Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XX - n° 7 - septembre 2016 164
É d i t o r i a l
Traitements du diabète de type 2 : une année qui pourrait tout changer !
Pr Pierre Gourdy*
* Service de diabétologie, maladies métaboliques et nutrition, institut universi-
taire Cardiomet, CHU de Toulouse ; INSERM UMR 1048, Institut des mala- dies métaboliques et car- diovasculaires, Toulouse.
D
ouze mois se sont écoulés depuis la présen- tation triomphale des résultats de l’étude EMPA-REG OUTCOME lors du congrès annuel de l’EASD (European Association for the Study of Diabetes), dont l’édition 2015 se tenait à Stockholm (1).Comme nombre des congressistes de tous horizons présents dans la capitale suédoise, je garderai long- temps en mémoire les manifestations de surprise et de satisfaction qui accompagnèrent l’annonce du béné- fice cardiovasculaire associé à l’empagliflozine et les applaudissements nourris et prolongés qui s’ensuivirent.
Un enthousiasme intense et spontané, rapidement partagé avec l’ensemble du monde de la diabétologie, qui n’avait plus connu une telle effervescence depuis de nombreuses années. En effet, pour trouver trace d’une telle charge émotionnelle, il est sans nul doute néces- saire de remonter le temps et de nous replonger en septembre 1998 dans un Palais des sports de Barcelone archi-comble et tout à l’écoute de Robert Turner expo- sant les conclusions de l’étude UKPDS. Une si longue attente, émaillée de déceptions, de promesses non tenues et autant de remises en question… Ceci explique probablement l’ampleur des réactions immédiatement suscitées par l’étude EMPA-REG, comme un besoin de libération après tant de frustrations contenues. Car, comme nous avons tout particulièrement pu le consta- ter en France, la diabétologie n’a pas été épargnée au cours de la dernière décennie, attaquée au sujet de l’intérêt du contrôle glycémique dans le diabète de type 2, raillée pour ses difficultés à entrer dans le moule de l’incontournable “médecine fondée sur les preuves”, montrée du doigt pour l’utilisation semble-t-il irrespon- sable de nouvelles classes thérapeutiques.
Dans ce contexte, que l’on peut sans problème quali- fier de délétère, il est cependant primordial de veiller à ne pas basculer dans un sentiment prédominant de revanche et de garder la tête froide afin d’analyser sereinement la multitude d’informations apportées
par les grandes études d’intervention les plus récentes.
En effet, le vent semble avoir enfin tourné. Ainsi, les bonnes nouvelles s’enchaînent depuis quelques mois, puisque l’étude LEADER vient également de rendre un verdict très favorable en confirmant l’hypothèse d’un bénéfice cardiovasculaire associé au traitement par liraglutide (2). Point commun très remarquable entre ces 2 essais récents, une réduction significative de la mortalité d’origine cardiovasculaire (– 38 % dans EMPA-REG et – 22 % dans LEADER). Alors, empagliflo- zine et liraglutide, même combat pour améliorer le pronostic à long terme de nos patients diabétiques à haut risque cardiovasculaire ?
Ne nous enflammons pas ! Derrière l’engouement bien légitimement suscité par la démonstration d’un effet de protection cardiovasculaire largement indépendant de l’amélioration de l’équilibre glycémique, ces 2 études soulèvent une multitude de questions, tout particulière- ment quant aux mécanismes de protection mis en jeu.
La quête d’éléments de réponse est engagée depuis plusieurs mois pour l’empagliflozine, comme nous pouvons le constater actuellement. Citons en particulier l’hypothèse proposée par Ele Ferrannini et consorts du rôle protecteur des corps cétoniques, dont la produc- tion se trouve favorisée par les inhibiteurs de SGLT2 (3).
Au-delà de l’effet bien connu sur plusieurs facteurs de risque cardiovasculaire, la chasse au mécanisme vient donc de s’ouvrir également pour expliquer les bénéfices du liraglutide. Cependant, sans grande surprise compte tenu du mode d’action distinct des molécules, il est certain que la réduction de la mortalité cardiovasculaire observée dans ces essais relève de mécanismes très différents. Première constatation cruciale pour lancer la réflexion, la réduction de la mortalité sous liraglutide n’est perceptible qu’après 12 à 18 mois de traitement, ce qui contraste avec le bénéfice très précoce rapporté sous empagliflozine, et l’analogue du GLP-1 n’a pas influencé la survenue des événements liés à l’insuffi-
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Éditorial
sance cardiaque. Autre observation troublante issue des analyses en sous-groupes, l’effet bénéfique du liraglutide a été spécifiquement retrouvé chez les sujets en situation de prévention cardiovasculaire secondaire et en cas d’insuffisance rénale modérée. Rappelons que la protection conférée par l’empagliflozine était quant à elle principalement observée chez les sujets de plus de 65 ans et pour des valeurs initiales d’HbA1c n’excédant pas 8,5 %. Nul doute que la définition des
“populations cibles” alimentera la chronique au cours des prochains mois, du côté des prescripteurs mais également du côté des payeurs…
Au total, de nombreuses pistes restent à creuser pour avancer dans la compréhension des résultats de ces 2 études majeures. Elles apportent cependant des argu- ments que l’on peut espérer définitifs pour convaincre bien au-delà du monde de la diabétologie de l’intérêt des nouvelles classes thérapeutiques pour la prise en
charge du diabète de type 2. Et la fête pourrait ne pas s’arrêter là, puisque de nombreuses études livreront leurs conclusions dans les mois à venir, qui devraient permettre en particulier de répondre à la question de l’existence d’un effet de classe, aussi bien pour les agonistes du GLP-1R d’action prolongée que pour les inhibiteurs de SGLT2. À commencer par la diffusion des résultats de l’étude SUSTAIN-6, que l’on sait déjà en faveur du bénéfice cardiovasculaire du sémaglu- tide, pour boucler une année exceptionnelle lors de l’EASD 2016, à Munich. Une année qui marquera indé- niablement un tournant historique et devrait amener à revoir rapidement nos stratégies de prise en charge thérapeutique du diabète de type 2. ■
1. Zinman B, Wanner C, Lachin JM et al.; EMPA-REG OUTCOME Investigators.
Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373(22):2117-28.
2. Marso SP, Daniels GH, Brown- Frandsen K et al.; LEADER Steering Committee; LEADER Trial Investigators. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375(4):311-22.
3. Ferrannini E, Mark M, Mayoux E. CV Protection in the EMPA- REG OUTCOME Trial: A “Thrifty Substrate” hypothesis. Diabetes Care 2016;39(7):1108-14.
R é f é r e n c e s
Pierre Gourdy déclare avoir des liens d’intérêts avec les labora- toires AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly & Co, GlaxoSmithKline, Janssen, Merck, Sharp & Dohme, Novartis, Novo Nordisk, Pierre Fabre, Sanofi, Servier, Takeda.
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