Néphrologie

Néphrologie

Des progrès importants ont été effectués cette année dans le traitement des vascularites rénales à ANCA (anticorps anti-cyto- plasme des polynucléaires neutrophiles), de la néphropathie à IgA et de la polykystose rénale. Il n’y a pas d’avantage clair à l’initiation précoce de la dialyse en cas d’insuffisance rénale sévère et à l’uti- lisation des solutions pauvres en chlore dans le remplissage volé- mique. En hémodialyse chronique, une supplémentation en fer parentéral jusqu’à 400 mg par mois n’est pas associée à un risque infectieux ou cardiovasculaire augmenté. L’hémodialyse pourrait être associée à un déclin cognitif plus important que la dialyse péritonéale. En transplantation, la persistance d’anticorps dirigés contre le greffon et liant le complément après traitement du rejet, est prédicteur de perte du greffon. Le tocilizumab serait un trai- tement prometteur du rejet chronique médié par les anticorps.

Nephrology : what’s new in 2018 ?

Major advances in the treatment of ANCA associated-renal vasculi- tides, IGA nephropathy and renal autosomal dominant polycystic disease were published within the past year. There is neither clear benefit of early initiation of renal replacement therapy in the intensive care unit nor with the use of chloride-poor solutions to prevent kidney failure. Maintenance parenteral iron supplementation in hemodia- lysis patients is neither associated with infectious nor cardiovascular risks. Cognitive decline may be more associated with hemodialysis than peritoneal dialysis. In transplantation, the persistence of com- plement-binding donor-specific antibodies after treatment is predictor of graft loss. Tocilizumab is a promising treatment for chronic anti- body-mediated rejection.

NÉPHROLOGIE GÉNÉRALE

Vasculites rénales : rituximab et stéroïdes.

Un peu ou pas du tout ?

Durant les dernières années, des changements importants ont eu lieu dans le domaine du traitement des vascularites à ANCA avec atteinte rénale. Celui-ci se divise en une phase d’induction suivie d’une phase de maintien. L’induction peut actuellement se faire soit avec le cyclophosphamide (Endoxan), traitement considéré comme standard, soit avec le rituximab, ayant un effet démontré comme équivalent à celui du cyclo- phosphamide dans cette indication. Le rituximab et le cyclo- phosphamide sont tous deux utilisés en induction avec de hautes doses de stéroïdes. Durant les derniers mois, plusieurs études ont tendu à essayer de diminuer, voire de supprimer les corticoïdes dans cette pathologie durant cette phase du traitement. L’étude CLEAR, publiée en fin 2017, montre que des inhibiteurs sélectifs du complément peuvent être associés

en induction au rituximab ou à l’Endoxan, permettant de signi- ficativement diminuer la dose de stéroïdes administrée, avec un effet comparable sur la rémission clinique.¹ Bien que préli- minaires, ces données donnent le ton pour des études futures visant à diminuer la dose de stéroïdes administrée dans cette pathologie lors de l’induction. En phase de maintien, plusieurs études indiquent une supériorité du rituximab sur l’azathio- prine (traitement standard) chez les patients présentant des vascularites à ANCA avec atteinte rénale et à haut risque de rechute.² Une étude récente valide les schémas de maintien basés sur la réinjection de rituximab, uniquement en cas de réapparition des lymphocytes B et/ou des ANCA.³ Ceux-ci sont en effet tout aussi efficaces et moins coûteux que des protocoles de réinfusion régulière systématique du rituximab.

La durée du traitement de maintien est en revanche toujours un sujet débattu, vu le risque élevé de rechute des patients avec vascularite à ANCA.

Stéroïdes dans la néphropathie à IgA et par quelle voie ?

La néphropathie à IgA est la plus fréquente des néphropathies primitives en Europe. Son traitement reste difficile et contraire- ment à d’autres atteintes immunologiques (glomérulonéphrite lupique, vascularite à ANCA), le rôle de l’immunosuppression est débattu depuis des années dans cette pathologie. Le rôle des stéroïdes systémiques reste sujet à controverse, avec un poten- tiel effet dans une sous-catégorie de patients, mais un profil d’effets secondaires défavorable. Cette année, les résultats de l’étude TESTING, réalisée essentiellement dans une population chinoise relativement jeune, tendaient à montrer un effet fa- vorable des stéroïdes sur le déclin de la fonction rénale dans des néphropathies à IgA, mais un excès d’effets secondaires du traitement a fait interrompre l’étude.⁴ En 2017, ont été publiés les résultats de l’étude NEFIGAN portant sur 150 patients avec néphropathie à IgA.⁵ Dans ce protocole, l’effet du budé- sonide, stéroïde sans absorption systémique mais avec effet principalement ciblé sur le tube digestif, était testé à deux doses différentes versus un placebo. Le budésonide a pu montrer un effet favorable sur l’albuminurie à trois mois. Très peu d’effets secondaires étaient notés, même si un certain nombre de patients dans le groupe du traitement ont arrêté le médica- ment. Au total, l’option de stéroïdes digestifs topiques pourrait réconcilier tenants et opposants de la corticothérapie dans la néphropathie à IgA, même si davantage d’études sont encore nécessaires pour mieux valider les effets du traitement sur des critères « durs » de jugement clinique à plus long terme.

Traitement de la polykystose rénale avec les antagonistes des récepteurs de la vasopressine

Dans la polykystose rénale autosomale dominante, le tolvaptan est validé depuis novembre 2016, en Suisse, pour le traitement des patients à haut risque de progression. Au vu des résultats de l’étude TEMPO, ce traitement est administré avec des limita- Pr SOPHIE De SEIGNEUX^a, Drs BELEN PONTE^a, KARINE HADAYA^a et Pr PATRICK SAUDAN^a

Rev Med Suisse 2019 ; 15 : 69-73

a Service de néphrologie, Département des spécialités médicales, HUG, 1211 Genève 14

sophie.deseigneux@hcuge.ch | belen.ponte@hcuge.ch karine.hadaya@hcuge.ch | patrick.saudan@hcuge.ch

supérieure à 40 ml/min/1,73 m². Dans l’étude REPRISE, le tol- vaptan a été testé dans les populations plus âgées et/ou avec fonction rénale plus diminuée (TFG ≥ 25 ml/min ).⁶ Cette étude a pu démontrer que le traitement était bien toléré dans cette population et permettait après une année de traitement de diminuer significativement la perte de la fonction rénale.

Ces résultats confirment donc l’efficacité et la tolérabilité du tolvaptan et doivent nous inciter à traiter des patients avec une diminution de la fonction rénale plus sévère.

Place des antidiabétiques oraux dans le traitement de la néphropathie diabétique

Dans le domaine de la néphropathie diabétique, plusieurs études confirment l’effet néphroprotecteur des inhibiteurs des SGLT2 (cotransporteurs sodium-glucose de type 2) dénom- més également gliflozines, démontrant donc un effet de classe, et non lié à une seule molécule.^7,8 Les recommandations de la Société suisse d’endocrinologie sont donc de privilégier la mise en place d’un traitement de metformine couplé à un inhi- biteur des SGLT2 ou à un agoniste GLP-1 pour des patients avec atteinte rénale et clairance au-dessus de 45 ml/min.

Entre 30 et 45 ml/min, les mêmes combinaisons sont recom- mandées en utilisant la metformine à demi-dose. Au-dessous de 30 ml/min, ces médicaments sont moins bien validés et non recommandés actuellement, contrairement aux gliptines qui peuvent être utilisées au-dessous de cette valeur. Même si ces médicaments ne semblent pas offrir un bénéfice cardiovasculaire ou rénal supplémentaire au seul abaissement de l’hémoglobine glyquée, ils peuvent être utilisés sans risque d’hypoglycémie chez les patients avec fonction rénale très diminuée.

INSUFFISANCE RÉNALE AIGUË

IRA : quand débuter la dialyse et quelle solution utiliser pour la prévenir ?

Nous avions discuté il y a deux ans des études ELAIN et AKIKI.^9,10 La première, une étude monocentrique allemande, montrait une baisse de la mortalité avec l’initiation de la dialyse précoce, tandis que la seconde, une étude multicentrique française, ne retrouvait pas de différence de survie. Nous attendions donc avec impatience les résultats des études randomisées contrô- lées canadienne (STARRT-AKI) et française (IDEAL-ICU). Ce sont les résultats de cette dernière qui sont parus récemment.¹¹ L’étude IDEAL-ICU a inclus des patients en choc septique dans les 48 heures suivant le début d’un traitement vasopresseur.

Les patients ont été randomisés entre un groupe précoce (≤  12 heures) versus tardif (sur critères d’urgence unique- ment) d’initiation de suppléance extrarénale. La randomisa- tion a été stratifiée selon le centre, l’âge et le score SOFA (Sepsis-related Organ FAilure Assesment), le site et le type d’infection. Malheureusement, l’étude a été interrompue lors de l’analyse intermédiaire après la randomisation de 488 patients, alors que 864 étaient planifiés, car la mortalité était similaire entre les deux groupes : 58 % dans le groupe précoce versus 54 % dans le tardif. Il n’y avait pas de différence de jours de ventilation mécanique, de soins intensifs ou d’hospitalisation.

La nécessité de poursuivre la dialyse était également équiva- lente. A noter que dans le groupe tardif, la dialyse a tout de même dû être débutée chez 17 % des patients en raison de

tout. Les auteurs concluent qu’une stratégie de dialyse précoce n’apporte pas de bénéfice et que d’attendre l’apparition de critères plus stricts permet d’observer un certain nombre de récupération spontanée, chez les patients en choc septique sans complications létales de l’insuffisance rénale aiguë.

L’étude de Yunos et coll. avait démontré une diminution de l’incidence d’IRA et nécessité de dialyse chez les patients ayant bénéficié d’une stratégie restrictive en chlorure, sans différence de mortalité.¹² Bien que l’administration de chlorure soit associée à un risque d’acidose hyperchlorémique plus important, l’utilisation d’autres cristalloïdes avec une compo- sition proche du plasma (Ringer ou Plasma-Lyte) a d’autres inconvénients étant donné leur hypotonicité.¹³ Une méta- analyse a donc essayé de clarifier cette problématique en ana- lysant les études randomisées contrôlées (RCT) comparant l’administration de NaCl isotonique versus d’autres cristal- loïdes aux soins intensifs.¹⁴ Les critères de jugement clinique principaux étaient la mortalité et l’incidence d’IRA ou la néces- sité d’initier une dialyse. Six essais cliniques randomisés ont pu être inclus dans cette analyse qui portait sur 9757 patients ayant reçu des cristalloïdes et 9575 du NaCl isotonique. La mortalité intrahospitalière et l’incidence d’IRA ont été simi- laires : OR : 0,92 (IC 95 % : 0,84-1,01), dans les deux groupes ainsi que la mortalité aux soins intensifs et la nécessité de dialyse.

Cette méta-analyse incluait notamment l’étude RCT multi- centrique SMART qui avait enrôlé à elle seule 15 802 patients et qui avait mis en évidence un discret bénéfice des cristal- loïdes sur un critère de jugement composite comprenant la mortalité, la nécessité de dialyse et la dysfonction rénale per- sistante : OR : 0,90 (IC 95 % : 0,82-0,99 ; p = 0,04).¹⁵ Toutefois, aucune différence dans la mortalité ou la nécessité de dialyse n’avait été constatée lorsque ces critères étaient analysés séparément. Les mêmes auteurs ont publié simultanément une autre étude (SALT-ED) chez des patients hors soins intensifs, qui n’a pas trouvé de différence dans les durées d’hospitalisa- tion, mais de nouveau une diminution statistiquement signifi- cative de 18 % du même critère de jugement composite.¹⁶ Si l’initiation d’une dialyse précoce aux soins intensifs semble donc futile, la question du type de solution de remplissage est encore d’actualité au vu des résultats peu concluants sur la mortalité ou la nécessité d’initiation de la dialyse.

Quant à la quantité de solution à perfuser, c’est également un débat qui n’est pas tranché. L’étude RELIEF a comparé une atti- tude restrictive versus libérale d’administration de liquide (3,7 l (Interquartile range (IQR) : 2,9-4,9) versus 6,1 l (IQR : 5-7,4), respectivement) lors de chirurgie abdominale importante.¹⁷ Aucun bénéfice de l’attitude restrictive n’a été démontré, et au contraire, un risque d’insuffisance rénale aiguë plus important (8,6 vs 5 % ; p < 0,001). La question du risque lié à un remplissage excessif ou trop restrictif reste donc d’actualité.

DIALYSE

Quelle supplémentation en fer parentéral chez les patients en hémodialyse ?

Les patients en hémodialyse ont, dans leur grande majorité, besoin d’être supplémentés en fer (donné en parentéral) vu l’anémie liée à leur insuffisance rénale et leur traitement

d’érythropoïétine. Cette supplémentation permet d’ailleurs de réduire les doses d’érythropoïétine. Certaines études observationnelles avaient mis en évidence une possible toxi- cité cardiovasculaire et une augmentation du risque infec- tieux de doses de fer intraveineuses élevées, qui induiraient un stress oxydatif et un état proinflammatoire. Une grande étude randomisée contrôlée, portant sur 2589 patients hémo- dialysés dans 50 centres au Royaume-Uni, a permis de lever ces doutes.¹⁸ Dans cette étude de non-infériorité, les patients ont été randomisés pour recevoir 400 mg de fer parentéral par mois (le traitement était provisoirement interrompu dès que la ferritine ou leur taux de saturation de transferrine dépassaient 700 µg/l ou 40 % respectivement) ou de petites doses de fer parentéral si leur ferritine ou leur taux de satura- tion de transferrine étaient inférieurs à 200 µg/l ou 20 %. Le critère de jugement clinique principal était composite et incluait les décès et les événements cardiovasculaires, et les critères secondaires comportaient les événements cardio- vasculaires isolés, les hospitalisations pour infection, la qualité de vie et les thromboses d’accès vasculaire. Après un suivi moyen de 2,1 années, durant lequel les groupes ont reçu res- pectivement en moyenne 264 mg versus 145 mg de fer paren- téral par mois, aucune différence n’a été constatée entre les deux groupes tant au niveau du critère de jugement primaire que pour la plupart des critères secondaires. A noter une diminution des besoins en transfusion sanguine et en érythro- poïétine, ainsi que des hospitalisations pour décompensation cardiaque. Cette étude permet donc raisonnablement de lever les doutes quant à l’administration de fer parentéral chez les patients hémodialysés jusqu’à des doses de 400 mg de fer parentéral par mois.

Ou l’on reparle d’hémodialyse incrémentale

Le schéma habituel du traitement d’hémodialyse chronique consiste en trois séances hebdomadaires. Ce régime conduit fréquemment en quelques mois à une perte de la fonction rénale résiduelle (celle des reins natifs). Or, le maintien d’une fonction rénale résiduelle est l’un des principaux déterminants de la survie et du maintien d’une qualité de vie acceptable chez les patients dialysés. Depuis quelques années, débuter l’hémodialyse avec uniquement deux séances est proposé, car ce régime maintiendrait la fonction rénale résiduelle plus longtemps. Un doute persistait sur la capacité d’épuration résiduelle des patients insuffisants rénaux terminaux, en particulier par rapport à des molécules qui sont éliminées d’habitude par sécrétion tubulaire telles que le p-crésol sulfate, l’indoxyl sulfate ou l’hippurate, par rapport à une épuration apportée par le schéma traditionnel de trois séances par semaine. Une étude effectuée à Stanford a comparé la capacité d’épuration de ces molécules chez deux groupes de patients, neuf patients anuriques hémodialysés trois fois par semaine et neuf patients dialysés uniquement deux fois par semaine, mais qui avaient une fonction rénale résiduelle (ils urinaient en moyenne 832 ml/jour).¹⁹ Les concentrations plasmatiques et les clairances (dialytique et rénales addition- nées) de l’indoxyl sulfate, du p-crésol sulfate et de l’hippurate ont été mesurées après le plus long espace interdialytique et étaient plus basses chez les patients hémodialysés unique- ment deux fois par semaine que celles obtenues dans le groupe hémodialysé 3 x/semaine. Les clairances (dialytique et rénales additionnées) dans le groupe dialysé 2 x/semaine

étaient donc équivalentes ou supérieures à celles obtenues dans le groupe dialysé 3 x/semaine. Cette étude confirme donc que chez les patients qui ont une diurèse résiduelle supérieure à 800 ml/jour, et pour autant que d’autres condi- tions soient réunies comme une prise de poids interdialy- tique raisonnable, une hypertension contrôlée et l’absence d’hyperkaliémie ou d’hyperphosphatémie sévères, l’hémodia- lyse peut être initiée en commençant par deux séances par se- maine. La réponse définitive quant à la validité de cette approche ne pourra être apportée que par un essai clinique randomisé de longue durée comparant ces deux fréquences hebdoma- daires d’hémodialyse sur des critères de jugement clinique de morbi-mortalité.

Déclin cognitif et perfusion cérébrale durant les séances d’hémodialyse

Les patients, en particulier ceux qui sont âgés, souffrent d’un déclin cognitif rapide, associé à des lésions de la matière blanche après initiation de l’hémodialyse chronique. Les séances d’hémodialyse sont connues pour s’accompagner de pertur- bations circulatoires, liées en grande partie à l’ultrafiltration durant les séances d’hémodialyse qui induisent, entre autres, un stress cardiaque (myocardial stunting). Il semblerait égale- ment que même en l’absence d’hypotension avérée, ces séances s’accompagnent d’une baisse du débit cérébral, selon des résultats publiés récemment par une équipe néerlandaise.

Celle-ci a étudié la perfusion cérébrale chez douze patients hémodia lysés chroniques à l’aide de séquences de PET-scan (tomographies par émission de positons) effectuées avant, pendant et après la séance.²⁰

Onze patients sur douze ont eu, durant la séance, des para- mètres hémodynamiques stables et leur ultrafiltration horaire a été modérée (en moyenne 7 ml/kg/h). Malgré cette stabilité hémo dynamique, leur débit cérébral a baissé de 10 % en moyenne durant la séance. Les auteurs suggèrent donc qu’une baisse répétée du débit cérébral durant ces séances pourrait contribuer au déclin cognitif constaté en hémodialyse. En plus de la baisse de la température du dialysat et de la modération de l’ultrafiltration horaire, il faut impérativement trouver d’autres mesures pour maintenir un débit cérébral stable durant les séances d’hémodialyse.

Le déclin cognitif est-il plus important en hémodialyse qu’en dialyse péritonéale (DP) ?

C’est ce que laisse penser une étude où 271 patients traités soit par hémodialyse, soit par dialyse péritonéale et recrutés dans le cadre d’une étude allemande multicentrique, ont été évalués à un an d’intervalle par deux tests neurocognitifs.²¹ Les patients en DP avaient de meilleures performances au départ et les maintenaient une année après. Les auteurs de cette étude ont utilisé un score de propension pour apparier au mieux les patients dialysés en DP et en hémodialyse. Cette meilleure préservation des fonctions cognitives pourrait s’expli- quer par l’absence d’impact sur l’hémodynamique cérébrale en DP au contraire de l’hémodialyse (cf. supra). Deux gros caveats néanmoins : le nombre important de patients du collectif original exclus de l’analyse et il est connu que les patients qui ont un déclin cognitif préalable en prédialyse ont plutôt tendance à être dirigés vers l’hémodialyse.²²

Solutions « neutres » en DP : vraiment utiles (KI 2018) ?

Les solutions en dialyse péritonéale avec leur contenu riche en glucose et leur pH acide ont à long terme une action délé- tère sur la membrane péritonéale et celle-ci, en se fibrosant, réduit progressivement les capacités de dialysance et d’ultra- filtration du dialysat instillé dans l’espace intrapéritonéal.

Suite à des travaux, surtout effectués sur des modèles animaux et quelques données cliniques dans la population adulte, les solutions de DP avec teneur modérée en glucose et pH neutre ont le vent en poupe, en particulier chez les enfants où la DP est une méthode de dialyse très utilisée. La population pédia- trique qui présente peu d’autres comorbidités est donc tout indiquée pour étudier l’effet sur le péritoine de ces nouvelles solutions. En comparant des biopsies de péritoine et d’omen- tum chez 56 enfants avec fonction rénale normale et 90 enfants en IRT mis en DP et dont 24 d’entre eux ont eu de nouvelles biopsies répétées à environ 13 mois d’intervalle, une équipe multicentrique européenne a pu mettre en évidence des alté- rations majeures du péritoine après le début de la dialyse péritonéale, telles qu’une néoangiogenèse dans le péritoine et un épaississement sous-mésothélial.²³ Ces signes histologiques s’accompagnaient d’une activité augmentée de cytokines pro- inflammatoires et profibrosantes dans les cellules et l’espace interstitiel péritonéaux, qui débutaient précocement après le début de la dialyse péritonéale. A noter que des signes d’inflam- mation au niveau du péritoine sur les biopsies préexistaient déjà chez les enfants insuffisants rénaux terminaux. Cette analyse morphométrique détaillée met pour la première fois en évidence un effet précoce nocif de ces solutions sur la membrane péritonéale. Les effets à long terme de l’emploi de ces solutions en dialyse péritonéale sur le péritoine ne sont pas encore connus.

TRANSPLANTATION RÉNALE

Cellules B mémoire anti-donneur et anticorps circulants contre le donneur : vraiment délétères…

La cause principale de perte de fonction du greffon rénal est le rejet médié par les anticorps (RMA). Il est nécessaire de prévenir l’apparition du RMA et de le traiter de manière plus efficace, afin d’améliorer la survie à long terme des greffons rénaux. Pour poser le diagnostic de RMA, les anomalies histo- pathologiques, telles que la microinflammation (glomérulite et capillarite péritubulaire), la glomérulopathie chronique de transplantation, et/ou le C4d positif au niveau des capillaires péritubulaires, devraient s’accompagner de la présence d’anti- corps circulants dirigés contre un ou plusieurs antigènes HLA du donneur (donor specific antibodies, DSA) ; ces anticorps, pré- existant à la greffe ou d’apparition nouvelle, constituent le mécanisme effecteur immunologique responsable des lésions.

En l’absence de DSA, le diagnostic de RMA reste de présomption et sa prise en charge d’autant plus incertaine. Or, la présence exclusive des DSA n’est probablement pas le reflet de la réponse immunitaire dans sa totalité, car elle ne prend pas en compte les cellules B mémoire anti-donneur (mBC). Ces dernières, lors d’une exposition secondaire à un antigène, se différencient rapidement en plasmocytes sécréteurs d’anticorps à haute affinité, et constituent ainsi le pool le plus important de DSA, menant à un risque augmenté de RMA. La détection des mBC

ayant eu une biopsie de protocole ou sur indication, à 6 et 24 mois post-transplantation rénale, et à leur association avec les ano- malies histopathologiques du RMA et la fonction du greffon étudié.²⁴ Chez les 85 biopsies sur indication, les mBC étaient détectés dans tous les cas de RMA aiguës avec DSA, chez 80 % des RMA chroniques avec DSA et chez 72,4 % des RMA chroni- ques sans DSA. Dans la cohorte longitudinale de 90 patients non immunisés, l’expansion progressive de mBC en compa- raison avec l’apparition des DSA, entre 6 et 24 mois, a été plus précoce (8,8 vs 7,7 % et 15,5 vs 11,1 %, respectivement), et a permis d’identifier les patients avec RMA infraclinique (aire sous la courbe : 0,917 et 0,809, respectivement). Cette étude a démontré pour la première fois l’association entre les mBC circulants et les lésions de RMA, association également retrou- vée en l’absence de DSA et de dysfonction clinique du greffon.

Cette étude a un certain nombre de limitations techniques importantes qui demandent une validation prospective et sur d’autres cohortes.

Le test C1q permet de détecter les DSA ayant la capacité de se lier au C1q et ainsi d’activer la cascade du complément. Ces DSA C1q+, lorsqu’ils sont accompagnés de lésions histolo- giques de RMA, sont associés à l’apparition d’une glomérulo- pathie chronique de transplantation à six mois, en comparaison avec les DSA C1q-.²⁵ Dans une étude prospective de cohorte, portant sur 139 patients transplantés rénaux avec RMA ayant été pris en charge par échanges plasmatiques, immunoglobu- lines intraveineuses, corticostéroïdes et rituximab, les patients DSA C1q+ avaient une moins bonne fonction rénale et un score histologique plus sévère au moment du diagnostic de RMA.²⁶ A trois mois de la prise en charge, la persistance ou l’apparition de DSA C1q+ était une variable indépendante et significative de perte du greffon rénal (RR : 2,57 ; IC 95 % : 1,29-5,12).

Cette étude constitue une avancée dans la stratification du risque et l’évaluation du traitement des patients transplantés rénaux avec RMA. Le test C1q est donc un biomarqueur de l’efficacité du traitement et du risque de perte de fonction du greffon rénal et permettrait de déterminer quels patients doivent bénéficier d’une seconde ligne de traitement anti-RMA en pré- sence de lésions histologiques typiques.

Place du bortézomib et du tocilizumab dans le traitement du rejet médié par les anticorps

Parmi ces traitements de seconde intention, le bortézomib, inhibiteur du protéasome et indiqué dans le traitement du myélome multiple, a été évalué au cours de la première étude prospective randomisée, BORTEJECT Trial, chez 44 patients avec RMA.²⁷ A deux ans, aucune différence d’évolution de la fonction du greffon rénal (perte de TFG, - 4,7 vs - 5,2 ml/mn-, GFR mesurée, protéinurie), des DSA et des lésions histolo- giques, n’a été mise en évidence entre les 21 patients ayant reçu deux cycles de bortézomib et les 23 sous placebo.

La cytokine proinflammatoire IL-6 stimule la différenciation des lymphocytes B et plasmocytes. Le tocilizumab, anticorps monoclonal humanisé anti-IL6, récepteur indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et l’arthrite juvénile, a montré des résultats encourageants en termes de réduction des DSA, lors d’une étude de phase I/II, chez des patients hyperimmunisés en attente de transplantation rénale.²⁸ Les

patients ont été transplantés plus rapidement (8,1 ± 5,4 vs 25 ± 1,5 mois sous rituximab) et n’ont pas développé de RMA à six mois. Dans une étude monocentrique américaine du même groupe que la précédente, le tocilizumab à la dose de 8 mg/kg/

mois a été administré pendant 6 à 25 mois à 36 patients trans- plantés rénaux avec DSA et RMA chronique, après échec d’une première ligne de traitement à base de IVIg et rituxi- mab ± échanges plasmatiques.²⁹ A six ans, la survie des pa- tients et des greffons était de 80 et 91 %, respectivement, avec diminution significative des DSA. Aucun effet indésirable significatif n’a été observé. Le tocilizumab pourrait ainsi re- présenter une nouvelle approche lors de RMA et une étude prospective randomisée va prochainement débutée.

Conflit d’intérêts : Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.

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29 * Choi J, Aubert O, Vo A, et al. Assess- ment of tocilizumab (Anti-Interleukin-6 Receptor Monoclonal) as a potential treatment for chronic antibody-mediated rejection and transplant glomerulopathy in HLA-Sensitized renal allograft recipients.

Am J Transplant 2017;17:2381-9.

* à lire

** à lire absolument

En 2018, avancées majeures dans le traitement des vascularites rénales à ANCA, de la néphropathie à IgA et de la polykystose rénale

Pas d’avantage clair à l’initiation précoce de la dialyse en cas d’insuffisance rénale sévère

Une supplémentation en fer parentéral jusqu’à 400 mg par mois n’est pas associée à un risque infectieux ou cardiovasculaire augmenté en hémodialyse chronique

Le tocilizumab serait un traitement prometteur du rejet chronique médié par les anticorps

IMPLICATIONS PRATIQUES