Hypertension artérielle: Âmes sans cibles s abstenir

Hypertension artérielle:

Âmes sans cibles s’abstenir

Dr Jean-Philippe Lengelé

Interniste-Néphrologue (GHdC - Gilly)

Consultant Hypertension aux Cliniques Universitaires Saint Luc (UCL)

Rappel épidémiologique :

L’hypertension, ce fléau

Adapté de Lozano et al., Lancet 2012, 380:2095-128

Les maladies cardiovasculaires représentent

la 1ère cause non transmissible de mortalité dans le monde

http://www.healthdata.org/

#1 en 2005, 2010, 2015

#3 en 1990

Lim et al. Lancet 2012;380:2224–2260

GBD 2015 Risk Factors Collaborators. Lancet 2016; 388: 1659-1724.

Un milliard d’hypertendus dans le monde … avec une prévalence qui devrait encore augmenter

de moitié endéans les 10 ans (source OMS)

Morbi-mortalité (“disability”) en lien avec 20 facteurs de risque

L’HTA est le facteur de risque modifiable

« champion du monde » toute catégorie

http://www.healthdata.org/

43,7%

Un adulte belge sur quatre environ est hypertendu

Moins d’un belge sur deux atteint les objectifs tensionnels

Adapted from 1. Banegas JR et al. Eur Heart J. 2011; 32: 2143-2152.

2. Tocci G et al. J Hypertens. 2012; 30: 1065-1074.

Mortalité par AVC et HTA

Méta-analyse de 958074 participants, 61 études observationelles (70%: Europe, 20%: Amérique du Nord)

Prospective Studies Collaboration. Lewington S et al. Lancet. 2002;360 :1903-1913.

Mortalité par IDM et HTA

Prospective Studies Collaboration. Lewington S et al. Lancet. 2002;360 :1903-1913.

Méta-analyse de 958074 participants, 61 études observationelles (70%: Europe, 20%: Amérique du Nord)

Quels objectifs tensionnels ?

Développement progressif de

médicaments antihypertenseurs …

Lengelé JP, Delmotte P, Persu A. « Prise en charge thérapeutique de l’hypertension essentielle », in Thervet E. (dir.), Traité de Néphrologie, Paris, Lavoisier, « Médecine science », 2017 ; 40 : 267-277.

… avec des essais cliniques marquants chaque décennie …

Adapté de :

1) Pfeffer MA, McMurray JJ. N Engl J Med. 2016; 375: 1756-1766.

2) Guerrot D, Godin M. Nephrol Ther. 2017;13 S1: S69-S74 (présenté aux actualités Necker 2017) MDRD

AASK

REIN-2

ADVANCE SPS-3 En rouge: spécifique de la maladie rénale chronique

Pfeffer MA, McMurray JJ. N Engl J Med. 2016; 375: 1756-1766.

… et modifiant les recommandations de cible(s)

de pression artérielle …

Incidence de morbi-mortalité: 2.9% vs 37%

Réduction du risque relatif : 92.2 % ! p<0.001 Arrêt prématuré de l’étude…

N= 73 N= 70

VA Collaborative study group. JAMA. 1967; 202: 1028-1034.

Première étude randomisée contrôlée démontrant

un effet de la réduction tensionnelle sur la morbi-mortalité cardio-vasculaire

Kjeldsen S et al. Updated national and international hypertension guidelines: a review of current recommendations. Drugs. 2014; 74: 2033-2051.

HAS

KDIGO

… avec des recommandations nationales et

internationales remises à jour régulièrement

Guerrot D, Godin M. Nephrol Ther. 2017;13 S1: S69-S74 (présenté aux actualités Necker 2017) Résumé le plus récent des recommandations en 2017

Si l’on se résume …

Objectifs tensionnels au cabinet de consultation et en

ambulatoire selon la société européenne d’Hypertension (ESH)

PA

systolique (mmHg)

PA diastolique

(mmHg)

Mesures au cabinet

Objectif général <140 <90

Patients ≥ 80 ans <150 <90

Patients diabétiques <140 <85

Mesures ambulatoires

Automesures à domicile <135 <85

PA ambulatoire diurne <135 <85

PA ambulatoire nocturne <120 <70

PA moyenne de 24 heures <130 <80

Adapté de Mancia G et al. J Hypertens 2013; 31 (7): 1281-357.

PA: pression artérielle

Un mot sur la courbe en « J »

Pression artérielle (mmHg)

Risque de décès ou d’évènements indésirables (%)

Risque résiduel non modifiable

Risque en lien avec d’autres FRCV modifiables (lipides, diabète, tabac, …)

? mmHg

« The lower the better » : MA « pro »

Ettehad et al. Lancet 2016; 387: 957-967

613.815 hypertendus traités, 123 RCT Réduction des événements CV

- quel que soit la cible

- Quel que soient les comorbidités

Pas d’effet sur l’insuffisance rénale

Sim JJ et al. J Am Coll Cardiol. 2014;64:588-597.

Cubic spline smoothing on the basis of multivariable Cox regression analyses demonstrating mortality/end-stage renal disease hazard ratios across ranges of blood pressure (BP). Achieved systolic blood pressure (SBP) range 130 to 139 and diastolic blood pressure (DBP) range 60 to 79 mm Hg were associated with the best outcomes.

398.419 hypertendus traités - Diabétiques: 30%

- MRC: 25%

« The lower the better » : MA contra

Quelques essais cliniques

Hypertension Optimal Treatment (HOT) Trial (1)

Hansson L et al. Lancet. 1998;35: 1755-1762

• ~ 19.000 patients âgés de 50 à 80 ans

• PA : ~ 170/105 mmHg

• Suivi : ~ 4 ans (3,3–4,9)

• Cibles: ≤90 mmHg; ≤85 mmHg; ≤80 mmHg

• PA diastolique moyennes atteintes :

• 85 mmHg

• 83 mmHg,

• 81 mmHg

Hypertension Optimal Treatment (HOT) Trial (2)

Hansson L et al. Lancet. 1998;35: 1755-1762 Population générale (n= 18,790) Patients diabétiques type 2 (n= 1500)

Pas de différence significative entre les groupes pour le critère primaire d’événements cardiovasculaire

Dans la sous-population de diabétique, une cible de PA diastolique plus basse est associé à un bénéfice cardiovasculaire

Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD)

• 4733 patients (USA/Canada) diabétiques de type 2

• Traitement intensif : PAS <120 mmHg

• Traitement standard PAS <140 mmHg

• Suivi : ~ 5 ans

• Etude negative selon le critère primaire (1,87% vs 2,09%).

The ACCORD Study Group. N Engl J Med 2010;362:1575-1585

PA moyenne après un an : 133.5 mmHg (standard)

vs. 119.3 mmHg (intensif). Delta: 14.2 mmHg

Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD)

The ACCORD Study Group. N Engl J Med 2010;362:1575-1585 Taux annuel d’AVC était inférieur dans le groupe intensif (p=0,03).

Evénements indésirables attribués plus nombreux dans le groupe «traitement intensif» (3,3% vs 1,3%; p<0,001)

Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE3)

• 12,705 patients à faible risque CV

• Un facteur de risque CV au minimum

• Pas de maladie CV avérée ni indication formelle d’un traitement hypotenseur ou hypolipémiant.

• PA normale ou contrôlée sous traitement

• Pa moyenne à l’inclusion: 138/82 mmHg

• Bras hypolipémiant vs placebo

• Bras antihypertenseur vs placebo

• Suivi moyen : 6 ans, pas de différence de survenue du critère de jugement principal

• Sous groupe: bénéfice significatif pour les patients ayant une PAS > 143 mmHg à l’inclusion

Yusuf S et al. N Engl J Med. 2016;374: 2032-2043.

Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes Trial (SPS3)

• Patients inclus avec antécédents récent d’AVC ischémique

• Cibles atteintes: 138 vs 127 mmHg

• Etude non significative

SPS3 Study Group. Lancet. 2013;382:507-515.

• 9361 américains ≥ 50 ans sans antécédent de diabète ou d’accident vasculaire cérébral.

• ~ 100 centres aux USA, inclusion de 2010 à 2013. PAS entre 130 et 180 mmHg.

• Risque cardio-vasculaire majoré

• Un groupe “traitement standard” comparé à un groupe “traitement intensif” pour atteindre

respectivement une PAS de 140 mmHg (deux médicaments en moyenne) ou 120 mmHg (trois médicaments en moyenne).

• Etude SPRINT interrompue prématurément après ~ 3 ans car …

• La cible tensionelle “120 mmHg” conduisait à :

• Une réduction annuelle de 25% (2.19 vs 1.65%; p< 0.001) de la survenue du critère de jugement principal (“composite” combinant infarctus du myocarde, syndrome coronarien non-STEMI, AVC, décompensation cardiaque et décès de cause cardiovasculaire).

• Une réduction annuelle du risque de décès de toutes causes de 27% (1.40 vs 1.03).

SPRINT Research Group. N Engl J Med. 2015; 373: 2103-2116.

Systolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRINT)

SPRINT Research Group. N Engl J Med. 2015; 373: 2103-2116.

Systolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRINT)

Systolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRINT)

SPRINT Research Group, N Engl J Med. 2015;373:2103-2016.

Systolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRINT)

SPRINT Research Group, N Engl J Med. 2015;373:2103-2016.

Réduction du risque relatif de survenue du critère de jugement principal de 25 %.

Cela correspond en fait à une réduction du risque absolu de 1.6% (6.8% vs 5.2%)

Ortiz E, James PA. Ann Intern Med. 2016;164: 692-693.

Pour mémoire, beaucoup plus d’évènements indésirables dans le bras “intensif”

(trois fois plus que dans ACCORD!!!).

Si 1000 patients sont traités pendant un peu plus de trois ans intensivement, 16 en tireront un bénéfice en terme de diminution de survenue du critère principal de l’étude, alors que 22 présenteront un évènement indésirable grave et 962 n’auront

ni l’un ni l’autre.

Systolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRINT)

A l’inclusion, 1553 participants avaient une PAS entre 130 et 132 mmHg et ont pu être randomisés dans le groupe « standard », et donc recevoir très vraisemblablement moins de diurétiques, et être à risque plus élevé

d’insuffisance cardiaque.

SPRINT Research Group, N Engl J Med. 2015;373:2103-2016.

Kjeldsen SE et al. Hypertension 2016: 67: 808-812

Unattended BP Measurements in SPRINT

Mesure après 5 minutes de repos seul(e) dans le bureau de consultation, trois mesures séparées par une minute d’intervalle, et obtention d’une valeur moyenne.

La PA systolique et diastolique diminue de 15.7/8.0 mmHg (n=353) si l’on compare la méthode de mesure classique («regular office blood pressure») à la méthode utilisée dans l’étude

SPRINT («unattended automatic office BP»).

Les limites de l’HTA définie par les valeurs «140/90 mmHg» en méthode classique «office»

correspondent à 125/82 mmHg en technique automatisée au cabinet en l’absence du médecin («unattended automatic office BP»)

Kjeldsen SE, Mancia G. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2016;2:79-80.

Mariampillai JE, Eskås PA, Heimark S, Kjeldsen SE, Narkiewicz K, Mancia G. Prog Cardiovasc Dis. 2016

Maladie rénale chronique :

cibles tensionnelles

Stade de la maladie rénale chronique (MRC)

DFG

(ml/min/1.73m²)

Détection, évaluation, et prise en charge *

Grade 1 > 90 Diagnostic (hématurie, protéinurie, atrophie rénale,

…) et traitement

Ralentir la progression

Réduction du risque cardiovasculaire

Grade 2 60-89 Estimation de la progression

Grade 3 30-59 Evaluation et traitement des complications

Grade 4 15-29 Avis néphrologique

Envisager/préparer le traitement substitutif

Grade 5 < 15 Traitement substitutif utile et « le moment venu »

Adapted from KDIGO 2012. Kidney Int suppl. 2013; 3: 63-72

* Chaque recommandation vient s’ajouter aux précédentes

Maladie rénale chronique « chronic kidney disease » (2)

HTA et MRC: recommandations britanniques (NICE) et européennes (KDIGO et ESC/ESH)

Townsend RR et al. Nat Rev Nephrol 2015; 11(9): 555-563.

Société scientifique (Année de publication)

Maladie rénale chronique Protéinurie : (-)

Maladie rénale chronique Protéinurie : (+)

NICE (2011) <140/90 mmHg

Valeur cible de PAS : 130-139 mmHg

<130/80 mmHg

Valeur cible de PAS : 120-129 mmHg

KDIGO (2012) 140/90 mmHg 130/80 mmHg

ESC/ESH (2013) <140/… mmHg <130/… mmHg

Une cible tensionnelle différente (<130/80 mmHg) en cas de MRC avec protéinurie ?

Sackett DL et al. BMJ. 1996;312: 71-72.

Maladie rénale chronique

non diabétique

Modification of Diet in Renal Disease (MDRD study)

• 840 patients (études A et B) avec MRC de grade 3 à 5 (55 à 13 ml/min/1.73 m²)

• Contrôle strict (PAM < 92 mmHg ~125/80) ou standard (PAM < 107 mmHg ~ 140/90) de la PA

• Critères d’évaluation: progression néphropathie, risque d’IRT, ou mortalité toute cause

Régime pauvre en protéine Régime standard en protéine

Klahr S et al. N Engl J Med. 1994;330:877-884.

CONCLUSIONS: pas de différences entre les deux approches

Modification of Diet in Renal Disease (MDRD study)

Sarafidis PA, Ruilope LM Kidney Int. 2014;85:536-546 reprinted from Klahr S et al. N Engl J Med. 1994;330:877-884

Le déclin du DFG est significativement moindre Lorsque l’on applique un contrôle tensionnel

plus strict à des patients

présentant une protéinurie importante Contrôle standard

Contrôle strict

Modification of Diet in Renal Disease (MDRD study)

Sarnak MJ. Ann Intern Med. 2005;142:342-351 Trial (1989-1993) and long term follow-up (1993-2000)

Effet bénéfique du contrôle strict de la pression artérielle chez le patient

protéinurique confirmé à long terme

Modification of Diet in Renal Disease (MDRD study)

Ku E et al. Kidney Int. 2015; 87: 1055-1060

Trial (1989-1993) and long term extended follow-up (2001-2010)

Effet bénéfique persistant à 19 ans de suivi !!!

African-American study on kidney disease (AASK)

• 1094 patients Afro-américains avec MRC de grade 3 à 4 (DFG de 65 à 20 ml/min)

• Contrôle PA: conventionnel (< 140/90 mmHg) ou strict (< 130/80 mmHg)

• Critères d’évaluation: créatinine X2, risque d’IRT, ou mortalité toute cause

Appel LJ et al. N Engl J Med. 2010;363(10):918-929.

Protéinurie moyenne

~ 600 mg/24h

African-American study on kidney disease (AASK)

Appel LJ et al. N Engl J Med. 2010;363(10):918-929.

P:C: rapport Protéinurie/Créatininurie

Abaissement tensionnel strict: prudence aussi en cas de MRC

2646 patients avait une filtration glomérulaire (MDRD) entre 59 et 20

ml/min/1.73 m² dans l’étude, soit 28% de la population étudiée (n=9361)

Annexes supplémentaires « online »

SPRINT Research Group, N Engl J Med. 2015;373:2103-2016.

Que retenir en cas de MRC non diabétique ?

• Trois essais « phares » (MDRD, AASK, REIN-2) n’ont pas démontré de bénéfice d’un traitement « intensif » (<130/80 mmHg) de la pression artérielle en termes de

• Réduction des évènements cardiovasculaires

• Ralentissement de la progression vers l’insuffisance rénale terminale

• Diminution de la mortalité globale

• Dans les analyses de sous-groupes, les patients qui bénéficiaient le plus d’un abaissement tensionnel strict (<130/80 mmHg) avaient une

protéinurie pathologique (> 300 mg/24 heures)

• On relevait plus d’évènements indésirables chez les patients traités intensivement

Lengelé JP, Persu A. Louvain Med 2016; 135 (9): 563-569

Maladie rénale chronique

diabétique

Données chez le diabétiques « avec MRC » (1)

• Etudes principalement chez le sujet à fonction rénale normale !

- UKDPS-38 (1998) - HOT (1998)

- ADVANCE (2007)

- Une récente méta-analyse (2016)

• ACCORD-BP: étude négative (140 vs 120 mmHg), léger bénéfice en terme de

« stroke », manque de puissance de l’étude ?

• La cible < 140 mmHg de PA systolique est confortée dans cette population

• Anecdote, les cibles de PA diastolique diffèrent de 5 mmHg selon les guidelines

- ESH: 85 mmHg

- NICE et KDIGO: 90 mmHg

Sarafidis PA, Ruilope LM. Kidney Int. 2014;85: 536-546.

Brunström M, Carlberg B. BMJ. 2016; 352: i717.

49 essais cliniques correspondant à 73.738 patients

Brunström M, Carlberg B. BMJ. 2016; 352: i717.

Données chez le diabétiques « avec MRC » (2)

Irbesartan diabetic nephropathy trial (IDNT)

Lewis EJ et al. N Engl J Med. 2001;345:851-860.

1715 patients avec diabète de type 2, HTA et MRC (DFG moyen de 45 ml/min)

Effet néphroprotecteur d’un sartan, comparé à un antagoniste calcique et un placebo

Critères d’évaluation : créatinine X2, risque d’IRT, ou mortalité toute cause

Pohl MA et al, J Am Soc Nephrol. 2005; 16: 3027-37.

Etude IDNT: analyse post hoc (1)

Pohl MA et al, J Am Soc Nephrol. 2005; 16: 3027-37.

Etude IDNT: analyse post hoc (2)

Que retenir en cas de MRC diabétique ?

• Les objectifs tensionnels proposés dans la MRC diabétique (<140/90 voire 85 mmHg) découlent principalement d’essais cliniques effectués chez le diabétique sans insuffisance rénale ou ont été influencés par les résultats des études chez le sujet non diabétique, par extension.

• L’essai ACCORD-BP est le plus récent, et il n’a pas réussi à démontrer, à l’exception d’un léger bénéfice pour l’AVC, de réel avantage d’un contrôle intensif de la PA chez le diabétique, avec la réserve d’un manque de puissance et de quelques faiblesses du « design » de l’étude.

Lengelé JP, Persu A. Louvain Med 2016; 135 (9): 563-569

« Hâte-toi lentement ! »

Rien ne sert de courir… vers des conclusions trop hâtives !

En ce qui concerne les résultats de l’étude SPRINT comparant l’effet d’un contrôle standard de la PA (140/90 mmHg) avec un contrôle intensif (<120/80 mmHg) sur la morbi-mortalité cardiovasculaire.

Il est en tout cas trop tôt pour que les résultats de SPRINT influencent la pratique clinique et les recommandations internationales

Lengelé JP, Persu A. Louvain Med 2016; 135 (9): 563-569

Recommandations pratiques

• Une cible de PA <140/90 mmHg reste d’application en cas de MRC, avec des recommandations d’objectifs plus stricts chez le patient diabétique (<140/85 mmHg, uniquement ESH) ou macroprotéinurique (<130/80 mmHg).

• Les objectifs tensionnels seront adaptés aux patients octogénaires, fragiles et incompliants pour éviter les complications iatrogènes du traitement et/ou

favoriser l’adhérence thérapeutique.

• L’étude SPRINT propose d’abaisser la PA <120/80 mmHg mais ces résultats doivent encore être analysés en détail avant d’influencer la pratique.

Lengelé JP, Persu A. Louvain Med 2016; 135 (9): 563-569

Merci pour votre attention !

Courbe en J:

pour le cœur pas pour le cerveau

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INVEST

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