incompatibilitds et un ensemble de donndes qui peuvent €tre utiles au phannacien pour leur preparation et leur d{liwance > t301.
Il existe plusieurs pharmacop6es avec entre autre :
- La Pharmacopde Frangaise : peu utilisde par rapport d la pharmacop6e Europ6enne.
' La Pharmacop6e Europ6enne (Ph Eur) : publi6e par le Service Europ6en de la eualitd du Mddicament du conseil de I'Europe de stasbourg. c'est la pharmacopde Europ6enne
6h" ddition qui est actuellement applicable.
- La Phamacop6e Amdricaine (usP): crdde en 1900 et d6nomm6e < united states Pharmacopeia Conventioru>.
- La Phamacop6e Britannique @r. Ph) : ddnommee < British pharmacopoeia>.
- La Pharmacop6e Japonaise (Jp)
L''nalyse d'un mddicament est codifide par une monographie qui est un protocole d'onalyse d'une matidre premidre ou d'un produit 6rri [rzt. Les monographies de la phannacop.e preconisent trois dtapes qui sont :
[-1-1 L'identification : elle est r6alis6e par des tests simples (pouvoir rotatoire, CCM, IR...)
9
lr-1'2 Les essais : peuvent €he, soit des essais quantitatifs, soit des essais limites portant sur les impuretds contenues dans un dchantillon.
Ils reprdsentent la garantie que toutes les procddures d'analyse permettent une 6valuation de la teneur en impwetds de la substance d analyser .3rt ; par exemple :
n4A4 Substances apparent6es
Le chemin de synthdse des principes actifs peut 6tre ddcrit par un sch6ma r6actionnel
comportant plusieurs 6tapes. ces dtapes peuvent gdndrer des produits intermddiaires retrouvds d I
l'&rt de traces dans le produit fini. ces traces portent le nom des substances apparent6es. Leurs qualitds et leurs quantitds sont fix6es dans les diffdrentes pharmacop6es t3at.
Il4A-2 Puretd 6nantiom6rique
Quelle que soit l'activitd pharmacologique pr6sentde par le distomdre, sa pr6sence d c6t6 de l'dnantiomdre parent doit 6tre considdrde comme celle d,une impurel6 t3sl.
II-L-2A M6hux lourds
Ce test a pour but de d6monher que la teneur en impuretds mdtalliques, dans les conditions d'essais spdcifides, ne ddpasse pas la limite fix6e dans la monographie, exprim6e en pourcentage (en poids) de plomb dans la substance d'essai, qui est d6tennin6 par comparaison visuelle concomitante t361.
tr-f-3 Le dosage
Le dosage a pour objet de mesurer la quantitd de substance i analyser contenue dans un echantillon donn6 tsl.
10
rr-2 validation d'une m6thode d'analyse de m6dicament
Pour assurer I'unifomitd de tous les lots d'un mddicament prdsentd sous une ou plusieurs formes pharmaceutiques, il est ndcessaire d'dtablir une nonne appropride pour l,identit6, la puret6,
le comportement et d'auhes caract6ristiques. coest le strict respect de ces nonnes qui permet d'obtenir la qualitd souhaitde t2el.
Les normes de qualitd peuvent 6tre soit publi6es soit confidentielles. Les normes publi6es
sont en g6n6ral prdsentdes sous forme d'une monographie et sont 6nonc6es en des termes permettant de procdder d l'dvaluation objective du produit. Les monographies 6tablies par la Pharmacopde Europdenne sont donc des nonnes offrcielles applicables dans les preparations pharmaceutiques l2el.
Un mddicament ne peut €tre mis sur le march6 s'iln'apas 6t6 autoris6 conformdment par des signataires compdtents qui font plusieurs contr6les. Parmi ces contr6les, on trouve par exemple, le contr6le des matidres premidres, le contr6le du produit fini, la validation des mdthodes l3rt.
La validation des procddt[es analytiques quantitatives est aujourd,hui largement rdpandue dans tous les domaines d'activitd oir des mesures sont r6alis6es t3el. Le champ d,application de la validation analytique s'6tend d toute proc6dure d'analyse utilisde dans le controle de la matidre premidre, le ddveloppement galdnique, le contr6le en cours de fabrication, le contr6le des produits int€rmddiaires et fini et les essais de stabilitd. Le controle anarytique des produits pharmaceutiques est indispensable pour garantir que le mddicament en question restera s6r et efficace pendant toute
la durce de validitd proposde, c'est-d-dire pendant les phases de stockage, de distribution et d'utilisation' ce contr6le doit autant que possible €tre effectu6 selon les nofines 6labor6es et validees lors de la mise au point du produil [ot.
II-2-l Objectif
L'objectif de la validation est de donner aux laboratoires ainsi qu'aux autoritds compdtentes les garanties que chaque mesure qui sera r6alis6e ultdrieurement en routine, une fois la procddure
11
