Roxybond – Une formulation d’oxycodone à libération immédiate dotée de propriétés décourageant l’abus

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TRADUCTION ET ADAPTATION DE L’ÉDITION FRANÇAISE : D^r Pierre-Alain Plan, Grandson.

Roxybond – Une formulation

d’oxycodone à libération immédiate dotée de propriétés décourageant l’abus

La FDA des Etats-Unis a approuvé Roxybond (non commercialisé – F, CH, B), une formulation d’oxycodone à libération immédiate dotée de propriétés décourageant l’abus, pour le traitement des douleurs nécessitant un opioïde. Roxybond est le premier opioïde à libération immédiate homologué à titre de produit décourageant l’abus.

Oxaydo (non commercialisé – F, CH, B), une autre formulation d’oxy- codone à libération immédiate, possède des propriétés découra- geant l’utilisation intranasale et intraveineuse, mais il n’est pas considéré comme un produit décourageant l’abus par la FDA. L’utilisation des opioïdes pour le traitement des douleurs a été traitée dans un récent numéro.¹

OPIOÏDES DÉCOURAGEANT L’ABUS – Les formulations d’opioïdes décourageant l’abus sont dotées de propriétés qui rendent leur usage non thérapeutique intentionnel plus difficile, moins attirant et moins plaisant, mais ils sont coûteux et on ne sait pas s’ils réduisent globalement l’abus d’opioïdes. Aucune forme orale d’opioïde n’empêche la consommation d’unités posologiques intactes.^2,3

EXIGENCES DANS LA MONOGRAPHIE – Pour pouvoir revendi- quer des propriétés dissuasives d’abus dans la monographie d’un opioïde, la FDA exige que des tests de laboratoire soient d’abord effectués pour évaluer si les propriétés dissuasives d’abus de la pré- sentation sont facilement compromises. Il faut ensuite mener des études in vivo comparant les profils pharmacocinétiques de la pré- sentation avant et après la manipulation. Sur la base de ces résul- tats, une étude randomisée, à double insu, contrôlée par témoin actif et placebo doit évaluer les effets subjectifs de la présentation comme les différences de l’« effet agréable » ressenti par les usagers récréatifs.

Des études épidémiologiques de pharmacovigilance évaluant si une présentation a été associée à une réduction pertinente des résultats cliniques indésirables liés à l’usage abusif ou le mauvais usage sont exigées pour tous les opioïdes revendiquant des propriétés dissuasives d’abus dans leur monographie.

LA NOUVELLE FORMULATION – Les comprimés Roxybond contiennent des excipients qui les rendent plus difficiles à écraser ou à briser que les comprimés génériques d’oxycodone à libération immé- diate. Les comprimés résistent aussi à une extraction par solvant et, lorsqu’ils sont dissouts, ils forment un gel visqueux difficile à injecter.

Pharmacologie

Classe Agoniste des récepteurs opioïdes Voie d’administration Orale

Formulation Comprimés à 5, 15 et 30 mg

Tmax 1,5-2 heures

Métabolisme N-déalkylation en noroxycodone par le CYP3A4 ; O-déméthylation en oxymorphone par le CYP2D6 Elimination Principalement dans l’urine

Demi-vie 3,8-4,3 heures

ESSAIS CLINIQUES – Aucune nouvelle étude clinique d’efficacité n’a été requise par la FDA pour l’homologation de Roxybond. Les pro- priétés pharmacocinétiques du nouveau produit sont similaires à celles des comprimés génériques d’oxycodone à libération immédiate.

Dans une étude transversale à double placebo et à double insu, 29 usagers récréationnels d’opioïdes non dépendants hospitalisés ont été randomisés pour recevoir une dose intranasale de Roxybond écrasé, une dose intranasale d’oxycodone générique à libération im- médiate écrasée, une dose orale intacte de Roxybond et une dose de placebo, chacune distante de ≥ 72 heures. La dose intranasale de Roxybond écrasé a produit une Cmax d’oxycodone plus faible et une ASC légèrement plus basse en comparaison de la dose d’oxycodone générique à libération immédiate écrasée. Les pics de l’effet agréable et du désir de consommer à nouveau le médicament, mesurés sur une échelle visuelle analogique bipolaire de 100 mm, ont été signifi- cativement plus bas avec la dose intranasale de Roxybond écrasé qu’avec la dose intranasale d’oxycodone générique à libération im- médiate écrasée (de 46,9 %) ou la dose orale intacte de Roxybond (de 23,4 %). Il n’y avait pas de différences significatives pour les scores entre la dose intranasale d’oxycodone générique à libération immé- diate écrasée et la dose orale intacte de Roxybond.⁴

Egalement dans ce numéro :

Imvexxy – Un autre comprimé vaginal d’estradiol pour traiter la dyspareunie ... p. 161 Osmolex ER – Une autre formulation d’amantadine à libération prolongée

pour traiter la maladie de Parkinson ... p. 162 Obiltoxaximab pour traiter le charbon pulmonaire ... p. 163 Un implant sinusien à élution de mométasone pour traiter les polypes nasaux ... p. 164

Vol. 40 Nº 21 (ML USA Nº 1555) 5 octobre 2018

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EFFETS INDÉSIRABLES – Une sédation, des étourdissements, des nausées, des vomissements, un prurit, des sudations et une consti- pation sont les effets indésirables les plus fréquents des opioïdes.

L’utilisation d’opioïdes chez les sujets âgés peut provoquer des chutes, des fractures et des décès.⁵ Aux doses usuelles, les opioïdes peuvent inhiber le centre respiratoire et provoquer des apnées chez les patients n’ayant jamais reçu ces médicaments, en particulier ceux avec une BPCO, un cœur pulmonaire, une réserve respiratoire diminuée ou une dépression respiratoire préexistante.⁶ Une tolé- rance aux effets dépresseurs sur la respiration se développe lors de l’usage prolongé.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – L’oxycodone est méta- bolisée par les CYP3A4 et 2D6. L’administration concomitante d’un médicament inhibant les CYP3A4 ou 2D6 (ou l’arrêt d’un inducteur du CYP3A4) peut augmenter les concentrations sériques de l’oxycodone et donc le risque de sédation et de dépression respiratoire.

L’utilisation concomitante d’un médicament inducteur du CYP3A4 (ou l’arrêt d’un inhibiteur du CYP3A4 ou du 2D6) peut diminuer les concentrations sériques d’oxycodone, réduire son effet analgésique et peut-être provoquer des symptômes de sevrage.⁷

GROSSESSE ET LACTATION – Roxybond n’a pas été étudié chez les femmes enceintes. L’utilisation d’opioïdes comme l’oxycodone durant la grossesse est associée à des accouchements prématurés, des retards de croissance fœtale, une mortinatalité et des malforma- tions congénitales, y compris des anomalies du tube neural, des car- diopathies congénitales et des gastroschisis ;⁸ elle peut aussi provoquer un syndrome néonatal de sevrage des opioïdes. Le sevrage des opioïdes durant la grossesse est associé à des fausses couches et à des accouchements prématurés. Les femmes enceintes physiquement dépendantes des opioïdes doivent bénéficier d’un traitement d’entretien avec un agoniste des récepteurs opioïdes comme la buprénorphine (Temgesic et autres – F, CH, B) ou la mé- thadone (Méthadone AP-HP – F ; Kétalgine et autres – CH ; Mephenon – B).⁹

L’oxycodone est excrétée dans le lait maternel et une dépression respiratoire a été observée chez des nouveau-nés allaités par des femmes prenant de l’oxycodone.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – La dose initiale recom- mandée de Roxybond est de 5 à 15 mg toutes les 4 à 6 heures ou selon les besoins. La dose doit être progressivement augmentée

jusqu’à obtention de l’effet souhaité. La dose la plus faible d’opioïde permettant un soulagement optimal des douleurs avec des effets in- désirables tolérables doit être utilisée. Les patients avec une insuffi- sance rénale (ClCr < 60 ml/min) peuvent être davantage exposés aux opioïdes.

CONCLUSION – Roxybond, le premier opioïde à libération immé- diate homologué par la FDA comme produit décourageant l’abus, est plus difficile à manipuler et moins plaisant que les comprimés génériques d’oxycodone à libération immédiate, mais il est beau- coup plus coûteux. Il ne dispense pas des autres précautions liées à l’usage des opioïdes comme la limitation de la dose, de la quantité prescrite et de la durée d’utilisation.¹⁰ On ne sait pas si les opioïdes dotés de propriétés décourageant l’abus réduisent effectivement les abus d’opioïdes de manière globale.

Références

1 Médicaments opioïdes pour traiter les douleurs. Med Lett Drugs Ther 2018;40:71.

2. Institute for Clinical and Economic Review. Abuse-deterrent formulations of opioids: effectiveness and value. New England Comparative Effective- ness Public Advisory Council, August 8, 2017. Accessible à: https://icer- review.org/wp-content/uploads/2016/08/NECEPAC_ADF_Final_

Report_08_08_17.pdf. Consulté le 30 août 2018.

3 Formulations d’opioïdes dotées de propriétés dissuasives d’abus. Med Lett Drugs Ther, édition française 2017;39:107.

4. Webster LR, et al. A randomized, double-blind, double-dummy, placebo- controlled, intranasal human abuse potential study of oxycodone ARIR, a novel, immediate-release, abuse-deterrent formulation. Pain Med 2018 March 28 (epub).

5. Solomon DH et al. The comparative safety of analgesics in older adults with arthritis. Arch Intern Med 2010;170:1968.

6. Vozoris NT, et al. Incident opioid drug use and adverse respiratory out- comes among older adults with COPD. Eur Respir J 2016;48:683.

7. Inhibitors and inducers of CYP enzymes and P-glycoprotein. Med Lett Drugs Ther 2017; September 18 (epub). Accessible à: www.medicalletter.

org/downloads/CYP_PGP_Tables.pdf. Consulté le 30 août 2018.

8 Whiteman VE, et al. Maternal opioid drug use during pregnancy and its impact on perinatal morbidity, mortality, and the costs of medical care in the United States. J Pregnancy 2014;2014:906723.

9. Médicaments pour traiter le trouble de consommation d’opioïdes. Med Lett Drugs Ther, édition française 2017;39:103.

10. Shah A, et al. Characteristics of initial prescription episodes and likelihood of long-term opioid use – United States 2006-2015. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2017;66:265.

Quelques comprimés d’oxycodone à libération immédiate

Médicaments Formes galéniques et dosages

France

€

Coût ¹ Suisse

CHF (€) Belgique

€ Chlorhydrate d’oxycodone

Oxynorm – F, CH, B F, CH : gélules à 5, 10 et 20 mg

Solution buvable à 10 mg/ml

F, CH, B : comprimés orodispersibles à 5, 10 et 20 mg

ND 32.00

(27.87) 9.60

Roxicodone – USA ; non commercialisé – F, CH, B Comprimés à 5, 15 et 30 mg – – –

Oxaydo² – USA ; non commercialisé – F, CH, B Comprimés à 5 et 7,5 mg – – –

Roxybond³ – USA ; non commercialisé – F, CH, B Comprimés à 5, 15 et 30 mg – – –

Chlorhydrate d’oxycodone/paracétamol⁴

Percocet – USA ; non commercialisé – F, CH, B Comprimés à 2,5/325, 5/325, 7,5/325 et 10/325 mg – – – Ce tableau reflète l’édition américaine du Medical Letter et ne constitue pas nécessairement une revue exhaustive de toutes les préparations disponibles en Europe francophone.

ND : non disponible. Le prix n’est pas fixe du fait d’accords spécifiques entre les partenaires.

1. Prix pour 7 jours de traitement à raison de 5 mg toutes les 6 heures. Taux de change : 1 € = 1.15 CHF.

2. Oxaydo possède des propriétés décourageant l’utilisation intranasale et intraveineuse, mais n’est pas considéré comme un produit décourageant l’abus par la FDA.

3. Roxybond est homologué par la FDA comme possédant des propriétés décourageant l’abus.

4. Aux Etats-Unis, l’oxycodone est aussi disponible dans d’autres combinaisons à doses fixes avec le paracétamol (Endocet ; non commercialisé – F, CH, B), l’aspirine (Percodan ; non commercialisé – F, CH, B) et l’ibuprofène (Combunox ; non commercialisé – F, CH, B).