Résumé : Objectifs :La thrombocytémie essentielle est une augmentation de plaquettes d’origine primitive, dont la fréquence tend à augmenter avec la généralisation des comptes de plaquettes sur automate, permettant de poser le diagnostic positif.
L’objectif de ce travail est de comparer les paramètres plaquettaires de l’ADVIA 120 ® (Bayer Diagnostic, Tarrytown USA) entre deux populations de Thrombocytémie essentielle (TE) et de Thrombocytose secondaire (TS) et d’établir des valeurs seuils pour les paramètres plaquettaires analysés.
Méthodes :Cette étude concerne 210 patients, hospitalisés dans le service de médecine interne, dont les critères de sélection étaient une numération plaquettaire >400G/L et/ou un diagnostic de thrombocytémie essentielle. La formule composée de valeurs seuils de paramètres plaquettaires trouvés a été appliqué sur un autre groupe de patients présentant une hyperplaquettose > 400G/L et dont le diagnostic est indéterminé.
Résultats :Six paramètres plaquettaires sur neuf présentent une différence significative entre TE et TS (Volume plaquettaire moyen (VPM), Coefficient de variation du volume plaquettaire (CVPlaq), Concentration plaquettaire moyenne (CPM), Ecart- type de la concentration plaquettaire (ETCP), Grandes Plaquettes et Compte Agrégats), et la combinaison d’au moins quatre paramètres, porte une clé diagnostique sensible (65 %)et spécifique (95 %) pour la T E.
Conclusions :Ces résultats préliminaires montrent l’intérêt majeur des paramètres ETCP et Grandes Plaquettes. Leur association avec les autres paramètres plaquettaires et la numération des plaquettes supérieur à 600 G /L devraient permettre de mieux orienter le diagnostic de TE.
Mots-clés :Plaquette - thrombocytémie essentielle
Intérêt des paramètres automatisés de la numération plaquettaire
dans le diagnostic de la thrombocytémie essentielle
The interest of automated parameters of the platelet count
in the diagnosis of essential thrombocythemia
K. Taouragt, C. Fossat, M C. Alessi, I. Juhan Vague
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Tiré à part :K. Taouragt : laboratoire d’hématologie - Hôpital Ibn Sina-Rabat - Maroc.
Abstract :Objective :Essential thrombocythemia is an increase of the initial platelet, which frequency tends to increase with the generalization of platelet counts on automat, allowing a positive diagnosis. The objective of this study is to compare platelet parameters of the ADVIA 120 ® (Bayer Diagnostic, Tarrytown USA) between two populations of essential thrombocythemia (ET) and Secondary Thrombocythemia (ST) and to establish threshold values for these analyzed platelet parameters.
Methods :This study include 210 patients, hospitalized at service of internal medecine, and whose selection criteria were an platelet count >400G/L and/or a diagnosis of Essential thrombocythemia. Then, the formula composed with threshold values of platelet parameters that we have found was applied on other groups of patients with a hyper-platelet count >400G/L and whose diagnosis was undetermined.
Results :Six platelet parameters out of nine present a significant difference between Et and ST (Mean platelet volume (VPM), variation Coefficient of the platelet volume (CV Plat), Mean platelet concentration (CPM), Standard deviation of the platelet concentration (ETCP), big platelet and Aggregate count), and the combination of at least four parameters, gives a sensitive (65%) and specific (95%) diagnosis Key for ET.
Conclusions :These preliminary results show a major interest for ETCP parameters and big platelet parameters. Their association with other platelet parameters and the platelet count higher than 600 G /L should allow to better direct the diagnosis of ET.
Key-words :Platelet - Thrombocythemia essential
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ADVIA 120
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Introduction
Parmi les différentes causes de thrombocytoses, la thrombocytémie essentielle, est défini par une augmentation de plaquettes d’origine primitive. Elle est donc un syndrome qui n’est pas rare (entre 3 et 4% des étiologies [1,2]) dont la fréquence tend à augmenter avec la généralisation des comptes de plaquettes sur automate, permettant de poser le diagnostic positif et éventuellement de reconnaître les formes asymptomatiques de la maladie.
L’objectif de ce travail est : - de comparer les paramètres automatisés plaquettaires donnés par l’ADVIA 120 ® de malades atteints de thrombocytémie essentielle et de malades présentant une thrombocytose réactionnelle supérieure à 400G/L. Nous avons choisi d’étudier les plaquettes tant au niveau quantitatif que qualitatif, afin de déterminer l’existence d’une différence significative entre les paramètres plaquettaires de ces deux groupes de patients et d’établir une formule composée de valeurs seuils de paramètres plaquettaires qui permet de poser le diagnostic de TE.
- d’appliquer et de comparer la formule composée de valeurs seuil de paramètres plaquettaires trouvés avec les paramètres plaquettaires d’un autre groupe de patients dont le diagnostic est indéterminé, et qui présentent une hyperplaquettose > 400G/L.
Matériel et méthodes
Description de la population étudiée
Cette étude concerne 210 patients hospitalisés dans le service de médecine interne de l’hôpital de la Timone de Marseille durant la période allant de Janvier 2001 jusqu’à Août 2003. Les critères de sélection étaient une numération plaquettaire >400G/L et/ou un diagnostic de thrombocytémie essentielle (TE). Les étiologies de thrombocytoses dans notre série sont retenues selon les critères de l’OMS pour la thrombocytémie essentielle, les autres syndromes myéloprolifératifs et devant les signes d’infection, d’inflammation : Vitesse de sédimentation, CRP, fibrinogène, leucocytes augmentés; ou une autre cause connue responsable de thrombocytose (Tableau I).
L âge médian des patients a été de 63 ans, de 53 ans dans le groupe des thrombocytoses et de 51,5 ans dans le groupe de témoin. La répartition selon le sexe montre une prédominance féminine avec 32 femmes (74,5 %) dans le groupe des TE et de 41 femmes (67,2 %) pour le groupe des thrombocytoses secondaires (TS) (Tableau II).
Méthodes
La numération plaquettaire et l’étude de la population ont été réalisée grâce à l’automate l’ADVIA 120 ®
(Bayer Diagnostic, Tarrytown USA). Plusieurs paramètres plaquettaires sont analysés par l’automate : la numération plaquettaire en G/L, le volume plaquettaire moyen (VPM) en fL, le coefficient de variation du volume plaquettaire (CVPlaq), la concentration plaquettaire moyenne (CPM) en g/L, l’écart- type de la concentration plaquettaire (ETCP), la masse sèche plaquettaire moyenne (TPM) en pg, l’écart- type de la masse sèche (ETTP), la numération des grandes plaquettes en G/L et le compte agrégats
( UA : unités arbitraires).
La numération plaquettaire et l’obtention des paramètres plaquettaires est faite à partir de sang prélevé sur anticoagulant K 3 EDTA (Ethylène diamine tétra- acétate de potassium) dans les deux heures suivant le prélèvement et à température ambiante.
Le principe de mesure de l’appareil est basé sur l’analyse de la taille et de l’indice de réfraction de la cellule. Sur l’ADVIA 120 ® (Bayer Diagnostic, Tarrytown USA), la méthode d’analyse des plaquettes se fait en deux dimensions (méthode Plaq. 2D) ; elle se fonde sur l’analyse combinée des mesures des hématies et de celle des plaquettes.
Le cytogramme de diffraction plaquettaire est la représentation graphique de deux mesures obtenues par diffraction de la lumière, l’une suivant un grand angle (5°
Population totale
Thrombocytose primitive n= 49
Thrombocytose secondaire n= 61
Thrombocytoses
Diagnostic Thrombocytémie essentielle Syndrome myélodysplasique Maladie de Vaquez
Inclassable Infection Splénectomie Cancer Chirurgie Inflammation Carence martiale Maladie de système Causes multiples Etiologie incertaine Diagnostic indéterminé
210 43 4 1 1 4 3 5 7 4 5 12
6 15 100 Tableau I :Etiologies des thrombocytoses dans notre série
Nombre de patients Sexe Age médian(an) (M/F) IC ( 25-75%)
TE 43 11/32 63(51-74)
TS 61 20/41 53(39-73,5)
Té 40 19/21 51,5(35,5-58,5)
Tableau II : Données démographiques des patients étudiés
TE : Thrombocytémie essentielle, TS : Thrombocytémie, secondaire, Té : Témoin, M : masculin, F : féminin
à 15°), et l’autre, suivant un petit angle (2° à 3°), puis amplifiées, se plaçant respectivement en abscisse (A) et en ordonnée (B). Suivant la Théorie de Mie sur la diffraction de la lumière appliquée à des sphères homogènes, la mesure obtenue pour chaque cellule, selon un petit angle, est convertie en volume, et celle obtenue selon un grand angle est convertie en indice de réfraction (n) [3] .
La courbe plaquettaire indique le rapport entre les mesures par diffraction de la lumière et, pour chaque cellule, son volume et son indice de réfraction. L’échelle de la courbe s’échelonne de 0 à 30 FL pour le volume, et de 1,35 à 1,40 pour l’indice de réfraction. L’analyse volumétrique des plaquettes distingue les plaquettes et les grandes plaquettes.
Les globules rouges (GR) fragmentés et les GR fantômes ne sont pas inclus dans la numération des plaquettes mais sont cités, car ils peuvent faire l’objet de messages d’alarme (Figure1).
Méthodes statistiques
Les données ont été traitées à l’aide du logiciel Prism 2, 01 de la société Graph Pad Software Incorporated. Le test statistique utilisé est le test non paramétrique de Mann Whitney.
Un P < 0,05 a été considéré comme significatif.
Résultat
Nous avons étudié les associations entre les différents paramètres plaquettaires, et recherché une différence entre les patients ayant une thrombocytémie essentielle, les patients ayant une Thrombocytose secondaire et les témoins.
L’étude des paramètres plaquettaires montre une différence significative entre les médianes des paramètres plaquettaires des patients avec TE et celles des patients avec TS excepté pour le paramètre « TPM »; et une différence significative entre les médianes des paramètres plaquettaires du groupe de TE et celles des témoins excepté pour le paramètre « ETTP ». Parmi ces paramètres étudiés, six nous paraissent particulièrement intéressants car leur valeur chez les patients se distinguent nettement de celles obtenues chez les contrôles : le volume plaquettaire moyen (VPM), l’hétérogénéité du volume plaquettaire (CVPlaq), la concentration plaquettaire moyenne (CPM), l’écart type de
la concentration plaquettaire (ETCP), les grandes plaquettes et le compte agrégats (figure2).
Les médianes des grandes plaquettes du groupe des TE présentent une différence nettement significative avec celle du groupe des TS et avec celle du groupe des témoins. Treize patients (30,23 %) atteints de TE présentent un nombre de grandes plaquettes supérieur à la valeur la plus haute observée dans le groupe des thrombocytoses soit 28 G/l.
Parmi ces 13 patients, 12 femmes et un homme, leur moyenne d’âge a été de 67 ans (40-102 ans). Les médianes du VPM, CV Plaquettaire, ETCP et Compte agrégats sont significativement plus hautes chez les patients avec TE par rapport aux patients avec TS : Six patients (14 %) du groupe de TE ont une valeur de VPM supérieur que la valeur la plus haute observée dans le groupe des thrombocytoses soit 9,8 fL Quatre malades (9,3 %) du groupe de TE ont une valeur de CV Plaquettaire supérieur à 67,1 %, sachant que la valeur la plus haute observée dans le groupe de TS est 67,1 % . Dix malades (23,25 %) du groupe de TE ont une valeur d’ETCP supérieur à 67,6 ; sachant que la valeur la plus haute observée dans le groupe des thrombocytoses est 67,6. Six malades (14 %) du
1 Plaquettes 2 Grandes
plaquettes 3 Hématies 4 Globules
rouges fragmentés 5 Débris 6 Globules
Figure 1.Cytogramme de diffraction plaquettaire Figure 2.Répartition des valeurs de Grandes Plaquettes (A) , du VPM (B), de CVPlaquettaire (C), l’ETCP (D) du CPM(C), et de Compte agrégats dans les différents populations étudiées, thrombocytémie essentielle (trait plein), thrombocytose réactionnelle (pointillé) et population témoin (trait-point).
groupe de TE ont un compte agrégats supérieur à 267 UA
; sachant que le compte agrégats le plus élevé est 267 UA dans le groupe de TS. Quatorze patients avec TS ont une valeur de CPM supérieur à 280g /L (23 %), sachant que toutes les valeurs observées dans le groupe de TE sont inférieurs à 280g/L (tableau III). D’après les résultats de la
numération des paramètres plaquettaires, nous avons choisi des valeurs seuils qui correspondent au 75ème percentile de la numération des paramètres plaquettaires de thrombocytose secondaire qui vont nous aider à poser le diagnostic de TE et/ou exclure celui de TS. Nos résultats montrent que les patients avec thrombocytémie essentielle ont des taux élevés de grandes plaquettes ( >12 G/L), de VPM ( >8 fL), de CVPlaq ( > 54,9 %), d ’ ETCP ( >58,3 g/l) et de compte agrégats ( >76 UA) par rapport aux patients avec thrombocytoses secondaires. Ces critères nous permettent de calculer une sensibilité et une spécificité de ces tests pour le diagnostic d’orientation de la thrombocytémie essentielle. Le diagnostic d’orientation d’une thrombocytémie et d’une thrmbocytose sont reportés respectivement dans les tableaux IV et V. L’association des différents paramètres dans l’orientation diagnostique d’une thrombocytémie est reporté dans le tableau VI.
D’après nos résultats, la présence chez un patient d’au Tableau III :Comparaison des 9 paramètres plaquettaires mesurés par l’ADVIA 120 ® entre le groupe des thrombocytémies (TE), le groupe des thrombocytoses (TS) et le groupe des témoins
VPM : Volume plaquettaire moyen ; CVPlaq : Coefficient de variation plaquettaire
CPM : Concentration plaquettaire moyenne ; ETCP : Ecart type de la concentration plaquettaire ; TPM : Masse plaquettaire sèche moyenne; ETTP : Ecart type de la masse sèche
ns : non significative ; v s : Versus
Grandes VPM CVPlaq CPM ETCP Compte
plaquettes agrégats
Valeur seuil >12 G/l > 8 fl >54,9% <ou = > 58,3 g/l > 76 280g/l
Sensibilité 68% 61% 68% 100% 68% 48%
Spécificité 80% 80% 74% 23% 77% 77%
VPP 71% 69% 65% 48% 68% 54%
VPN 78% 74% 76% 100% 77% 72%
Tableau IV :Comparaison de la sensibilité, spécificité, valeur prédictive positive (VPP) et valeur prédictive négative (VPN) des 6 paramètres étudiés pour le diagnostic d’orientation d’une thrombocytémie
Grandes VPM CVPlaq CPM ETCP Compte
plaquettes agrégats
Valeur <ou = 12G/l < ou = 8 fL <ou=54,9% > 280 g/l < ou = 58,3 <ou= 76
seuil g/l UA
Sensibilité 80,5% 80,5% 74% 23% 77% 77%
Spécificité 67,5% 60,5% 67,5% 100% 67,5% 48,5%
VPP 78% 74,5% 76,5% 100% 77% 72%
VPN 71% 68,5% 64,5% 48% 67,5% 54,5%
Tableau V : Comparaison de la sensibilité, spécificité, valeur prédictive positive (VPP) et valeur prédictive négative (VPN) des 6 paramètres étudiés pour le diagnostic d’orientation d’une thrombocytose
Association >ou = 5 >ou = 4 >ou = 3 >ou = 2
critères critères critères critères
Sensibilité 27,9% 65% 77% 93%
Spécificité 100% 95% 76% 51%
VPP 100% 90% 69% 58%
VPN 66% 80% 82% 91%
Tableau VI :Comparaison de la sensibilité, spécificité, valeur prédictive positive (VPP) et valeur prédictive négative (VPN)de l’association d’au moins 5, 4, 3 ou 2 valeurs seuils
Tableau VII :Association des différents paramètres plaquettaires dans l’orientation d’une thrombocytémie essentielle
moins quatre Indices parmi les cinq étudiés (grandes plaquettes, VPM, CVPlaq, CPM, ETCP) permet de porter le diagnostic de thrombocytémie essentielle dans 90 % des cas et la présence chez un patient d’au moins deux critères, permettant d’exclure le diagnostic de TE dans 90
% des cas. Le paramètre « compte agrégats » n’a pas été intégré à cette analyse étant donné l’absence de ce paramètre chez 16 patients présentant une TE et chez 14 malades présentant une TS.
La deuxième partie de notre travail consiste à appliquer et à comparer les valeurs seuils desparamètres plaquettaires trouvés à 100 patients, hospitalisés dans le service de médecine interne, présentant une augmentation de la numération plaquettaire > 400 G/L en cours d’exploration.
Les résultats montrent que 7 patients /100 présentent au moins quatre critères ( VPM, CVPlaq, CPM, ETCP, Grandes Plaquettes), et donc susceptible de présenter une TE. Après une enquête dans le service de médecine interne (Pr WEILLER), le diagnostic retenu de chaque patient était :
Patient n°1 : Thrombocytémie essentielle. (Vrai positif) Patient n°2 : Syndrome inflammatoire majeure sur Hépatocarcinome. (Faux positif)
Patient n°3 : Augmentation de plaquettes chez une femme enceinte mise sous Aspégic. (Faux positif)
Patient n°4 : L.E.A.D (Lupus Erythémateux Aiguë Disséminé). (Faux positif)
Patient n°5 : Pneumopathie infectieuse sévère. (Faux positif) Patient n°6 : Erythème noueux. (Faux positif)
Patient n°7 : Athéromatose sur tabagisme = Syndrome inflammatoire. (Faux positif)
Discussion
Le diagnostic de thrombocytémie essentielle pose deux problèmes, la démonstration d’une myéloprolifération n’impliquant que la lignée plaquettaire en faveur de la thrombocytémie essentielle et l’exclusion d’une cause secondaire responsable d’une thrombocytose réactionnelle [4, 5, 6, 7]. Pour discriminer la TE d’une cause secondaire de thrombocytose ou d’un syndrome myéloprolifératif, nous avons analysé de manière rétrospective les différents paramètres plaquettaires simples donnés par l’ADVIA de 43 patients avec un diagnostic de TE confirmé et 61 avec un diagnostic de thrombocytose réactionnelle à une cause connue afin de déterminer l’existence d’une différence significative entre les deux groupes et de porter le diagnostic positif et différentiel de la TE.
De nouvelles méthodes de mesure automatisées sont apparues et permettent de déterminer des paramètres plaquettaires qu’il n’était pas possible d’obtenir jusqu’à récemment. C’est le cas de la concentration plaquettaire
moyenne, de la masse sèche plaquettaire et de leurs écarts types et de la numération des grandes plaquettes. Ce qui nous a poussé à évaluer l’intérêt de l’association de ces paramètres dans le diagnostic positif ou différentiel de la thrombocytémie essentielle. Les résultats que nous avons obtenus concernant le volume plaquettaire moyen sont conformes à ceux de la littérature. Il est plus élevé dans la TE que dans la thrombocytose réactionnelle ou dans le groupe de témoins [8]. Le caractère hétérogène au niveau de la taille des plaquettes dans la TE est étudié au travers du coefficient de variation plaquettaire : nos données corroborent à celles de la littérature et ont l’avantage de correspondre à des valeurs déterminées automatiquement [8,9]. Elles montrent une augmentation du CV Plaquettaire qui correspond, en fait, à une augmentation à la fois du nombre de plaquettes de petite taille (<7,5 fL) et de plaquettes de grandes tailles (>10 fL).
En 1997, Osselaer a montré qu’une augmentation du CVPlaquettaire était retrouvée chez 66 % des TE et que dans 50 % des cas de thrmbocytose, un CVPlaquettaire normal excluait un syndrome myéloprolifératif. Dans notre étude, le CVPlaquettaire est augmentée dans 68 % des TE, est normal dans 74 % des TS, ce qui concorde avec les résultats de la littérature.
La prise en compte du CVP laquettaire dans le diagnostic de la TE a déjà été faite en 1989 par Dudley [10]. Associé à d’autres critères cliniques et biologiques (la splénomégalie, la présence spontanée de colonies dérivées des progéniteurs érythroïdes, l’augmentation du rapport ATP/ADP plaquettaire, la présence d’une ischémie clinique), il retrouvait une sensibilité de 80 % permettant de différencier la TE de la TR, mais ces critères ne sont pas applicable en routine. La mesure du CPM et de l’ ETCP paraissent apporter des informations complémentaires et pouvant différencier la TE et la TR. La CPM > 280 est retrouvée chez 23 % des patients présentant une TS et aucun des patients présentant une TE. En revanche, l’ETCP n’atteint pas des niveaux de sensibilité et de spécificité aussi intéressants.
Par contre, la mesure du TPM ne permet pas de différencier les TE des TS. En effet, les valeurs de TPM trouvées dans notre étude ne présentent pas de différence significative entre les deux groupes ce qui concorde avec les résultats de la littérature [9]. Son écart type l ’ETTP ne présente non plus un intérêt dans le diagnostic de TE vue que la différence entre les valeurs de l’ ETTP des TE et des témoins est non significative. La présence de plaquettes de grande taille n’avait pas jusqu’à présent fait l’objet d’aucune analyse quantitative, seule l’analyse microscopique de frottis sanguin avait permis leur mise en évidence. Le paramètre « grandes plaquettes », que nous avons mesuré automatiquement, permet donc de quantifier
Références
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5. Briere J. Thrombocytosis. Diagnostic guidance. Rev Prat 1998 : 48 : 1141-1145.
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Br J Haematol 1989 ; 71 : 331-335.
cette observation et de montrer une différence significative entre les deux groupes (17 G/L vs 6 G/L avec P= 10 - 4).
Cette augmentation du nombre de plaquettes de grande taille laisse supposer une anomalie au niveau de la formation des proplaquettes du fait de la relation inverse entre le nombre de plaquettes et le volume plaquettaire dans la mégacaryocytopoièse normale. Lorsque nous combinons au moins quatre paramètres plaquettaires étudiés, nous trouvons une clé diagnostique sensible (65 %) et spécifique (95 % ) pour porter le diagnostic de Thrombocytémie essentielle. La spécificité augmente à 100 % si nous combinons au moins cinq paramètres plaquettaires étudiés.
La deuxième partie de notre étude consiste à une validation prospective des résultats que nous avons obtenu dans la première partie, en appliquant les valeurs seuils trouvés à 100 malades hospitalisés dans le service de médecine interne (Pr WEILLER). Ces malades dont nous ne connaissons pas le diagnostic, présentent un taux de plaquettes augmenté > 400 G/L. Nos résultats montrent que les paramètres plaquettaires ( VPM, CVPlaq, CPM, ETCP, Grandes Plaquettes) de 7 patients sur 100 répondent au moins à quatre critères et donc sont faveur de la
thrombocytèmie essentielle. Après avoir contacté l’équipe de médecine interne du Pr WEILLER , nous avons trouvé un seul patient présentant une TE documentée. Nous constatons que ses paramètres plaquettaires répondent à tous les critères sauf le VPM et que sa numération plaquettaire est supérieur à 1000 G/L. Cinq patients ont des paramètres plaquettaires qui répondent à tous les critères sauf l’ ETCP (faux positifs).
Un autre patient présente le paramètre «Grandes plaquettes » inférieur à 12 G/L. Les six patients considérés comme des faux positifs ont une numération plaquettaire entre 400 et 600 G/L.
Conclusion
D’après ces résultats préliminaires, nous démontrons l’intérêt majeur des paramètres ETCP et Grandes Plaquettes. Leur association avec les autres paramètres plaquettaires et la numération des plaquettes supérieur à 600 G/L devraient permettre de mieux orienter le diagnostic de TE. Notre enquête prospective va se poursuivre chez des patients avec un chiffre de plaquettes
> 600 G/L intégrant des paramètres de l’inflammation.
