• Aucun résultat trouvé

Relationship between Derivatives of the Observed and Full Loglikelihoods and Application to Newton-Raphson Algorithm

N/A
N/A
Info
Télécharger
Protected

Academic year: 2021

Partager "Relationship between Derivatives of the Observed and Full Loglikelihoods and Application to Newton-Raphson Algorithm"

Copied!
28
0
0

Chargement.... (Voir le texte intégral maintenant)

Texte intégral

(1)Relationship between Derivatives of the Observed and Full Loglikelihoods and Application to Newton-Raphson Algorithm Daniel Commenges, Virginie Rondeau. To cite this version: Daniel Commenges, Virginie Rondeau. Relationship between Derivatives of the Observed and Full Loglikelihoods and Application to Newton-Raphson Algorithm. International Journal of Biostatistics, De Gruyter, 2006, 2 (1), pp.1-26. �inserm-00262032�. HAL Id: inserm-00262032 https://www.hal.inserm.fr/inserm-00262032 Submitted on 10 Mar 2008. HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of scientific research documents, whether they are published or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers.. L’archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d’enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés..

(2) HAL author manuscript International Journal of Biostatistics 2006;2(1):1-26. HAL author manuscript. 

(3)      !" !#$% '&( ) "*+,# - * &/.*0 '1  32'3  4 556- * 7*83

(4) 9:;<  =  >?@A = CBD?7E+ = -F1= =G F *H. inserm-00262032, version 1. IEJLK MONQP;RCSDT(TUNQKVDNXW#JLK Y[ZEM]\^V_M`K MON8a5SDK YNQJLb c3d8eAfa*g fhDijiDkl cmeAnfI o)K MOp_Nq\rWrMts N)u Z8M]v/swSL\eNXVGJP]NXKyxSL\rYNzJLb+{y| }~G€ \rbNENXu S(eAJLM]V_K<J‚szl x=SL\rYNQJLb+{ƒl iLiDhG„ € lA \wJLK v/N † NQPF‡)ˆFiDiG‰4ŠUŠD„jŠD„ }L} kG|‹ ŒJ{ŽˆFiDi_‰ŠUŠ € | ~ hDhjk } I*NXv/NQT‘’Nq\ } |lŒ|hDhGŠ “ ”+•–˜—^™š›–œ Ÿž* F¡z¢¤£¦¥›§!¢'¨w©ª«žQ£m¨­¬#®z¯«¢3 °¢²±¥r ¥"³’¢'´­ª¶µ›¢¤´­¢mžz¢·°¥›¯_·!¢m¯«¥w °ª¶¨­žz§F¡Qª«®z§¸,¢ Ÿ³¢m¢ž °¡z¢ ¹ ·!§! ¤¥wžz±E§F¢£m¨­žQ±±Q¢m·Fªºµw¥w °ªºµ­¢m§:¨›©  °¡Q¢"¯«¨­´C¯«ª¶»›¢m¯¶ª«¡z¨q¨q±)·!¢m¯«¥w °ªºµ­¢¤ °¨4 F¡z¢-©t¼z¯¶¯A¥›žQ± °¡z¢ ª¶žz£m¨­¬#®z¯¶¢ °¢7¨­¸z§!¢m·½µ›¥r °ª«¨›žE§F¢3 !¾Ÿ¼Q®z§m¿²ŸžE F¡z¢-£m¥›§F¢"³ƒ¡z¢·F¢- F¡z¢m§!¢À/¼¥›ž °ªº °ª«¢§¥›·!¢"¢¦¥w§!Á  F¨£m¨­¬#®z¼Q F¢©t¨­· F¡z¢©t¼z¯«¯¨­¸z§!¢m·!µw¥w Fª«¨­ž5§!¢ ½¾Ÿ¼z®5³¢7®Q·F¨­®,¨­§F¢ F¨£m¨­¬#®z¼Q F¢; °¡Q¢mª«·$¥›ž¥r¾ ¯¶¨­´­¼z¢;©t¨›·$ °¡z¢¤ª«žQ£m¨­¬#®z¯«¢3 °¢¨›¸z§F¢·!µw¥w °ª¶¨­ž§F¢3 !¾Ÿ¼Q®*¼z§!ª«žz´ F¡z¢7¥›¸¨˜µ›¢7¬#¢mž Fª«¨­žz¢±·F¢m¯«¥r¾  Fª«¨­žz§!¡zª«®Q§mÂ+ F¡zª«§<ª¶ž/µ›¨­¯¶µ›¢m§žq¼Q¬C¢·Fª«£m¥›¯ª«ž F¢m´­·F¥w °ª¶¨­žz§m¿Ãžz£m¢³’¢;¥›·F¢:¥›¸z¯¶¢ƒ F¨-£¨­¬C®Q¼Q °¢ Ä.

(5) HAL author manuscript inserm-00262032, version 1.  F¡z¢m§!¢À/¼¥wž/ Fª¶ Fª«¢m§ÅÆ:¢3³ °¨­žq¾ÈÇ¥›®z¡z§!¨­ž# ŸÁq®,¢ƒ¥›¯«´›¨­·Fªº °¡z¬#§+£m¥›ž=¸¢ƒ¥w®z®z¯«ª¶¢m±" F¨ ¹ žz± °¡z¢ ¬C¥rÉXª«¬"¼Q¬Ê¯¶ª«»›¢¯«ª¶¡z¨X¨q±E¢§! °ª¶¬4¥r °¨­·!§mÅD °¨›´­¢ F¡z¢m·²³ƒª¶ F¡Ë¢m§! Fª«¬C¥w °¢§¤¨›© F¡z¢mª¶·²µ›¥w·FªÌ¥wžz£m¢§m¿ Í΢’±z¢3 ¥›ª¶¯ °¡z¢’¥›®z®z¯¶ª«£¦¥r °ª«¨›ž7¨w©z °¡zª¶§A¥w®z®z·F¨­¥›£¡" °¨:®¥›·°¥w¬C¢3 °·Fª¶£<¬"¼z¯¶ Fª«®z¯¶ª«£m¥w °ªºµ­¢A©t·F¥›ª«¯º ŸÁ ¬#¨X±Q¢m¯«§-¥›žz±Ï³¢5§F¡z¨˜³Ð °¡¥r - °¡Q¢5¬C¢3 °¡z¨q±Ñ³¨­·F»/§"³¢m¯«¯’ª«žÏ®z·F¥›£ Fª«£¢¼z§Fª¶žz´E¸,¨› °¡0¥ ·!¢¦¥›¯±¥w °¥5¥›žz±8¥§!ª«¬"¼z¯«¥w °¢±¢

(6) Éz¥w¬C®z¯¶¢›¿Ò¡Q¢"®z·F¨›®¨­§!¢m±¥›¯¶´­¨­·Fªº °¡z¬¨­¼Q °®,¢m·½©t¨­·F¬#§¥ Æ¢³ °¨›žX¾ÈÇ¥›®z¡z§!¨­ž ŸÁX®,¢'¥›¯«´­¨›·Fª¶ F¡z¬Ó¼z§Fª¶žz´=ž/¼z¬C¢·Fª¶£¦¥›¯D±Q¢m·Fªºµw¥w °ªºµ­¢m§¿ Ô²¢Á/³¨­·F±z§ÂU¯¶ª«»w¢m¯«ª¶¡z¨q¨X±DÅ£¨¥›·!§F¢mžQª«žz´zÅ:ª«žz£¨­¬#®z¯«¢3 °¢E±¥r ¥QÅ:£m¢mžQ§F¨­·!ª«žz´zÅ;Ç:¥w±z¨­žX¾ ƪ«»›¨q±QÁq¬±z¢·Fªºµ›¥r °ª¶µ›¢m§ōÆ:¢3³ °¨­žX¾ŸÇ:¥w®z¡z§F¨›žE¥›¯¶´­¨­·Fªº °¡z¬)Å©t·°¥›ª¶¯¶ ŸÁC¬C¨q±z¢¯«§m¿ Õ ÖG×Ø Ù ÚÛ8Ü8݃ØÞmÚ#× Ÿ ž8¬#¨­§! ;£m¨­¬#®z¯¶¢3É*®z·F¨›¸z¯«¢¬C§³’¢¥w·F¢-©O¥›£¢m±E³ƒªº °¡Eª¶žz£m¨­¬#®z¯¶¢ °¢'±¥w °¥Q¿²ßµ­¢žªº© ª¶ ;ª«§ ¥›§!§F¼z¬#¢m±C °¡¥w Œ °¡Q¢;¬#¢m£¡¥›žQª«§F¬à¯¶¢¦¥›±Qª«žz´¤ °¨'ª«žz£¨­¬C®Q¯«¢ F¢ƒ±¥w ¥7ª«§Œª«´­žQ¨­·°¥›¸Q¯«¢7á`Ⲫ«¯¶¯z¢  ¥›¯]¿¶Å Ęã­ã­ä­å  °¡z¢¨­¸z§F¢·!µ›¢m±=¯«ª¶»›¢m¯¶ª«¡z¨q¨q±²´­¢mžz¢·°¥›¯¶¯¶Á²ª¶žµ­¨­¯ºµ­¢m§+ª«ž °¢´­·°¥r °ª«¨›ž7³ƒ¡zª¶£¡"£¦¥wž"žz¨›  ¸,¢-§!¨­¯¶µ›¢m±8¥›žz¥›¯¶Á/ °ª¶£¦¥›¯¶¯¶Á,æz °¡Qª«§ª«§¨›©ç °¢ž °¡z¢'£¦¥›§!¢'³ƒ¡z¢ž8¨­¸z§!¢m·!µw¥w Fª«¨­žQ§¥›·!¢'ª¶ž/ F¢m·½µ›¥w¯º¾ £¢mžz§!¨­·F¢±Ï¨­·¤³ƒ¡z¢mžÑ F¡z¢#¬C¨q±z¢m¯ ª¶žz£m¯¶¼z±z¢§'·F¥›žz±z¨­¬è¢3éL¢£ F§-¨­·²©t·°¥wª«¯¶ Fª«¢§m¿#ê '©t¨­¯¶¯«¨˜³ƒ§  F¡¥w ; F¡z¢ ¹ ·!§! ²±z¢·Fªºµ›¥r °ª¶µ›¢5áç °¡z¢"§!£m¨­·!¢ å ¥›žQ±E °¡z¢"§!¢m£¨­žz±Ë±z¢m·!ª¶µw¥w Fª¶µ­¢át F¡z¢ë:¢§F§!ªÌ¥›ž å ¨›©_ F¡z¢¯¶¨­´-¯¶ª«»›¢¯«ª¶¡z¨X¨q± °¡z¢¬C§!¢m¯ºµ­¢m§±Q¨"žz¨› ¡z¥˜µ›¢¤¥-§Fª¶¬C®Q¯«¢:¥›ž¥›¯ºÁq Fª«£m¥›¯©t¨­·F¬Ó§F¨" F¡¥w  Æ¢³ °¨›žX¾ÈÇ¥›®z¡z§!¨­ž[¥›¯«´­¨›·Fª¶ F¡z¬)Ń³ƒ¡Qª«£¡ìª«§ °¡Q¢Î¥w¯«´­¨­·!ª¶ F¡z¬ ¨w©-£¡z¨›ª«£m¢8³ƒ¡z¢ž[ F¡z¢m§!¢ À/¼¥›ž Fª¶ °ª¶¢m§¤£¦¥wžÑ¸,¢C£¨­¬C®Q¼Q °¢±DÅA±z¨q¢m§7žz¨› '§F¢¢m¬è©t¢¦¥w§Fª«¸Q¯«¢›¿CÒ¡zª«§7ª«§¤ °¡Q¢C¬C¥›ª«žË·!¢¦¥r¾ §!¨­ž*¨w©A °¡Q¢'¥r F °·F¥›£ Fª¶µ›¢mžz¢§F§;¨w©+ F¡z¢-ߌí¯«´­¨›·Fª¶ F¡z¬ïá]ð¢m¬#®z§½ °¢m·łñG¥›ª«·!±*¥wžz±ǃ¼z¸zª¶žDŠĘã­ä­ä­å ¥wžz±¨›© °¡Q¢ƒò$¥¦Á­¢m§!ªÌ¥›ž=¥w®z®z·F¨­¥›£¡=¼z§Fª¶žz´; °¡Q¢íEóíEó0¥›¯«´­¨›·Fª¶ F¡z¬Ðá`Ⲫ«¯¶»/§+¢3 Œ¥›¯`¿ºÅ Ęã›ãô­å ¿"ë:¨˜³’¢3µ­¢·-¸,¨› °¡ßŒí ¥wžz±ÏíóíEóõ¥›¯¶´­¨­·Fªº °¡z¬#§;¬C¥¦ÁE¸,¢ °ª«¬#¢3¾ê£m¨­žQ§F¼z¬#ª«žz´Q¿ ö.

(7) HAL author manuscript inserm-00262032, version 1. ÷ zž ¨› °¡Q¢m·#·F¢¦¥w§F¨­žj¨›©; F¡z¢)±zª«§F¥wéL¢£ Fª«¨­ž‘³ƒª¶ F¡j F¡z¢*Æ:¢³ F¨­žX¾ŸÇ:¥›®Q¡z§F¨­žø¥›¯«´›¨­·Fªº °¡z¬îª«§ ªº °§;¯«¥›£»)¨›©<·F¨­¸Q¼z§! Fžz¢m§!§¤³ƒ¡Q¢mžE °¡Q¢Àq¼z¥›±z·°¥r °ª«£-¥›®z®z·!¨¦ÉQª¶¬4¥r °ª«¨›ž*ª¶§žz¨› :µ›¥w¯«ª«±*¨˜µ­¢m·¤¥ ¯«¥›·F´­¢;·F¢m´›ª«¨­ž5¨­·$³ƒ¡Q¢mž °¡z¢7ë:¢§F§!ªÌ¥›ž)ª«§žz¨w ƒ¢µ­¢·!Á/³ƒ¡z¢·F¢-®,¨­§!ª¶ °ªºµ­¢

(8) ¾Ÿ±z¢ ¹ žzª¶ F¢›¿ Ò¡zª¶§ª«§ ª¶žz±z¢m¢±E¥=®z·F¨›¸z¯«¢¬³ƒª¶ °¡ °¡Q¢'ž¥wª¶µ­¢¤µ­¢·F§!ª«¨­ž*¨›©A F¡z¢-Æ¢³ F¨­žX¾ÈÇ¥›®z¡Q§F¨­ž8¥w¯«´­¨­·!ª¶ F¡z¬*æ ¡z¨˜³¢µ›¢m· °¡Q¢m·F¢*¢3ÉXª«§½ 4µw¥›·!ªÌ¥›ž °§#§F¼Q£¡ù¥›§C F¡z¢* F·F¼z§½ ·F¢´­ª«¨›žø¬#¢ °¡Q¨X±úáO§F¢¢8ð¢mžQžzª«§ ¥›žQ±ÏûX£¡Qž¥›¸,¢m¯`ŠĘã›ü­ýå ¨­· F¡z¢Cí¥›·FÀ/¼¥w·F±Q '¥›¯¶´­¨­·Fªº °¡z¬þá`í*¥›·FÀ/¼¥›·!±Q ¦Å Ęã›ÿ­ýå ³ƒ¡zª¶£¡ ¥›·!¢"µ­¢·!Á8·!¨­¸z¼z§½ ¦¿ ÷ ¯¶§F¨zÅD F¡z¢§F£¨­·F¢#¥›žQ±Îë¢m§!§FªÌ¥wžÎ£m¥›žË¸¢£¨­¬C®Q¼Q °¢±ž/¼z¬#¢m·!ª«£m¥›¯«¯ºÁ ¼z§!ª«žz´ ¹ žzª¶ F¢±zªºéL¢·F¢mžQ£m¢m§7át§F¢¢-Ã;µ›¢m·! F¨­žDÅ ö QÄ ÅQó’¡D¿ Ä­Ä^å æX °¡Qª«§$®,¨­§F§!ª«¸zª¶¯«ªº ŸÁ¡¥›§¸,¢m¢ž ¼z§!¢m±Ë§F¼Q£m£m¢§F§½©t¼z¯«¯ºÁEª«ž§F¢µ›¢m·F¥›¯ £m¨­¬#®z¯¶¢3É*¬C¨q±z¢¯«§;ª¶žµ­¨­¯ºµXª¶žz´4ª¶žz£m¨›¬C®z¯¶¢ F¢-±¥w °¥Q¿ ¨­· ª¶žz§! °¥›žz£m¢ ­¥›£mÀ/¬#ª«žX¾Èâ7¥›±Q±¥*¢3 ¥›¯]¿0á ö å ¼z§F¢±0 F¡zª«§7 °¢£¡zžzª«À/¼z¢©t¨›·"¥E¯«¨›žz´­ª¶ F¼z±zª ¾ ž¥w¯ƒ¥›ž¥›¯ºÁX§!ª«§³ƒª¶ F¡ø¯¶¢©ç !¾ê£m¢žz§F¨­·!¢m±U±¥w ¥¥›žz±U§F¡z¨˜³¢m±ø F¡¥w Cª¶ ³’¥›§4¬#¨­·!¢)·!¢m¯¶ªÌ¥›¸z¯¶¢  F¡¥›ž5¥›žßŒí ¥›¯¶´­¨­·!ª¶ °¡Q¬*¿+ë:¨˜³¢µ­¢·ª«ž£¨­¬#®z¯«¢

(9) É4¬#¨q±z¢m¯¶§Œ F¡z¢m·!¢¤¥›·F¢ Ÿ³’¨®z·!¨­¸z¯¶¢m¬#§m £¨­¬C®Q¼Q ¥w Fª«¨­ž Fª«¬#¢ƒ¥›žz±4®,¨­§!§Fª«¸Q¯«¢ƒ¯«¨­§!§<¨›©_¥›££m¼z·F¥›£Á›¿ Íù¡z¢mž# °¡z¢¯«ª¶»›¢m¯¶ª«¡z¨q¨q±ª«§<£m¨­¬¾ ®z¼X ¥w Fª«¨­ž¥w¯«¯¶Á#±z¢¬4¥wžz±zª«žQ´C¥wžz±) F¡z¢m·!¢7¥›·F¢¤¬C¥›žÁ5®¥›·F¥›¬C¢3 °¢·F§ °¡z¢¤£¨­¬C®Q¼Q ¥w Fª«¨­ž5¨w©  F¡z¢ë:¢§F§!ªÌ¥›žË¼z§!ª«žz´ž/¼z¬#¢m·!ª«£m¥›¯A±z¢·Fªºµ›¥r °ª¶µ›¢m§ª¶§: Fª«¬#¢3¾Ÿ£¨­žz§!¼z¬Cª¶žz´z¿ ÷ ¯«§!¨zÅL F¡z¢m·!¢"ª«§²¥ ¯¶¨­§F§¨w©L¥w£m£m¼Q·°¥›£3Á"ª«ž" F¡z¢£m¨›¬C®z¼X ¥w Fª«¨­ž"¨w©, F¡z¢ ¹ žQª¶ °¢±Qª¶é¢m·F¢žz£m¢§ ±z¼z¢$ F¨ °¡z¢£m¥›žz£m¢¯º¾ ¯«¥w °ª¶¨­ž"¢m·!·F¨­·!§á`Ã;µ­¢·! F¨­žDÅ ö QĘå æ­³ƒ¡z¢ž# F¡z¢¯«ª¶»›¢m¯¶ª«¡z¨q¨q±-ª¶ F§F¢¯¶©,£¦¥›ž=žz¨w <¸¢£¨­¬C®Q¼Q °¢± ³ƒªº °¡=µ­¢m·½Á4¡Qª«´­¡C¥›£m£¼z·°¥w£Á#¸¢£¦¥›¼Q§F¢;ªº Œª«žµ­¨­¯ºµ­¢§ž/¼z¬#¢m·!ª«£¦¥w¯,ª¶ž °¢m´›·°¥w Fª«¨­ž °¡Qª«§<¯«¨­§!§¨w© ¥›££m¼z·F¥›£Á¬4¥¦Á)¯«¢m¥›± F¨5¼zž¥›££m¢m®X ¥›¸z¯¶¢"¢m·!·F¨­·!§ª«ž* °¡z¢§!£m¨­·!¢¥›žz±E F¡z¢ë:¢§F§!ªÌ¥›žË¥›žQ± ©O¥›ª¶¯«¼z·!¢¨›©+£m¨­žµ›¢m·F´›¢mžz£¢-¨›© °¡z¢7¥›¯¶´­¨­·!ª¶ °¡Q¬*¿ Ò¡z¢C¥›ª«¬Ê¨›©Œ °¡zª¶§7®z¥›®¢·¤ª«§² °¨¼z§!¢C·!¢m¯Ì¥r °ª«¨›žz§F¡zª¶®z§¸,¢ Ÿ³¢m¢žÑ©t¼z¯«¯<¥wžz±Î¨›¸z§F¢·!µ­¢± §!£m¨­·!¢m§¥wžz±(ë¢m§F§!ªÌ¥›žQ§C °¨Î¨­¸Q °¥›ª«žU¥©O¥›§½ °¢·4¥›žQ±ø¬#¨­·F¢*¥›£m£¼z·°¥r °¢£¨­¬#®z¼Q ¥r °ª«¨›žj¨w© ¨­¸Q§F¢m·½µ­¢±Ñ§F£¨­·F¢C¥›žz±ë¢m§F§!ªÌ¥›žË³ƒ¡zª¶£¡Ñ¬C¥˜Á¸¢=¼z§!¢m±ª«ž¥Æ:¢3³ °¨­žX¾ŸÇ:¥w®z¡z§F¨›žÎ ŸÁq®¢ ¥›¯¶´­¨­·!ª¶ °¡Q¬*¿ûX¼Q£¡C·!¢m¯Ì¥r °ª«¨›žz§F¡zª¶®z§A¡z¥˜µ›¢ƒ¸¢¢mž#´­ª¶µ›¢mž¸Á=ñ_¨­¼zª¶§ƒá Ęã›üö­å ©t¨­·A¢m§! Fª«¬C¥w °ª¶žz´  F¡z¢µw¥›·!ªÌ¥›žQ£m¢m§<¨›© °¡z¢¢m§½ °ª¶¬4¥w F¨­·F§³ƒ¡Q¢mž¼z§!ª«žz´¤ °¡Q¢;ߌíÊ¥w¯«´­¨­·!ª¶ F¡z¬*æw§F¢¢¥›¯¶§F¨'ò¥›»›¢§ ý.

(10) HAL author manuscript inserm-00262032, version 1. á Ęã­ã­ãå æë:¢±z¢m»w¢m·;¥›žz±8Ⲫ«¸Q¸¨­žQ§7á Ęã­ã/å ª«¬#®z¯«ª¶£mªº °¯¶Á=¼Q§F¢m±) °¡z¢¤·!¢m¯Ì¥r °ª«¨›žz§F¡zª¶®5©t¨­·$ °¡z¢ §!£m¨­·!¢m§ °¨‘®Q·F¨­®,¨­§F¢Ë¥wžù¥›¯«´­¨›·Fª¶ F¡z¬ ¼z§!ª«žz´‘¨­žQ¯¶Áj °¡z¢E§!£m¨­·!¢m§¿õŸžì¥Ï¯Ì¥›·!´­¢®z¥›·! 5¨w©  F¡z¢Î§½ ¥w Fª«§½ °ª«£m¥›¯¯¶ª¶ °¢·°¥w F¼z·F¢E F¡z¢Ë¨­¸z§!¢m·!µ›¢m±y±¥r ¥j¥›·F¢Ë§F¼Q®z®¨›§F¢m±[ °¨j£m¨­¬#¢8©t·F¨­¬ ¥ ±zª¶§! F·Fª«¸Q¼Q °ª¶¨­ž*³ƒªº °¡E®z·!¨­¸¥›¸Qª«¯«ªº ŸÁ±z¢mžQ§Fª¶ ŸÁ*©t¼zžz£3 °ª«¨› ž

(11) ¥›žz±E °¡Q¢"¯«ª¶»›¢m¯¶ª«¡z¨q¨q±)©t¨­· °¡z¢ ¨­¸Q§F¢m·½µ­¢±j±z¥w ¥ 0ª«§ ²á Xæ  å 

(12) á  å ¿)Íù¡zª¶¯«¢#ª¶ 'ª«§7®¨›§F§Fª¶¸z¯«¢= °¨´­¨E¥¯¶¨­žz´³$¥¦Á ³ƒªº °¡Ë§F¼z£¡Ñ¥)·!¢m®z·!¢m§!¢mž ¥w Fª«¨­žª¶ ¤¸,¢m£¨­¬#¢m§'¥˜³ƒ»³’¥›·F±Îª«žË£m¨›¬C®z¯¶¢3ÉE®z·F¨­¸Q¯«¢m¬#§m¿=Ò¡z¢ ¯¶ª«¬#ª¶ ¥r °ª«¨›ž¨›©z F¡zª«§·F¢®z·F¢§F¢mž °¥w °ª¶¨­ž¥›·!¢ °¡Q¢©t¨­¯¶¯«¨˜³ƒª«žz´QÂDª å ª¶ +ª«§žz¨› +¨­¸µqª«¨­¼Q§+³ƒ¡z¢3 °¡z¢·  F¡z¢¤¯«ª«»w¢m¯¶ª«¡z¨q¨X±Cª«§ƒ¥=·°¥›žQ±z¨­¬µw¥›·!ªÌ¥›¸z¯¶¢›æXª«ª å ³ƒ¡z¢mž*§F®,¢¦¥›»/ª¶žz´C¨w©¥¼z§!¼¥›¯G®z·F¨›¸¥›¸zª¶¯«ª¶ ŸÁ ±z¢žz§Fªº ŸÁ©t¼zžQ£ °ª¶¨­žE °¡Q¢m·F¢ª¶§¥·!¢©t¢m·!¢mžz£¢=®z·F¨­¸z¥›¸zª«¯¶ª¶ ŸÁ5³ƒ¡zª¶£¡Ëª«§²ñ_¢m¸,¢m§!´­¼z¢¬#¢¦¥›§!¼z·F¢ ¨­ž ;©t¨­·ƒ§F¨­¬#¢ Å¸z¼Q :ª¶ ƒ¨›©ç F¢mž·!¢m¬C¥›ª«žQ§ª«¬#®z¯«ª¶£mª¶ $¥›žz±)ª«§ƒ´­ªºµ­¢mž*¨­žz£¢7©t¨­·¥›¯¶¯`æXª«ª«ª å ªº ¤ª«§²žz¨› 7§!¨*¢m¥›§!Á8 F¨*·!¢m®z·!¢m§F¢ž "±zªºéL¢·F¢mž '¥›¬#¨­¼zž °§²¨w©$ª«žX©t¨­·F¬C¥w °ª¶¨­ž0áç °¡zª¶§²£¦¥›ž¸¢ ±z¨›žz¢"¸ÁE£¨­žz§Fª¶±z¢m·!ª«žz´4±zª¶é¢m·!¢mž ¤·°¥›žQ±z¨­¬?µ›¥w·FªÌ¥w¸z¯«¢§:¸z¼X ² °¡zª¶§;ª«§;¯«¢m§!§ ¢

(13) ÉQª¶¸z¯«¢' °¡¥›ž £¨­žz§Fª¶±z¢m·!ª«žz´ ¾ ¹ ¢m¯¶±z§ å æXªºµ å ª¶ <ª«§<žz¨w £¯«¢m¥›· ³ƒ¡¥w Œª«§  °¡Q¢±Q¢mžz§!ª¶ ŸÁ³ƒ¡z¢ž4±z¢m¥›¯«ª¶žz´²³ƒª¶ °¡ §½ °¨q£¡¥›§! Fª«£#®z·F¨q£m¢§F§!¢m§)áO¢3µ­¢žÑ °¡z¢C·°¥w F¡z¢m·7§Fª¶¬C®Q¯«¢=£¦¥›§!¢4¨›©$·Fª«´›¡/ ½¾Ÿ£¢mžz§!¨­·F¢±Ï§F¼z·½µqª¶µw¥›¯ ±¥r ¥£¦¥›ž)žz¨› ƒ¸,¢² °·!¢¦¥w F¢m±)·Fª«´›¨­·F¨­¼Q§F¯¶ÁCª«ž5 F¡zª«§$³’¥¦Á å ¿ Ÿž °¡zª¶§®¥›®,¢m·³¢´­ªºµ­¢·F¢¯Ì¥w Fª«¨­žQ§F¡zª¶®z§+³ƒ¡zª¶£¡#¥›·F¢¢§F§F¢ž °ªÌ¥w¯«¯¶Á7 °¡Q¢§°¥›¬#¢¥›§ F¡z¨­§F¢ ´­ªºµ­¢ž*¸Á)ñ_¨­¼zª¶§7á Ęã­ü­ö­å ¸z¼Q ³’¢¤ °·!¢¦¥w ƒ F¡z¢¤®z·F¨­¸Q¯«¢m¬ª«ž)¥#´›¢mžz¢·°¥›¯D©t·F¥›¬C¢3³’¨›·F»5¥›žQ± ¼z§!ª«žz´Ë °¡Q¢©t¼Q¯«¯®,¨^³¢m·#¨›©;¸¥›§Fª¶£®z·F¨­¸z¥›¸zª«¯¶ª¶ ŸÁ °¡z¢¨­·!Á0ª¶žj³ƒ¡Qª«£¡0 °¡z¢)¯«ª¶»›¢m¯¶ª«¡z¨q¨q±Ïª«§ ·!ª«´­¨­·!¨­¼z§!¯¶Á±z¢ ¹ žz¢m±j¥8¥8Ç¥›±z¨­žX¾ŸÆ:ª¶»›¨q±QÁq¬6±z¢·Fªºµ›¥r °ª¶µ›¢›Å ª¶žÏ³ƒ¡zª«£¡‘³¢5£¦¥›ž0£¡z¨q¨­§F¢  F¡z¢:·!¢©t¢·F¢mžQ£m¢®z·!¨­¸¥›¸Qª«¯«ªº ŸÁ¥›žQ±4ª«ž=³ƒ¡zª¶£¡4ª«žX©t¨­·F¬C¥w °ª¶¨­žª«§<·!¢m®z·!¢m§F¢ž °¢m±¸!Á ¾ ¹ ¢m¯«±Q§mæ ¨­žQ¢®¥›·½ °ª«£¼z¯Ì¥w·’¸,¢mžz¢ ¹  ƒ¨›©G °¡zª¶§¥›®z®Q·F¨¥›£¡ª¶§’ °¡¥r $ °¡z¢²¯¶ª«»w¢m¯«ª¶¡z¨q¨X±#¬4¥¦ÁC¸¢;·F¢m¯«¥w °ªºµ­¢  F¨C °¡Q¢"¨­¸z§!¢m·!µw¥w Fª«¨­ž*¨›©<§! F¨X£¡z¥›§! Fª«£-®Q·F¨q£m¢m§!§F¢§²§F¼z£¡Ë¥›§:ª«ž ÷ žz±z¢·F§!¢mžË¢ ¥›¯`¿-á Ęã›ã­ýå ¨­·ò$¥›·!žz±z¨­·½é,¾ŸÆ:ª¶¢m¯«§!¢mž4¥›žz±)ûX¨­·!¢mžz§!¢mžá Ęã­ã /å æX¡Q¨^³¢µ›¢m·$³¢·F¢§! F·Fª«£3 ’ F¨"®¥›·F¥›¬C¢3 °·!ª«£ ¬#¨X±Q¢m¯«§¿ Ÿž)§F¢m£3 °ª¶¨­ž ö ³¢ ¹ ·F§½ :¢

(14) ÉX¡zª«¸zªº $ Ÿ³¨4¬C¥›·! Fª«žz´¥w¯«¢m§·F¢¯Ì¥w F¢m±5 °¨ °¡Q¢²§F£m¨›·F¢'¥›žz±5 °¡z¢ .

(15) HAL author manuscript inserm-00262032, version 1. ë¢m§F§!ªÌ¥›ž)®z·!¨X£¢m§F§!¢m§ƒ©t·F¨­¬Ð³ƒ¡zª«£¡³¢7±Q¢m±z¼z£¢7 F¡z¢¤·F¢¯Ì¥w Fª«¨­žz§!¡zª«®Q§$¸¢3 Ÿ³’¢¢mžE¨›¸z§F¢·!µ­¢± ¥›žQ±Ë©t¼Q¯«¯§!£m¨­·!¢m§'¥›žz±ë:¢§F§Fª«¥›žz§¿#Ÿž§F¢£ Fª«¨­ž ý ³’¢#§F¡Q¨^³õ¡z¨˜³õ F¡z¢m§!¢C·!¢m¯Ì¥r °ª«¨›žz§F¡zª¶®z§ £m¥›ž5¸¢;¢3ÉX®z¯«¨›ª¶ °¢±4 °¨ª¶¬C®Q·F¨˜µ­¢²Æ¢³ F¨­žX¾ÈÇ¥›®z¡Q§F¨­žX¾` ŸÁq®¢¤¥›¯¶´­¨­·!ª¶ °¡Q¬C§<ª«žC °¡z¢£m¥›§F¢²¨w© ª¶žz£m¨­¬#®z¯¶¢ °¢:¨­¸z§!¢m·!µw¥w Fª«¨­žQ§m  Ÿ³’¨#¬C¥›ª«ž§!ª¶ F¼¥w °ª¶¨­žz§¥w·F¢²£m¨›žz§Fª¶±z¢m·!¢m±DÅz F¡z¢¤£m¨¥›·!§F¢žzª«žz´ §!ª¶ °¼z¥w °ª¶¨­ž8¥›žz±8 F¡z¢=·°¥›žz±Q¨­¬ï¢3éL¢£ 7§Fªº °¼¥w Fª«¨­žL¿'Ò¡z¢#¥›¯¶´­¨­·!ª¶ °¡Q¬@ª«§¤¥›®z®Q¯«ª«¢±8ª«ž8§!¢m£3¾  Fª«¨­ž   °¨)®¥›·F¥›¬C¢3 °·!ª«£®z·!¨­®¨›·! °ª¶¨­ž¥›¯+¡¥ "m¥›·F±z§¤©t·°¥wª«¯¶ ŸÁ*¬#¨X±z¢¯«§¿#Ÿž§F¢£ Fª«¨­ž ô ªº ¤ª«§ ª¶¯«¯«¼Q§! °·F¥w °¢±4¨­ž¥-ÍÑ¢ª«¸z¼z¯¶¯‚¬C¨q±z¢m¯‚³ƒª¶ F¡5žz¨­·!¬4¥›¯©t·F¥›ª«¯º °ª«¢§mæ °¡Q¢²®z·F¨­®,¨­§!¢m±¥›¯¶´­¨­·Fªº °¡z¬ ª¶§£m¨­¬#®¥›·!¢m± °¨#¥4í*¥›·FÀ/¼¥›·!±Q :¥›¯«´›¨­·Fªº °¡z¬Ð¼z§Fª¶žz´#žq¼Q¬C¢·Fª«£m¥›¯D±z¢·Fªºµ›¥r °ª¶µ›¢m§ƒ¨­ž)§Fª¶¬"¼X¾ ¯«¥w °¢±±¥w °¥4§F¢3 °§¤¥›žQ±8¥›®z®z¯¶ª«¢± °¨5¥C·F¢¦¥w¯+±¥r ¥4¢

(16) Éz¥w¬C®z¯¶¢›¿ÍÑ¢"£¨­žz£¯«¼z±z¢-ª«ž§!¢m£3 °ª«¨›ž ÿ¿ #. CEDF. 7Ø ÞmÚ#×+*-,8Þ/. 01%;Ø324%5%²× Û6%²Ù<Þ87('ØÞ87!%*úÚ:9EØ;,6%ŽÚ<0= *>%²Ù-7!%²Û ("×8Û 9­Ü+'/'?'mÚ:@ '¦Þ/AB%'¦Þ),EÚ5ÚÛ+* $&%')(. G. H;IKJMLON5PQHSRUTWVXIYTZRUH>JKT\[. JK]. JM^5T_[TWI`Lba;H>JMLUaQTWVX]Qc?JY^5TdRU]QP. ROLOefT\RLO^5]]g[. 󒨭žQ§Fª«±Q¢m· ¥;¬#¢¦¥w§F¼z·F¥›¸z¯«¢§F®¥w£m¢7áh5ij å ¥›žz±=¥:©O¥›¬#ª«¯ºÁ²¨›©‚¬#¢¦¥›§!¼z·F¢§Ekml )no qp/r Åw³ƒ¡z¢m·!¢ s ª«§¤u ¥ t!žzª¶£m)¢ v§!¼z¸z§F¢3 -¨ww© yxy§!¨) F¡¥w ² °¡Qª«§²±z¢ ¹ žz¢m§'¥5·F¢´­¼z¯Ì¥w·®¥›·F¥›¬C¢3 °·!ª«£"¬#¨X±Q¢m¯ áOò’ª«£»w¢m¯¢3 -¥w¯`ŠĦã­ã­ýå æD³’¢#¥›§!§F¼z¬#¢" °¡¥r ² °¡z:¢ l /z §¤¥w·F¢=¥›¸z§!¨­¯«¼X °¢m¯ºÁ£¨­ž °ª¶žq¼Q¨­¼z§¤·F¢¯º¾ ¥w Fª¶µ›¢m¯¶Á) °¨¥±z¨­¬#ª«ž¥›ž ;¬C¢m¥›§F¼z·!:¢ l { át °¡Qª«§¬#¢¦¥›žQ§; °¡¥r  l {| kml 8no qp}r ¸z¼X  °¡z¢ ·!¢m§F¼Q¯¶ °§³’¨›¼z¯«±8¸,¢-¼zžQ£¡¥›žz´­¢±Ëª¶©³¢- °¨q¨­»)¥C·!¢©t¢·F¢mžQ£m¢®z·!¨­¸¥›¸zª¶¯«ªº ŸÁ lZ~²¨­¼X °§Fª¶±z¢-¨w©  F¡z¢¤¬C¨q±z¢m¯ å ¿Ò¡Q¢7¯¶ª«»w¢m¯«ª¶¡z¨q¨X±·F¥w °ª¶¨¨­ž j@ª«§±Q¢ ¹ žz¢±¸Á, ‚l. ¥ ‡ )§ ‡ K   U€ {  ƒl ô. „{† .

(17) HAL author manuscript inserm-00262032, version 1. ³ƒ¡z¢·F¢ OUˆ/ˆ/‰ ‰ {  ª«§¤ °¡z¢4Ç:¥w±z¨­žX¾ŸÆ:ª«»w¨X±XÁX¬è±Q¢m·Fªºµw¥w °ªºµ­¢#¨›©l ·F¢¯Ì¥w Fª¶µ­¢¯¶ÁE F¨6l { ¿)ǃ¢3¾ £m¥›¯«¯ƒ °¡¥r  OUˆ ˆ/‰ ‰ {  ª¶§4 °¡Q¢6j#¾ê¬C¢m¥›§F¼z·F¥›¸z¯¶¢·°¥wžz±z¨­¬ µw¥›·Fª«¥›¸z¯«¢*§F¼z£¡ù °¡z¥w l አå6 ‹qŒ Uˆ/‰ ƒl iŠ j*¿-ê©Œ °¡z¢§!®¥›£m¢#ª«§;¢mÀ/¼zª«®Q®¢±³ƒªº °¡Ë¥ ¹ ¯¶ F·°¥w Fª«¨­ž‘á jgŽ å Å_¯¶¢ ²¼z§ „{ | Uˆ ‰ {  ±z¢žz¨› F¢  Ž U€ „{   ‚ U€ { æQ F¡z¢mž³’¢¤£m¥›ž£m¨­žz§!ª«±z¢·$ °¡z¢¤§½ °¨q£¡¥›§! Fª«£²®z·!¨X£¢m§!§-á  Ž U€ „{ å Ž‘‚~˜¿ Ò¡z¢'©t¨­¯«¯¶¨^³ƒª¶žz´#·F¢m§!¼z¯¶ F§²¥›®z®Q¯¶Á)ª«žE£¨­ž °ª¶žq¼Q¨­¼z§; Fª«¬#¢'³ƒ¡z¢·F¢- F¡z¢ ¹ ¯º °·°¥r °ª«¨›žª«§:·Fª¶´­¡ !¾ £¨­ž °ª«ž/¼z¨›¼z§mÅ7¨­·)ª«ž ±Qª«§F£·F¢3 °¢Î Fª«¬#¢›¿?Ò¡z¢Ï®Q·F¨q£m¢m§!§0’á  Ž U€ „{ å ª«§*“¥ l „{ ¾ê¬4¥›·½ °ª¶žz´¥›¯¶¢ áOò$¥›·FžQ±z¨­·!邾Èƪ«¢¯«§F¢ž#¥›žz±5ûq¨­·F¢žz§F¢žDŠĘã›ã /å ³ƒª¶ F¡C¢

(18) ÉQ®,¢m£3 ¥w Fª«¨­žC¢mÀ/¼¥›¯‚ °¨ Ä ¿AÍ΢ƒ©t¼z·½¾  F¡z¢m·²¥w§F§F¼Q¬C¢¥w§;ª«žEò$¥›·FžQ±z¨­·!邾Èƪ«¢¯«§F¢žE¥›žQ±ûX¨­·F¢žz§F¢žUá Ęã­ã /å  F¡¥w ©t¨›·;¥›¯¶\¯ ”•  ª å  Ž U€ „{ ª«§ Ÿ³ƒª«£¢3¾ê£m¨­ž °ª¶ž/¼z¨­¼z§!¯¶Á±zªºéL¢·F¢mž FªÌ¥›¸z¯¶¢²³ƒª¶ °¡)·F¢§F®,¢m£3 ; °<¨ Xłª¶ª å  F¡z¢'£¯Ì¥›§!§:¨w© ¯¶ª«»›¢¯«ª¶¡z¨X¨q±¤´­·°¥w±zª«¢ž/ F§ –˜— – ‰ ™š‰ { ¥›žQ±·°¥›žz±Q¨­¬ ¬4¥w F·Fª¶£m¢mg§ –œ›€–— ‰ › ™‰ { ¥›·!¢’¯«¨q£¦¥w¯«¯¶Á±z¨­¬#ª«ž¥w F¢m± ª¶ž/ F¢m´­·F¥›¸z¯¶¢#¼Qžz±z¢m· l „{ ¿ñ_¢3 "¼z§'±z¢mžz¨w °Ÿ¢ ž Ž U€ {  ¯«¨­;´  Ž U€ {  F¡z¢4¯¶¨­´¯¶ª«»›¢¯«ª¶¡z¨X¨q±Ë¥w   Fª«¬#Ÿ¢ ”

(19) ¿ùÍ΢)žz¨› °¢ °¡z¥w  –˜  – ‰„ ™š‰ { ±z¨X¢§4žz¨w 4±z¢®¢žz±(¨­“ž /~˜¿ Ò¡zª«§#£¦¥wžø¸,¢m¢mžø§F¢m¢ž ¸Á*§! ¥w·! °ª¶žz´C©t·!¨­¡ ¬  Ž U€ „{   Ž U€ O¢  Ž O¢’€ { æ °¥›»/ª«žz´C¯«¨­´›§¥›žz±±zª¶é¢m·!¢mž °ª«¥w °ª¶žz´#³¢ ¹ žQ±  F¡¥w  –˜  – ‰ ™š‰ {  –˜  – ‰ ™š‰ ¢ æQ³¢²§F¡¥w¯«¯,±z¢mžz¨w °¢ £ Ž  °¡zª¶§$£m¨­¬#¬#¨­ž4±z¢·Fªºµ›¥r °ª¶µ›¢›¿<ñ_¢ $¼z§žz¨˜³ £¨­žz§Fª¶±z¢m·² F¡z¢#ë:¢m§!§Fª«¥›žÑ¨›©Œ °¡Q¢#¯¶¨­´¯«ª¶»›¢m¯¶ª«¡z¨q¨q±D5 ¤¥Ž  –8– ¦ ‰ ¿#Í΢=£¦¥›žžz¨˜³à§½ ¥w F¢C¥  F¡z¢m¨­·!¢m¬±Q¢ ¹ žzª¶žz´= Ÿ³’¨#ª«ž °¢·F¢§! °ª¶žz´=¬4¥w·! °ª¶žz´¥›¯¶¢m§¿ §©¨\ªƒ« — ª†¬ ­¯®±°Y²±³µ´¶}·¸²¸¹¸¹}²¸¹ á  Ž U€ „{ £ºŽ w å »¼µ½ á  Ž U€ „{ ’á ¤¥Ž ¾ £ºŽ £ºŽ „¿ åFQå » ´¸² l „{8ÀbÁ » ´œÂ’à ¼‚ÄÅ»Æ ²¸¹ Ç ÃšÂš°<Èm²œ´¶ Á ² »¼µÉ. — «3«µË ¿<ûXª«žQ£m¢'á’ Ž U€ { å ª«§Œ¥ l { ¾Ÿ¬C¥›·½ °ª«žQ´¥›¯«¢<³ƒª¶ F¡C¬#¢¦¥wž#¢À/¼¥›¯ °¨ Ä Åª¶ F§<±z¢m·!ª¶µw¥r¾  Fª¶µ­¢§ –œ— – ‰„ ™š‰ { ¥›žz± – › –— ‰ ›™‰ { ¥›·!¢;"m¢·F¨w¾ê¬C¢m¥›žl „{ ¾Ÿ¬C¥›·! Fª«žz´¥w¯«¢m§¿_Ò¡z¢m§!¢Œ Ÿ³¨;¬C¥›·½ °ª«žQ´¥›¯«¢§ £m¥›ž4¸,¢:¢

(20) ÉX®z·F¢§F§F¢±ª«ž= °¢m·!¬C§Œ¨›>© £ºŽ ¥wžzŸ± ¤¥Ž  °¨'¨­¸Q °¥›ª«ž= °¡z¢ƒ Ÿ³¨"¬4¥w·! °ª¶žz´¥›¯¶¢m§ ¨›© °¡z¢  F¡z¢m¨­·!¢m¬)¿ ÷ ®z¥›·! Fª«£m¼Q¯Ì¥›·ƒ£¦¥w§F¢"¨›©A °¡zª¶§;·F¢§F¼z¯º ¡¥w§;¸,¢m¢mž8´›ª¶µ­¢žE¸ÁEò’¥›·Fžz±Q¨­·!邾Èƪ«¢m¯¶§F¢ž¥›žQ❑± ûX¨›·F¢mžQ§F¢mžÏá Ęã›ã /å  ªº©A¨›žz¢7 °¥›»›¢§ /~  "³’¢7¨­¸Q °¥›ª«žLÂ;€á £ Ž å ¥›žz±Ñá ¤ Ž ¾ £ Ž £ Ž „¿ å ¥›·F¢ l ¾Ÿ¬C¥›·! Fª«žz´­¥›¯«¢§Œ³ƒªº °Ì ¡ "m¢m·!¨C¬#¢¦¥wžD¿. ÿ Ê.

(21) CEDbC. Í?T\ROH>JMLU]wN5VK^LÎ. ÏT±JÐ1T\T\N. [TWI`LUa;H>JMLbawTWVÑ]fcÒJM^5TÓ]wÏ5V†T\IMaQTW[. HSN5[ÔcœÕRR!RU]QP¯RLUeQT\ROL^5]][V. HAL author manuscript inserm-00262032, version 1. ’ó ¨­žQ§Fª«±Q¢m· °¡Q¢´­¢mžz¢·°¥›¯Q§! ¥r °ª«§½ °ª¶£¦¥›¯X¬C¨q±z¢m¯X±z¢m®Qª«£ F¢m±#¸Á¥²¬C¢m¥›§F¼Q·°¥›¸z¯¶¢$§F®z¥›£m¢'áh5ij å ¥›žQ±C¥©O¥›¬#ª«¯ºÁ7¨›©L¬#¢¦¥w§F¼z·!¢m§ykml )no qp/r ¥›¸z§!¨­¯«¼Q F¢m¯ºÁ"£m¨›ž/ Fª«ž/¼z¨­¼Q§Œ·!¢m¯«¥w °ªºµ­¢m¯ºÁ' F¨7¥¤±Q¨­¬Cª ¾ ž¥wž/ Œ¬#¢¦¥›§!¼z·Fg¢ l { Z¿ j ³ƒª«¯¶¯Q¸,¢ª¶ž °¢m·!®z·F¢3 °¢±4¥›§  F¡z¢©t¼z¯«M¯ ,¾ ¹ ¢¯«±DŪ¶ž= F¡¥w <ªº <£m¨­ž ¥wª«žz§ ¥›¯¶¯Œ F¡z¢5ª«ž F¢m·F¢§! Fª«žz´8¢3µ­¢mž F§Cª¶žÏ °¡z¢5®z·!¨­¸z¯¶¢m¬ ³’¢³ƒª¶§F¡‘ °¨8¬#¨X±Q¢m¯`¿8Í΢5žz¨˜³£¨­žX¾ §!ª«±z¢·; °¡z¢-®z·F¨­¸Q¯«¢m¬%¨›©Œª«žQ£m¨­¬#®z¯«¢3 °¢7¨­¸z§!¢m·!µw¥w Fª«¨­žLÅL °¡¥r ²ª«§Å °¡Q¢£¦¥›§!¢"³ƒ¡z¢m·!¢=¥›¯«¯G °¡z¢ ¢3µ­¢mž F§"¨›©$ª¶ž °¢m·!¢m§½ "¥›·!¢=žz¨› '¨­¸z§F¢·!µ›¢m±D¿5Ÿž °¡¥w 7£m¥›§F¢#³’¢#·F¢®z·F¢§F¢mž " F¡z¢#¨­¸z§F¢·!µw¥r¾  Fª«¨­žE¸Á) °¡zB¢ ,¾ ¹ ¢¯«×± Ö§F¼z£¡8 °¡z¥w  ÖÓØÙj átª«ž8¥§½ °·!ª«£ ;§F¢žz§F¢ å ¿7Ò¡q¼Q§7¨›¼z·;¬#¨X±Q¢m¯ £m¥›ž¸,¢'±Q¢m®zª¶£ °¢±¸Á °¡z¢  ¾ê¼z®z¯«¢3 -á h5iqji8ÖÚi)kml ˜n å ¿Æ¨› °¢¤ °¡z¥w ;ªº©+ F¡z¢7¬C¢£¡¥›žzª¶§F¬ ¯¶¢¦¥›±zª¶žz´- F¨ª«žz£¨­¬C®Q¯«¢ F¢;±¥r ¥"ª«§’·°¥›žz±Q¨­¬*‚Å j¬"¼Q§! ƒ¥›¯¶§F¨ª¶žz£m¯¶¼z±z¢: F¡z¢²¢µ›¢mž °§ƒ³ƒ¡zª¶£¡  F¡zª«§$¬#¢m£¡z¥›žzª«§!¬´­¢žz¢m·F¥w °¢§-át§F¢¢7󒨭¬C¬#¢mžQ´­¢m§ƒ¥›žQ±¥â ¢mÛ ´›¨­¼Q !b¾ Ü+¢3 °ª¶ mÅ ö ô­å ¿ Ÿž5 F¡zª«§ ©t·F¥›¬C¢3³’¨›·F»E³¢4£¦¥wžÏ£m¨­žQ§Fª«±Q¢m·7¸¨› F¡Î F¡z¢C©t¼z¯¶¯ ¯«ª¶»›¢m¯¶ª«¡z¨q¨q+±   U€ „{ ¥›žz±Î F¡z¢4¨›¸z§F¢·!µ­¢± ¯¶ª«»›¢¯«ª¶¡z¨X¨qŸ±  UÝ € { ¿òÁ±Qª«·F¢£ ;¥›®z®z¯¶ª«£m¥w °ª¶¨­ž5¨›©Ò¡Q¢m¨­·!¢m¬ Ä  F¨C F¡z¢át±zª«§!£m·!¢ °¢ å ¹ ¯¶ °·F¥r¾  Fª«¨­ž*„á ޝi8ÖÚiqj å ųƒ¡z¢·F¢ Þ  hߝà-ª¶§  °¡z¢ƒ °·!ª¶µqªÌ¥›K¯ ¾ ¹ ¢¯«±Dų¢;¨­¸X ¥›ª¶ž= F¡z¢ƒ©t¨­¯«¯¶¨^³ƒª¶žz´ ·!¢m§F¼Q¯¶ ¦Â á « — «

(22) â’â ™z}— ã ­Xä6²Ú° »å ²š°Y²æ/¶ ÆšÆ ¶ Ç Ã ¼‚Ä ´² Æç» Â’Ã„¶ ¼ ¹¸°‚Ãè³Y¹露œÂ Ç ²¸² ¼ê ´¹œÂ »¼µ½ ¹}²¸·¸¶ ¼µ½ ½ ²œ´˜Ã åm» Â’Ã å ²¸¹¶UæºÂš°Y²>æ˜ë ƚƱ»¼µ½ ¶霹}²œ´ å ² ½Æ ¶ Ä:Æ ÃíìŲ Æ Ãí°Y¶}¶ ½:½ ² ¼ ¶mÂb² ½ ´¸²¸¹b³Y²¸·œÂ’Ã å ² Æïî £  i¸¤  ð »¼µ½ £ºÝ i¸¤¥Ýñ. ß.  U € { £º ô Öõ Ãèò  UÝ € { £ºÝ  „ {oó  £ Ý £ºÝ „ ¿ S  U € { ¤¥ ¾ £º º £ „¿ ô  Ö õ ÚÃèò  UÝ € { ¤Ý ¾ º    „{oó   U€ { ¤Ý ¾ £ºÝ £ºÝ „ ¿ õ   U€ „{ ’¤¥ ¾ º £ £º„ ¿ ÚÚÃèò    „{mó Ý  {oó . á. å ß. á. å. ß á á å ß å õ ö6É ê© ³¢' ¥w»›¢B/~  # ³¢"¡¥¦µ­¢' °¡z¢'§Fª«¬#®z¯¶¢m·ƒ¢mÀ/¼¥›¯¶ª¶ Fª«¢m§Âg£ Ý  ß oó £ º ô Ö©õ]æ3¤ Ý ¾ £ºÝ £Ý „¿  ß ¤¥ ¾ £º £º „¿ ô Ö©õ<¥›žz± ÷ƒÝ+ ø ß £ºÝ £ºÝ „¿ õ  ÷ƒ ø ß £º £ „¿ õ Ñ Å    mó  }ó mó   ä.

(23) HAL author manuscript. ³ƒ¡z¢·F¢ ÷ Ý  ø ß mó ¤ Ý õ¤¥›žQ±ö÷   ø ß mó ¤  õ`¿àÒ¡Q¢Î´­¢žz¢m·F¥›¯;©t¨­·!¬"¼z¯«¥›¢E¨›©7 °¡z¢ £¨­·F¨­¯¶¯Ì¥›·½Á0¬4¥¦Áj§F¢¢m¬ ¼zžzžz¢£m¢m§!§°¥›·!ª«¯ºÁ(£m¨›¬C®z¯¶ª«£m¥w °¢±Dæ;¡z¨˜³¢µ›¢m·5 °¡z¢3Áø®Q·F¢m§!¢m·½µ­¢8 °¡z¢ £¡z¨›ª«£m¢¨›©² °¡z¢·F¢©t¢·F¢žz£m¢Ë®z·!¨­¸¥›¸zª¶¯«ªº ŸÁ‘¼zžz±z¢·³ƒ¡zª«£¡( F¡z¢E¢

(24) ÉQ®,¢m£3 ¥w Fª«¨­žQ§5¬"¼z§! 4¸¢  °¥›»›¢žDÂ<®¥›·! Fª«£¼z¯Ì¥›·’£¡z¨­ª«£¢m§¬4¥¦Á4·F¢mžQ±z¢m· °¡Q¢7£¨­¬#®z¼Q ¥r °ª«¨›žz§¬"¼z£¡)§Fª¶¬C®z¯¶¢m·¿ ù. Ù<ÞØ;,+þ. inserm-00262032, version 1. ÿyDF. mÞ¦Ý 7Ø ÞmÚ#× ØÚüûü%º2ÊØAÚC×=

(25) $&(.+,+*AÚ#× Ø±ýÌ.1%X(')@=ڝ=. úd.+.+' g( *. öT\N5T\IYHSR!HSÎÎ5IY]QHµ^. Í΢5£m¨­žQ§Fª«±Q¢m·" °¡Q¢£¦¥›§!¢5³ƒ¡z¢m·!¢Ì  U€ „{ ¡¥›§"¥Ë§!¼#£mª¶¢mž °¯ºÁϧFª¶¬C®Q¯«¢¥wž¥›¯¶Á/ Fª«£¦¥w¯Œ©t¨­·!¬ §!¨4 °¡¥r  £º ¥wžz ± ¤¥ £m¥›žË¥›¯¶§F¨4¸,¢"£¨­¬C®Q¼Q °¢±8¥›ž¥›¯ºÁ/ °ª«£m¥›¯«¯ºÁ­Å³ƒ¡zª¶¯«¢ UÝ € „{ ÅW£ºÝ ¥›žQ± ¤ Ý ±Q¨jžQ¨› ¡¥¦µ­¢¥›ž¥w¯¶Á/ °ª¶£¦¥›¯©t¨­·F¬)¿ Ò¡Q¢ÎÆ¢³ F¨­žX¾ÈÇ¥›®z¡Q§F¨­žì¥›¯¶´­¨­·Fªº °¡z¬ ª¶§4 °¡z¢ ©O¥›§½ °¢§! ²¬C¥rÉXª«¬#íª "m¥w °ª¶¨­ž)¥›¯«´­¨›·Fª¶ F¡z¬@¸z¼Q ª¶ ·!¢mÀ/¼zª¶·F¢m§ £ºÝ ¥›žz+± ¤¥Ý ©t¨›·;£m¨›žz§! F·F¼z£3 °ª«žQ´ ¥›ž)¥›®Q®z·F¨¦ÉXª«¬C¥w °¢²À/¼¥w±z·°¥w Fª«£²¬#¨X±Q¢m¯_¥w ƒ F¡z¢¤£m¼z·!·F¢mž µw¥›¯«¼z¢ qæQ °¡Qª«§ƒª«§ƒ¥›¯¶§F¨ °¡Q¢7£m¥›§F¢ ©t¨­·ƒ·!¨­¸z¼z§½ :µ›¢m·F§!ª«¨­žQ§:¨›©+ °¡z¢'Æ:¢3³ °¨­žq¾ÈÇ¥›®z¡z§!¨­žE¥›¯¶´­¨­·!ª¶ °¡Q¬Ž§!¼z£¡8¥›§ƒ °¡z¢'¥›¯¶´­¨­·Fªº °¡z¬ ¨›©+í*¥›·FÀ/¼¥›·!±Q 'á Ħã­ÿ­ýå ¿Ò¡z¢©t¨­·!¬"¼z¯Ì¥w¢:¨›©A󒨭·!¨­¯«¯«¥›·!Á Ä ¥w¯«¯«¨˜³( F¨£m¨­¬#®z¼Q F©¢ £ºÝ ¥›žQ± ¤¥ ¸Áž/¼z¬#¢m·!ª«£m¥›¯Qª¶ž/ F¢m´­·F¥w °ª¶¨­ž-³ƒªº °¡¢m§!§F¢ž/ FªÌ¥›¯¶¯¶Á' °¡z¢§F¥›¬C¢’®z·F¢£mª«§!ª«¨­ž=¥w; §  UÝ € „{ ¿ÍÑ¢ Ý ¡¥¦µ›¢›Â Ö©õ„i £ Ý  á  UÝ € „{ å  ß  U€ { £ g á Ä^å ô „{}ó  ¥›žQ± ¤ Ý  ø £ Ý £ Ý „¿ ¾ ’á  UÝ € „{ å  ß  U€ „{ á ¤  ¾ £  £  „¿ å ô Öõ‡ á ö­å „{oó  Ÿžù °¡z¢Ë£m¥›§F¢8³ƒ¡z¢·F ¢ j  Ö¯ß < á å áç °¡¥r ª«Ÿ§ j ª¶§ °¡z¢Ë§F¬C¥›¯¶¯«¢m§½  ¾ ¹ ¢m¯¶±ì£¨­žX¾  °¥›ª«žzª¶žz´)¸¨› F“¡ Öè¥wžzÒ± < á åFå ÅA³ƒ¡z¢·F

Références

Télécharger maintenant ( PDF - 28 Page - 421.62 KB )

Documents relatifs