Thesis
Reference
Syndrome sélectif du QT long sous le traitement de risperidone
LAZARCZYK, Maciej
Abstract
Divers médicaments peuvent perturber la repolarisation cardiaque et prolonger l'intervalle QT, en provoquant un syndrome de QT long acquis (aLQTS). Le mécanisme moléculaire d'aLQTS n'est pas entièrement compris. Bien que structurellement divers, tous les médicaments allongeant le QT sont censés avoir la même cible moléculaire, à savoir une composante alpha du canal potassique, encodée par le gène KCNH2. Les sujets vulnérables devraient donc répondre avec un allongement du QT à tous les médicaments, en fonction de leurs concentrations et capacités d'inhiber le canal potassique. Toutefois, nous présentons ici une patiente qui a répondu avec un allongement du QT aux petites doses du risperidone, mais pas aux autres neuroleptiques, bien que les concentrations plasmatiques de ces derniers aient été largement suffisantes pour bloquer le canal potassique. Cette observation suggère l'existence d'une autre cible moléculaire et indique qu'un allongement du QT pourrait être dans certains cas indépendant du blocage du KCNH2.
LAZARCZYK, Maciej. Syndrome sélectif du QT long sous le traitement de risperidone. Thèse de doctorat : Univ. Genève, 2017, no. Méd. 10856
DOI : 10.13097/archive-ouverte/unige:96490 URN : urn:nbn:ch:unige-964906
Available at:
http://archive-ouverte.unige.ch/unige:96490
Disclaimer: layout of this document may differ from the published version.
Section de médecine Clinique, Fondamentale, ou Dentaire Département de Psychiatrie Thèse préparée sous la direction du Professeur Panteleimon GIANNAKOPOULOS
" Syndrome sélectif du QT long sous le traitement de
risperidone "
Thèse
présentée à la Faculté de Médecine de l'Université de Genève
pour obtenir le grade de Docteur en médecine par
Maciej Jakub LAZARCZYK
______________________________________
(Prénom(s) en minuscule(s) et nom en majuscules) de
POLOGNE
___________________________
(lieu d'origine) Thèse n° 10856
Genève
________________________
(lieu de publication) 2017
__________
TABLE DES MATIÈRES
Introduction………..2
L’article………....11
Discussion………..………15
Références………..24
INTRODUCTION
Un allongement de l’intervalle QT par des médicaments est un effet secondaire relativement fréquent et d’une grande importance clinique. Le QT allongé reflète un trouble de repolarisation cardiaque et peut ainsi favoriser des arythmies ventriculaires, potentiellement fatales [Kramer et Zimetbaum, 2011]. Parmi les classes de médicament les plus souvent impliquées dans un allongement du QT, il y a ceux utilisés en cardiologie, notamment des antiarythmiques, mais aussi divers antibiotiques, antihistaminiques, ainsi que des psychotropes [Kannankeril et al., 2010]. En psychiatrie, le problème d’allongement du QT concerne certains antidépresseurs et surtout des neuroleptiques [Viskin et al., 2003 ; Stöllberger et al., 2005 ; Beach et al., 2013
]
. La liste non-exhaustive des médicaments ayant un potentiel d’allongement du QT est présentée dans le Tableau 1 :Tableau 1. Médicaments allongeant l’intervalle QT
Les classes des médicaments Exemples
Antiarythmiques Amiodarone, Procainamide, Quinidine, Sotalol
Antihistaminiques Terfenadine, Astemizole Neuroleptiques Halopéridol, Thioridazine,
Chlorpromazine, Pimozide, Clozapine Fluoroquinolones Miofloxacine, Levofloxacine,
Gemifloxacine, Gatifloxacine
Antidépresseurs Imipramine, Desipramine, Fluoxetine, Citalopram, Paroxetine, Sertraline, Venlafaxine
Opioïdes Méthadone
Antagonistes du récepteur 5HT3 Ondasétron, Granisétron Stimulateur de la motilité intestinale Drompéridone, Cisapride
Préparé sur la base de [Kannankeril et al., 2010 ; Feldman et Gidal, 2013]
L’intervalle QT peut être facilement mesuré dans l’électrocardiogramme standard. Etant donné que la longueur de QT diminue avec l’augmentation de la fréquence cardiaque, à des fins de diagnostic, la valeur QT doit être corrigée pour la longueur de l’intervalle RR. Il existe
plusieurs formules pour calculer la valeur du QT corrigé (QTc), dont la plus répandue est celle de Bazett (Fig. 1).
Figure 1. Le calcul de QTc
(adapté d’une source électronique : http://lqts.research.chop.edu/ecg.php)
La valeur du QTc peut être influencée par différents facteurs intrinsèques, tels que l’âge ou le sexe. En règle générale, elle ne devrait pas dépasser 430-450 ms chez les hommes et 450-470 ms chez les femmes [Goldenberg et Moss, 2008 ; Rabkin, 2015]. Un allongement au-dessus de ces valeurs, et notamment au-dessus de 500 ms, est associé à un risque élevé de torsade de pointes qui définit un « syndrome de QT allongé » (ang. long QT syndrome, LQTS) [Kramer et Zimetbaum, 2011 ; Trinkley et al., 2013]. LQTS est un syndrome hétérogène sur le plan génétique et phénotypique [Amin et al., 2013].
Premièrement, ce syndrome peut être congénital ou acquis [Kramer et Zimetbaum, 2011]. Le LQTS congénital (cLQTS) est caractérisé par un allongement significatif du QTc dans l’ECG de base, alors que dans le cadre de LQTS acquis (aLQTS), on observe un allongement du
La formule de
Bazett
QTc uniquement en réponse aux facteurs environnementaux, notamment des médicaments [Kannankeril et al., 2010 ; Brenyo et al., 2012
]
.Les premiers patients souffrant de cLQTS ont été décrits dans les années 50 et 60 du XXème siècle [Jervell et Lange-Nielsen, 1957 ; Romano et al., 1963 ; Ward, 1964]. Il s’agit d’un syndrome très hétérogène sur le plan génétique, mais dans la grande majorité des cas, il est déterminé par une mutation dans un des 3 gènes : KCNQ1, KCNH2 ou SCN5A. D’autres gènes peuvent être impliqués dans les formes plus rares (Tab. 2).
Tableau 2. Les sous-types de cLQTS et les gènes impliqués. KCNH2/hERG, marqué en gris, joue un rôle central également dans aLQTS
Les sous-types de LQTS Gènes Protéines Courants
LQT1 KCNQ1 KCNQ1 ↓IKs
LQT2 KCNH2 hERG ↓IKr
LQT3 SCN5A Nav1.5 ↑INa
LQT4 ANK2 Ankyrin-B Divers canaux
LQT5 KCNE1 KCNE1 ↓IKs
LQT6 KCNE2 KCNE2 ↓IKr
LQT7 KCNJ2 Kir2.1 ↓IK1
LQT8 CACNA1C Cav1.2 ↑ICa
LQT9 CAV3 Caveolin 3 ↑INa
LQT10 SCN4B Nav1.5 β4 ↑INa
LQT11 AKAP9 AKAP-9 ↓IKs
LQT12 SNTA1 α1-Syntrophin ↑INa
LQT13 KCNJ5 Kir3.4 ↓IKACh
LQT14 CALM1 Calmodulin Divers canaux
LQT15 CALM2 Calmodulin Divers canaux
Préparé sur la base de [Bohnen et al., 2017]
Le point commun de toutes ces mutations est le fait qu’elles affectent la fonction des protéines qui sont impliquées dans la repolarisation cardiaque. Bien que cLQTS soit un syndrome relativement rare, la prévalence étant estimée à 1 : 2000 [Schwartz et al., 2009], il est important pour la compréhension des mécanismes pathophysiologiques des arythmies non seulement dans les cas congénitaux, mais également dans les cas acquis, qui sont bien
plus fréquents. Les études génétiques et moléculaires menées sur cLQTS ont permis ainsi de mieux comprendre le rôle que différentes protéines et les courants associés jouent dans le processus de repolarisation cardiaque. On peut distinguer 3 phases successives de la repolarisation [Kramer et Zimetbaum, 2011], à savoir :
Phase 1 – la repolarisation rapide déterminée par une inactivation des canaux sodiques (INa), impliqués dans la dépolarisation, et une activation des canaux potassiques (Ito), chloriques(Ito2)ainsi que de l’échangeur Na+/Ca++
Phase 2 – la repolarisation déterminée par une activation du courant potassique à rectification lente (IKs) et rapide (IKr) (ang. rectifying potassium current). La concentration des ions K+ dans l’espace extracellulaire module ces deux courants (baisse du nombre de canaux actifs lors de la diminution de concentration K+)
Phase 3 – la repolarisation finale rapide, déterminée par une graduelle désactivation des canaux calciques (ICa-L) et potassiques (IKs, IKr)
Parmi ces divers courants, ce sont IKs et IKr qui quantitativement contribuent le plus à la repolarisation cardiaque. Les deux courants peuvent être perturbés chez les personnes atteintes de certains types de cLQTS, selon leur substratum génétique. Par contre, dans les cas acquis, ce sont essentiellement des perturbations d’IKr qui engendrent le trouble de repolarisation. Les premiers cas d’aLQTS ont été décrits dans les années 70 du XXème siècle, mais depuis lors des centaines d’articles ont été publiés sur ce sujet. Chez ces individus vulnérables, divers médicaments peuvent perturber la repolarisation et allonger massivement le QTc, alors que l’ECG de base ne relève pas d’anomalies [Kannankeril et al., 2010]. Étonnamment, les molécules allongeant le QTc sont structurellement très diverses (Fig. 2), bien qu’elles soient toutes censées avoir la même cible moléculaire, à savoir un
composant alpha du canal potassique (Kv11.1, connu aussi comme hERG) [Curran et al., 1995 ; Fernandez et al., 2004].
Figure 2. La comparaison des conformations des 3 médicaments, qui bloquent le canal potassique et allongent le QTc
Les représentations graphiques des 3 molécules ont été téléchargées du site : https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov
Encodée par le gène KCNH2 [Warmke et Ganetzky, 1994], hERG est impliquée dans la conduction des ions K+ en dehors des cardiomyocytes. Cette protéine constitue la partie centrale du canal qui génère le courant IKr. Le canal potassique complètement fonctionnel est composé de 4 sous-unités alpha (hERG), dont chacune comprend 6 domaines transmembranaires (S1-S6), et une unité accessoire KCNE2, composée d’un seul domaine transmembranaire. Les domaines S1-S4 du hERG contiennent des aminoacides chargés positivement et sont impliqués dans la détection du changement de la polarisation électrique de la membrane cellulaire et dans la régulation d’ouverture du canal. D’autre part, les domaines S5-S6 forment un pore qui conduit des ions K+ à travers la membrane (Fig. 3) [Bohnen et al., 2017]. Les parties terminales de hERG modulent le fonctionnement du canal ; le domaine PAS, dans la partie N-terminale, et le domaine cNBD (ang. cyclic nucleotide- binding domain), proche de C-terminus, régulent tous deux le processus d’ouverture- fermeture du canal, favorisent sa désactivation, et contrôlent le transport de hERG dans la cellule [Morais Cabral et al., 1998 ; Chen et al., 1999 ; Cui et al., 2000 ; Long et al., 2005].
thioridazine halopéridol amiodarone
Figure 3. Schéma du canal potassique générant le courant I
Kr.
Adapté de [Bohnen et al., 2017]
La raison d’une grande susceptibilité de ce canal potassique à des molécules si différentes n’est pas entièrement comprise. Les molécules qui bloquent le canal, interagissent essentiellement avec hERG et leur site principal de fixation (ang. binding site) est situé dans le domaine S6 (G648, Y652 et F656) et dans le hélix (T623 and V625) qui forme le pore du canal (la partie entre les domaines S5 et S6) [Mitcheson et al., 2000 ; Fernandez et al., 2004]. Les différents médicaments glissent ainsi entre 2 molécules hERG (Fig. 4), y sont immobilisés principalement grâce à leur fixation sur Y652 et F656, et interfèrent avec la conduction des ions K+.
Figure 4. Le modèle 3D du canal potassique. Les aminoacides cruciaux pour le blocage du canal par les médicaments : Tyr-652 et Phe-656 sont marqués en rose (panel gauche). Une interaction de MK-499 (une molécule allongeant QTc) avec hERG est visualisée sur le panel droit.
adapté de [Mitcheson et al., 2000 ; Fernandez et al., 2004].
La pathophysiologie d’aLQTS est complexe. Comme le type congénital, la variante acquise est hétérogène sur le plan génétique (dans la majorité des cas le substratum génétique reste inconnu) et peut être considérée comme une forme atténuée de cLQTS. Les mêmes gènes qui jouent un rôle dans cLQTS, peuvent être impliqués également dans l’aLQTS [Roden et Viswanathan, 2005]. En effet, bien que la place de hERG soit centrale dans la pathogenèse d’aLQTS (la cible moléculaire pour des médicaments allongeant QTc), des polymorphismes et des mutations pertinents ont été décrits non seulement dans KCNH2, mais aussi dans d’autres gènes, tel que KCNE1, KCNE2, KCNQ1 ou SCNA5 [Yang et al., 2002 ; Paulussen et al., 2004]. Tous ces gènes sont impliqués également dans cLQTS et la différence entre la variante congénitale et acquise reposerait donc sur le degré de perturbation de la repolarisation. Les mutations qui perturbent largement la fonction des canaux provoquent cLQTS [Smith et al., 2013], alors que celles qui n’interfèrent que partiellement avec leur fonction, engendrent aLQTS [Roden et Viswanathan, 2005]. Dans ce dernier cas de figure, la réserve de repolarisation est ainsi diminuée par une mutation, ce qui rend ces sujets sensibles à toutes les perturbations accessoires de courant IKr, même relativement mineures.
Par conséquent, lorsqu’un tel sujet fragile est exposé à un médicament qui bloque hERG, cela engendre un allongement massif du QTc et peut provoquer des arythmies fatales, bien que dans la population générale l’impact de ce même médicament sur le QTc puisse être minime [Saenen et Vrints, 2008]. Etant donné que le mécanisme de perturbation de repolarisation est censé être le même pour tous les médicaments allongeant le QTc (la cible moléculaire commune), ils sont tous proscrits chez les patients connus pour aLQTS. Vu que pratiquement tous les neuroleptiques peuvent allonger le QTc, la pharmacothérapie des psychoses chez les patients souffrants d’aLQTS constitue un vrai défi et nécessite une vigilance particulière.
L’étude qui constitue la base de la présente thèse [Lazarczyk et al., 2012] traite d’un phénomène d’allongement du QTc par différents neuroleptiques chez la même personne, notamment la rispéridone et la clozapine. La rispéridone est un neuroleptique de deuxième
génération, relativement bien toléré. Les effets secondaires les plus fréquents de la rispéridone sont : symptômes extrapyramidaux (dont le parkinsonisme), troubles du sommeil (somnolence, insomnie), prise de poids et céphalées. En ce qui concerne des troubles cardiaques, une tachycardie et des troubles de conduction sont les plus souvent observés.
La rispéridone peut perturber la repolarisation cardiaque, mais son affinité à hERG est relativement modérée. La concentration de la rispéridone qui bloque 50% d’activité de hERG (IC50) est d’environ 150 nM, et dans la population générale un allongement du QTc sous ce traitement est minime (< 4 ms) [Harrigan et al., 2004]. Toutefois, un allongement massif de QTc sous l’effet de la rispéridone a été rapporté à plusieurs reprises chez les sujets vulnérables, atteints d’aLQTS [Vieweg et al., 2013]. Dans mon travail, j’ai démontré non seulement que de faibles concentrations du rispéridone peuvent allonger QTc chez une patiente souffrant d’aLQTS, mais surtout que la réponse aux médicaments connus pour allonger le QTc peut énormément varier chez le même sujet vulnérable selon la molécule [Lazarczyk et al., 2012]. En effet, certains neuroleptiques reconnus pour leur fort potentiel d’allongement du QTc peuvent s’avérer complètement anodins sur le plan électrophysiologique, n’ayant pratiquement aucun effet sur la repolarisation, alors que d’autres allongent massivement le QTc chez la même personne et génèrent un risque considérable. Étonnamment, dans le cas de cette étude, il n’y avait aucune corrélation entre la concentration plasmatique du médicament, le potentiel à inhiber le canal potassique et un allongement du QTc. Autrement dit, certains neuroleptiques n’ont pas allongé le QTc malgré des taux plasmatiques suffisants pour bloquer hERG, alors que d’autres ont provoqué un allongement important, même si leur taux plasmatiques étaient bien en dessous des valeurs nécessaires pour une inhibition significative du courant IKr. Ce dernier point suggère l’existence d’une cible moléculaire alternative, distincte de hERG, ce qui est une observation originale qui peut avoir des implications plus générales, dépassant le cadre d’un simple ‘case report’. L’article qui fait l’objet de cette thèse a été déjà cité dans la littérature scientifique [Vieweg et al., 2013 ; Kamei et al., 2014 ; Hasnain et Vieweg, 2014 ; Germano et al., 2014 ; Glinka et Polak, 2015 ; Cubeddu, 2016] et amplement discuté par des experts. Victor Vieweg
et ses collaborateurs ont estimé que cette observation « places a burden on the patient, treating physician, drug manufacturer, and FDA that, so far, each party has rejected » et qu’elle a mérité « an editorial in BMC Psychiatry » [Vieweg et al., 2013].
C A S E R E P O R T Open Access
Selective acquired long QT syndrome (saLQTS) upon risperidone treatment
Maciej Jakub Lazarczyk1*, Zahir A Bhuiyan3, Nicolas Perrin1and Panteleimon Giannakopoulos1,2
Abstract
Background:Numerous structurally unrelated drugs, including antipsychotics, can prolong QT interval and trigger the acquired long QT syndrome (aLQTS). All of them are thought to act at the level of KCNH2, a subunit of the potassium channel. Although the QT-prolonging drugs are proscribed in the subjects with aLQTS, the individual response to diverse QT-prolonging drugs may vary substantially.
Case presentation:We report here a case of aLQTS in response to small doses of risperidone that was confirmed at three independent drug challenges in the absence of other QT-prolonging drugs. On the other hand, the patient did not respond with QT prolongation to some other antipsychotics. In particular, the administration of clozapine, known to be associated with higher QT-prolongation risk than risperidone, had no effect on QT-length. A detailed genetic analysis revealed no mutations or polymorphisms inKCNH2,KCNE1,KCNE2, SCN5AandKCNQ1genes.
Conclusions:Our observation suggests that some patients may display a selective aLQTS to a single antipsychotic, without a potassium channel-related genetic substrate. Contrasting with the idea of a common target of the aLQTS-triggerring drugs, our data suggests existence of an alternative target protein, which unlike the KCNH2 would be drug-selective.
Keywords:Long QT syndrome, Acquired long QT syndrome, Selective acquired long QT syndrome, QT, Antipsychotic, Risperidone, Clozapine, KCNH2, hERG
Background
The first cases of reversible QT prolongation upon ex- posure to environmental stressors (mostly drugs) have been described in the 1970s and designated as the
“acquired long QT syndrome” (aLQTS). The aLQTS- triggering drugs are supposed to act at the subunit of the potassium channel, the KCNH2, which produces the delayed rectifier K(+) current (I(Kr)) [1]. The KCNH2 is blocked by numerous structurally unrelated drugs (antipsychotics and antiarrhythmics) that affect cardiac repolarization [2-4]. Although the effect of this blockage is clinically irrelevant in general population, in a small proportion of subjects, otherwise asymptomatic, the presence of mutations in the KCNH2or other function- ally related genes potentiates the effect of these drugs resulting in a massive QT-prolongation and an overt
aLQTS [5-7]. Given the serious health repercussions of this phenomenon, the aLQTS-triggering drugs are all proscribed in these vulnerable individuals, since they are supposed to have a common mechanism of QT- prolongation.
However, we describe here a patient, who in the ab- sence of genetic alterations in the LQTS-related genes, selectively responds with QT prolongation to risperidone only. This observation suggests the presence of an alter- native target protein that unlike the KCNH2 would be drug-selective.
Case report
We report here a case of 37-year old woman with schizophrenia, hospitalized for an exacerbation of psych- otic symptoms. She had no personal/family history of cardiac diseases or sudden deaths. Besides benzodiaze- pines, she was treated at the admission with aripiprazol (20 mg/day), haloperidol (3 mg/day) and escitalopram (20 mg/day). The routine laboratory and clinical check- up (including ECG and blood electrolytes) revealed no
* Correspondence:maciej.lazarczyk@hcuge.ch
1Division of General Psychiatry, University Hospitals of Geneva and Faculty of Medicine of the University of Geneva, 1202 Geneva, Switzerland
Full list of author information is available at the end of the article
© 2012 Lazarczyk et al.; licensee BioMed Central Ltd. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
Lazarczyket al. BMC Psychiatry2012,12:220 http://www.biomedcentral.com/1471-244X/12/220
abnormalities. The patient developed the aLQTS in response to small doses of risperidone (1–2 mg/day), confirmed at three independent drug challenges. Note- worthy, the patient responded with significant QT pro- longation to risperidone (QTc increase from 458 to 508 ms), also when all other drugs, which might potentially affect QT length, were discontinued (Figure 1A). The reason of this extreme sensitivity to risperidone was un- clear but the contribution of a cytochrome polymor- phism or other elimination failures is unlikely since risperidone prolonged QT at very low blood concen- trations (19.1 nM). Moreover, the concentration of paliperidone, an active metabolite of risperidone with QT-prolonging potential [8], was very low too, and the cumulative blood concentration of risperidone and
paliperidone was subtherapeutic. Interestingly, the pa- tient did not respond with QT prolongation following the administration of other antipsychotics (e.g. aripipra- zol, clothiapine, haloperidol; data not depicted). In par- ticular, the administration of clozapine, known to be associated with higher QT-prolongation risk than risper- idone [9], had no effect on QT-length (Figure 1B).
We hypothesized that our patient carries a mutation or polymorphism in theKCNH2, which could determine conformational alterations of the channel and thus dif- ferentially affect its capacity to bind risperidone and clo- zapine. Therefore, we have sequenced all the coding exons and exon-intron boundaries of the KCNH2 (iso- forms 1a and 1b), but no mutation or polymorphism was found (data not depicted). We have also excluded
haloperidol aripiprazol escitalopram risperidone
p<0.01 p=0.01
NS
A B
C
Figure 1A. Risperidone induces QT prolongation.ECG at the admission was normal and the corrected QT value (QTc; according to the Bazett formula) was not prolonged under the treatment of aripiprazol (20 mg/day), haloperidol (3 mg/day) and escitalopram (20 mg/day). Subsequently, the QTc value was monitored regularly. At day 4, 9 and 15 risperidone (2 x 1 mg/day) was introduced and thereafter rapidly stopped at day 4, 10 or 15, respectively, as indicated on the graph. Other antipsychotics/antidepressant were discontinued, as indicated on the graph. QTc
prolongation was observed each time when risperidone was introduced, even after a single 1 mg dose, and it returned to the normal range immediately after the risperidone treatment was stopped.B. Comparative analysis of the impact of risperidone and clozapine on QT length.QTc values have been measured during the treatment with progressively increasing doses of clozapine (12,5–275 mg; n=14), risperidone (1–2 mg; n=3) or in the absence of these drugs (control; n=8). Risperidone but not clozapine caused statistically significant QTc prolongation in this patient, as assessed by Mann–WhitneyUtest. NS–statistically not significant.C. Plasma concentration of aripiprazol, clozapine and risperidone in relation to KCNH2 IC50. Drug plasma concentration has been determined at the steady state, for aripiprazol and clozapine, or the second day after its introduction, for risperidone (2 x 1 mg/day), at the time of the predicted peak of the plasma drug level. On the graph, the drug concentrations have been expressed as a fold of their respective KCNH2 IC50values (263 nM for aripiprazol, 320 nM for
Lazarczyket al. BMC Psychiatry2012,12:220 Page 2 of 4
http://www.biomedcentral.com/1471-244X/12/220
any mutation in the SCN5A gene, as well as in the KCNE2 (data not depicted), the gene encoding the β–
subunit of the Ikr channel, as well as G38S and D85N polymorphism in the KCNE1, reported to cause the LQTS [10,11]. Since a subtle mutation in the KCNQ1 could affect the repolarisation reserve, indirectly leading to the aLQTS [12,13], we have sequenced also this gene but found no mutation (data not depicted). Additionally, we have excluded any exonic deletion and duplication of the KCNH2 by Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (data not depicted; P114-A2-LQT probe- mix, MRC-Holland).
Conclusions
The QT prolongation in our patient fulfills the criteria for aLQTS. However, because of its striking drug-select- ivity, we use the term “selective acquired long QT syn- drome” (saLQTS). The present report indicates that some patients with drug-induced LQTS display in fact the saLQTS and would tolerate perfectly well certain KCNH2 blockers. Even though the saLQTS has not pre- viously been reported, we suppose that its prevalence among the patients displaying drug-induced long QT could be underestimated since the response to diverse QT-prolonging drugs within the same subjects is only rarely investigated.
The molecular mechanism of the saLQTS in the reported case remains challenging. Since risperidone scarcely prolongs QTc (< 4 ms) in a general population (witha prioria wild-typeKCNH2) [14], the sensitivity to this drug in our patient (also carrying only wild-type alleles of this gene) is most probably not mediated by the KCNH2. Despite having sequenced the gene we still cannot formally exclude a defect affecting the expres- sion, trafficking, and cellular localization of the protein.
However, it is highly unlikely that such a defect would selectively affect its interaction only with risperidone. It is also noteworthy that risperidone prolonged QT already at concentration much lower than its KCNH2 IC50 (half maximal inhibitory concentration), whereas other antipsychotics had no impact on QT in this pa- tient, even at concentrations up to 6-times higher than their KCNH2 IC50values (Figure 1C).
Sequencing of some other genes implicated in the pathogenesis of LQTS did not reveal any significant mu- tation or polymorphism in our patient, and exact mo- lecular mechanism of the reported saLQTS remains unknown. Admittedly, it cannot be formally excluded that further expanding of genetic screening on all of the genes implicated in the LQTS could lead to the identifi- cation of causative mutations. However, this seems ra- ther unlikely, since the mutations in the five most important genes that we have already sequenced (KCNH2, KCNQ1, KCNE1, KCNE2 and SCN5A) are
responsible for probably more than 95% of the cases of LQTS with known genetic background [15].
Taken together, these data imply the presence of a KCNH2-independent pathway leading to aLQTS. Al- though mutations in several genes have already been reported in this condition [7], it has been long consid- ered that the corresponding proteins do not constitute a drug target but they rather modulate an outcome of the drug-KCNH2 interactions. Contrasting with this idea, our data suggest the existence of an alternative target protein, which unlike the KCNH2 would be drug- selective.
Consent
Written informed consent was obtained from the patient for publication of this case report and any accompanying images. A copy of the written consent is available for re- view by the Series Editor of this journal.
Abbreviations
aLQT syndrome: Acquired long QT syndrome; saLQT syndrome: Selective acquired long QT syndrome; IC50: Half maximal inhibitory concentration.
Competing interests
The authors declare that they have no competing interests.
Authors’contributions
ML and NP treated and followed up the patient. ML and PG did literature survey, conceptualized and wrote the case report. NP helped in writing the manuscript. ML prepared the figure. ZB performed the genetic analysis and helped in writing the manuscript. All authors read and approved the final document.
Author details
1Division of General Psychiatry, University Hospitals of Geneva and Faculty of Medicine of the University of Geneva, 1202 Geneva, Switzerland.2Division of Old Age Psychiatry, Hospices-CHUV, 1008 Prilly, Switzerland.3Laboratoire de Génétique Moléculaire, Service de Génétique Médicale, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Lausanne, Switzerland.
Received: 28 June 2012 Accepted: 23 November 2012 Published: 5 December 2012
References
1. Curran ME, Splawski I, Timothy KW, Vincent GM, Green ED, Keating MT:A molecular basis for cardiac arrhythmia: HERG mutations cause long QT syndrome.Cell1995,80:795–803.
2. Kannankeril P, Roden DM, Darbar D:Drug-induced long QT syndrome.
Pharmacol Rev2010,62:760–781.
3. Viskin S, Justo D, Halkin A, Zeltser D:Long QT syndrome caused by noncardiac drugs.Prog Cardiovasc Dis2003,45:415–427.
4. Stöllberger C, Huber JO, Finsterer J:Antipsychotic drugs and QT prolongation.Int Clin Psychopharmacol2005,20:243–251.
5. Roden DM, Viswanathan PC:Genetics of acquired long QT syndrome.
J Clin Invest2005,115:2025–2032.
6. Saenen JB, Vrints CJ:Molecular aspects of the congenital and acquired Long QT Syndrome: clinical implications.Mol Cell Cardiol2008, 44:633–646.
7. Paulussen AD, Gilissen RA, Armstrong M, Doevendans PA, Verhasselt P, Smeets HJ, Schulze-Bahr E, Haverkamp W, Breithardt G, Cohen N, Aerssens J:
Genetic variations of KCNQ1, KCNH2, SCN5A, KCNE1, and KCNE2 in drug-induced long QT syndrome patients.J Mol Med (Berl)2004, 82:182–188.
8. Suzuki Y, Fukui N, Watanabe J, Ono S, Sugai T, Tsuneyama N, Saito M, Inoue Y, Someya T:QT prolongation of the antipsychotic risperidone is
Lazarczyket al. BMC Psychiatry2012,12:220 Page 3 of 4
http://www.biomedcentral.com/1471-244X/12/220
predominantly related to its 9-hydroxy metabolite paliperidone.
Hum Psychopharmacol2012,27:39–42.
9. Yang FD, Wang XQ, Liu XP, Zhao KX, Fu WH, Hao XR, Zhang XL, Huang GS, Qu SC, Bai JS, Huang XF, Kosten TR, Zhang XY:Sex difference in QTc prolongation in chronic institutionalized patients with schizophrenia on long-term treatment with typical and atypical antipsychotics.
Psychopharmacology (Berl)2011,216:9–16.
10. Nishio Y, Makiyama T, Itoh H,et al:D85N, a KCNE1 polymorphism, is a disease-causing gene variant in long QT syndrome.J Am Coll Cardiol 2009,54:812–819.
11. Gouas L, Nicaud V, Chaouch S, Berthet M, Forhan A, Tichet J, Tiret L, Balkau B, Guicheney P:Confirmation of associations between ion channel gene SNPs and QTc interval duration in healthy subjects.Eur J Hum Genet2007,15:974–979.
12. Tristani-Firouzi, Sanguinetti MC:Structural determinants and biophysical properties of HERG and KCNQ1 channel gating.J Mol Cell Cardiol2003, 35:27–35.
13. Hayashi K, Shuai W, Sakamoto Y, Higashida H, Yamagishi M, Kupershmidt S:
Trafficking-competent KCNQ1 variably influences the function of HERG long QT alleles.Heart Rhythm2010,7:973–980.
14. Harrigan EP, Miceli JJ, Anziano R, Watsky E, Reeves KR, Cutler NR, Sramek J, Shiovitz T, Middle M:A randomized evaluation of the effects of six antipsychotic agents on QTc, in the absence and presence of metabolic inhibition.J Clin Psychopharmacol2004,24:62–69.
15. Hedley PL, Jørgensen P, Schlamowitz S, Wangari R, Moolman-Smook J, Brink PA, Kanters JK, Corfield VA, Christiansen M:The genetic basis of long QT and short QT syndromes: a mutation update.Hum Mutat2009, 30:1486–1511.
doi:10.1186/1471-244X-12-220
Cite this article as:Lazarczyket al.:Selective acquired long QT syndrome (saLQTS) upon risperidone treatment.BMC Psychiatry201212:220.
Submit your next manuscript to BioMed Central and take full advantage of:
• Convenient online submission
• Thorough peer review
• No space constraints or color figure charges
• Immediate publication on acceptance
• Inclusion in PubMed, CAS, Scopus and Google Scholar
• Research which is freely available for redistribution
Lazarczyket al. BMC Psychiatry2012,12:220 Page 4 of 4
http://www.biomedcentral.com/1471-244X/12/220
DISCUSSION
Bien que le fond génétique d’aLQTS soit hétérogène, selon le paradigme officiel, hERG, encodé par KCNH2, joue un rôle central dans ce syndrome. Le fait que cette protéine soit considérée comme une cible unique pour tous les médicaments allongeant le QTc [Curran et al., 1995] a une importance capitale, non seulement pour les cliniciens mais aussi pour l’industrie pharmaceutique. La compréhension du mécanisme d’induction des troubles de repolarisation par des médicaments a permis d’optimiser le processus de dépistage des molécules pouvant avoir un potentiel d’allongement du QTc avant qu’elles soient testées chez l’homme et commercialisées. L’évaluation de l’affinité d’une molécule à hERG dans les tests in vitro (détermination de sa valeur propre d’IC50) aide à prévoir, au moins dans une certaine mesure, le potentiel d’allongement du QTc in vivo. En effet, si les concentrations plasmatiques atteintes dans les settings thérapeutiques sont du même ordre que des valeurs IC50 (ce qui est le cas pour différents neuroleptiques), il y a un risque d’allongement QTc [Redfern et al., 2003]. Par contre, il est estimé que ce risque est faible si les valeurs d’IC50 surpassent au moins 30 fois les concentrations plasmatiques thérapeutiques. Les valeurs approximatives d’IC50 pour divers neuroleptiques sont présentées dans le Tableau 3 :
Tableau 3. Les valeurs IC
50pour divers neuroleptiques et leurs métabolites.
Neuroleptiques ou leurs métabolites IC50 (nM)
Thioridazine 33
Halopéridol 27
Clozapine 320
Clozapine-N-oxide 133’300
N-desmethyl-clozapine 4’490
Rispéridone 148
9-hydroxy-risperidone 1’300
Sertindole 15
Olanzapine 231
Desmethyl-olanzapine 14’200
2-hydroxy-methyl-olanzapine 11’600
Préparé sur la base de [Ekins et al., 2002]
Sur le plan clinique, l’unicité de la cible moléculaire des médicaments implique qu’ils devraient allonger le QTc en fonction de leurs taux de blocage de hERG. Ce blocage serait déterminé par le rapport entre les concentrations plasmatiques des médicaments et les valeurs respectives d’IC50. Etant donné que certains neuroleptiques peuvent atteindre des concentrations plasmatiques du même ordre que leurs valeurs IC50, ceux-ci peuvent tous allonger QTc chez les sujets vulnérables. Toutefois, la pratique clinique montre que certains neuroleptiques peuvent être parfaitement bien tolérés chez les patients atteints d’aLQTS, qui ont précédemment répondu avec un allongement du QTc aux autres médicaments du même groupe. Cette observation clinique, certes intéressante, reste pourtant difficile à interpréter, sans que les concentrations plasmatiques des médicaments puissent être rigoureusement contrôlées. L’affinité des neuroleptiques à hERG varie selon la molécule (Tab. 3), la même posologie, voire la même concentration plasmatique de 2 neuroleptiques distincts, peut donc avoir des effets différents sur le canal potassique. Par conséquent, il est difficile de savoir si dans les cas d’aLQTS avec une sélectivité apparente, il s’agit d’une véritable sélectivité (allongement du QTc en réponse à certains neuroleptiques mais pas d’autres), ou plutôt d’une différence au niveau pharmacocinétique et/ou quant à l’affinité à hERG.
La particularité du cas clinique qui est présenté ici vient du fait que plusieurs paramètres ont été soigneusement contrôlés (Tab. 4), en permettant une interprétation précise des observations cliniques.
Tableau 4. Les neuroleptiques administrés à la patiente.
Neuroleptiques Posologie (mg)
Concentration plasmatique
(nM)
IC50
(nM) Allongement de QTc
Aripiprazol 20 998 263 Non
Rispéridone 1-2 19.1* 148 Oui
Clozapine 275 1930 320 Non
Clothiapine 120 ? ? Non
Halopéridol 3 ? 27 Non
*
la concentration de 9-hydroxy-rispéridone, le métabolite du rispéridone : 27.5 nMParmi les 5 neuroleptiques qui ont été administrés à la patiente, seule la rispéridone a significativement allongé le QTc, et cela au-dessus de 500 ms. A noter que ce phénomène a été observé à 3 reprises, également en l’absence d’autres médicaments qui pourraient potentiellement perturber la repolarisation. Etant donné que les deux premiers essaies avec la rispéridone ont été faits en présence de l’escitalopram, une molécule qui peut elle-même allonger le QTc, une interaction pharmacodynamique entre les deux médicaments n’a pas pu être exclue à ce stade. Toutefois, une telle interaction paraissait peu probable au vu de la concentration plasmatique basse d’escitalopram (48 nmol/l). De façon plus importante, la diminution de la posologie de l’escitalopram et finalement son arrêt complet 48h avant le troisième essai avec la rispéridone n’a pas empêché un allongement rapide du QTc après la réintroduction de la rispéridone (voir la figure 1 dans l’article). Malgré le fait que la concentration plasmatique de l’escitalopram lors du troisième essai avec le rispéridone a largement diminué (18 nmol/l), le degré et la cinétique d’allongement du QTc sont restés exactement les mêmes, parlant ainsi en défaveur de l’hypothèse d’une interaction pharmacodynamique entre les deux médicaments.
Un deuxième point remarquable est le fait que la rispéridone a massivement allongé le QTc chez cette patiente malgré une concentration plasmatique basse, largement en dessous de sa valeur IC50, alors qu’aucun allongement n’a été observé sous clozapine, bien que son potentiel d’allongement de QTc soit supérieur à celui de la rispéridone [Yang et al., 2011] et que sa concentration plasmatique ait été élevée par rapport à sa valeur IC50 [Lazarczyk et al., 2012]. Toutefois, afin de comparer le rapport entre l’effet de ces 2 neuroleptiques sur le QTc et leurs présumés taux de blocage de hERG, il faudrait se référer aux concentrations de la molécule dans sa forme libre, et non celle liée aux protéines. Cela peut être calculé en prenant en compte le taux de liaison aux protéines plasmatiques pour chaque neuroleptique.
Pour le rispéridone ce taux s’élève à 90.0%, pour son métabolite 9-hydroxy-rispéridone à 77.4% [Mannens et al., 1994] et pour la clozapine à 95% [Schaber et al., 1998]. Les 2 métabolites de la clozapine ont des taux de liaison aux protéines plus faibles, à savoir 90%
pour N-diméthyle-clozapine et 75% pour Clozapine-N-oxyde [Schaber et al., 1998], mais vu que leurs IC50 sont élevés (Tab. 3), leur éventuel effet sur hERG aurait moins d’importance clinique. L’analyse comparative a été donc limitée à la rispéridone, la 9-hydroxy-rispéridone et la clozapine. Elle a démontré que les concentrations de rispéridone et 9-hydroxy- rispéridone libres ont été basses par rapport à leurs IC50 (1.29% et 0.48%, respectivement), alors que la concentration de la clozapine a été relativement élevée (30.2% de son IC50) (Fig.
5A). Par conséquent, pour la rispéridone et la 9-hydroxy-rispéridone le ratio IC50/concentration plasmatique de la molécule libre n’est pas descendu au-dessous d’un seuil de sécurité qui est fixé à 30 [Redfern et al., 2003], alors que pour la clozapine ce seuil a été largement dépassé (Fig. 5B). Etonnamment, bien que dans ces conditions ce soit la clozapine qui était censée inhiber plus fortement le hERG, la patiente a présenté un allongement QTc uniquement suite à l’introduction de la rispéridone [Lazarczyk et al., 2012].
Figure 5. Le rapport entre les concentrations plasmatiques du rispéridone, 9-hydroxy-rispéridone et clozapine libres et leurs IC
50respectives.
A. Concentrations plasmatiques des trois neuroleptiques exprimées comme un
pourcentage de leurs IC
50respectives. B. La ratio d’IC
50et de la concentration
plasmatique établie pour chaque des 3 neuroleptiques. Une ligne pointillée représente
un seuil de sécurité : le risque d’allongement QTc est faible si IC
50de la molécule donnée
dépasse au mois 30 fois sa concentration thérapeutique maximale.
Cette observation indique que la perturbation de la repolarisation dans le cas étudié a été indépendante du taux présumé du blocage de hERG (pas de corrélation entre la concentration de la molécule exprimée comme % d’IC50 et un allongement du QTc). Cela est surprenant, parce que le blocage de hERG est considéré comme un mécanisme essentiel d’allongement du QTc induit par le risperidone [Drolet et al., 2003], le 9-hydroxy- rispéridone [Vigneault et al., 2011] et la clozapine [Lee et al., 2006]. La valeur du taux de blocage de hERG sous rispéridone n’a pas pu être directement déterminée chez ma patiente, mais elle aurait dû être minime, vu que la concertation plasmatique du rispéridone libre a été très basse. La concentration plasmatique du médicament détermine le taux de blocage de hERG et p.ex. pour les concentrations du rispéridone libre de l’ordre de 10%
d’IC50, le blocage de hERG est modéré (17%) [Crumb et al., 2006]. Ce décalage entre la concentration plasmatique en termes de « % d’IC50 » et le taux effectif de blocage de hERG provient probablement du fait que les concentrations des neuroleptiques dans le myocarde peuvent être plus élevées que dans le sang [Titier et al., 2004]. Quoi qu'il en soit, on peut raisonnablement supposer que la concentration plasmatique du rispéridone d’environ 1%
d’IC50 constatée chez cette patiente [Lazarczyk et al., 2012] ne pouvait inhiber hERG que marginalement. En sachant qu’un allongement du QTc est insignifiant pour les taux de blocage de hERG au-dessous de 20% [Crumb et al., 2006 ; Pollak et al., 2011], on ne s’attendrait pas non plus à un allongement QTc dans ce cas de figure. Ainsi, l’allongement massif du QTc observé ici (60 ms) sous concentration du rispéridone libre proche de 1%
d’IC50 est surprenant et contraste nettement avec des observations dans la population générale, où pour une concentration de rispéridone libre de 9.7% d’IC50 un allongement de QTc était de 3.6 ms [Harrigan et al., 2004 ; Crumb et al., 2006] (Fig. 6). En outre, cet allongement massif chez ma patiente ne peut pas être expliqué non plus par l’effet du 9- hydroxy-rispéridone. Il est estimé que pour ce métabolite de la rispéridone, les concentrations plasmatiques nécessaires pour un allongement du QTc au-dessus de la norme sont supérieures à 15% d’IC50 (molécule libre) [Pollak et al., 2011], alors que chez
cette patiente la concentration plasmatique du 9-hydroxy-rispéridone libre a été en dessous de 0.5% d’IC50.
Figure 6. Le rapport entre la concentration plasmatique du rispéridone libre et un allongement QTc établi pour ma patiente (rond)
[Lazarczyk et al., 2012]et pour la population générale (carré)
[Harrigan et al., 2004 ; Crumb et al., 2006].
Un allongement QTc massif sous rispéridone, du même ordre que celui constaté chez ma patiente, a été déjà décrit dans la littérature scientifique [Pollak et al., 2011]. Toutefois, cet allongement a été observé après une intoxication aigue à la rispéridone, lorsque sa concentration plasmatique dépassait largement la norme. Dans ce cas d’overdose, la concentration de rispéridone libre a été de l’ordre de 25% d’IC50 et celle de 9-hydroxy- rispéridone de 65% d’IC50, donc nettement plus que dans le cas étudié ici (1.29% et 0.48%
d’IC50, respectivement).
Un allongement massif du QTc observé en réponse à des doses du rispéridone si faibles indique une grande sensibilité innée de la patiente et permet de poser le diagnostic d’aLQTS. Une première hypothèse explicative a été celle d’une mutation ou polymorphisme dans le gène KCNH2. Théoriquement, une mutation pourrait modifier la conformation de la protéine hERG avec un impact sur l’interaction avec la rispéridone, mais pas avec p.ex. la clozapine. Il serait donc concevable que la rispéridone, contrairement aux autres neuroleptiques structurellement différents, puisse avoir une affinité accrue à hERG dans sa porteur d’une telle mutation, même de faibles
concentrations de rispéridone, nettement en dessous de son IC50, pourraient inhiber le canal potassique composé de la protéine hERG aberrante. Toutefois, cette hypothèse a été par la suite invalidée par la série de tests génétiques effectués. En effet, un séquençage de toute la région codante et des interfaces entre les exons et les introns n’a relevé aucune aberration génétique dans le KCNH2. Un séquençage de l’exon alternatif 1b de ce gène, impliqué dans la translation d’une variante plus courte de la protéine hERG, ayant des affinités différentes aux médicaments [Abi-Gerges et al., 2011], n’a pas démontré de mutation non plus. Pour compléter ces résultats, un dépistage des délétions et duplications dans le KCNH2, qui auraient pu passer inaperçues dans le séquençage classique, a été effectué à l’aide de MLPA (ang. Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification ; MLPA P114-A2 LQT probemix, MRC, Amsterdam, Holland), mais aucune aberration n’a été trouvée. Par la suite, un séquençage des autres gènes qui encodent les protéines importantes pour le fonctionnement du canal potassique (KCNE1, KCNE2, SCN5A et KCNQ1) [Nishio et al., 2009 ; Gouas et al., 2007 ; Tristani-Firouzi et Sanguinetti, 2003 ; Hayashi et al., 2010
]
a été fait, mais aucune mutation n’a été retrouvée. En plus, le séquençage de KCNE1 n’a pas mis en évidence de polymorphismes G38S ni D85N (Fig. 7), connus pour provoquer un LQTS [Nishio et al., 2009 ; Gouas et al., 2007].Figure 7. Séquençage de KCNE1. Les codons 38 et 85 sont marqués avec des flèches.
Les résultats négatifs des tests génétiques ont finalement invalidé l’hypothèse initiale et suggèrent qu’un allongement du QTc provoqué par le rispéridone chez ma patiente a pu être
indépendant de l’inhibition de hERG. C’est une observation intéressante, mais sa signification est limitée par le fait qu’elle soit formulée sur la base d’un seul cas clinique. En effet, la prévalence des patients fragiles dans la population générale, qui pourraient répondre par un allongement de QTc à des doses minimes de risperidone, reste inconnue. Toutefois, quelle que soit cette prévalence, le fait que le QTc puisse être allongé par des concentrations d’un neuroleptique qui sont à priori insuffisantes pour bloquer hERG, permet de formuler quelques conclusions et hypothèses :
1. Malgré le fait que dans la population générale un allongement du QTc par la risperidone soit minime (< 4 ms en moyenne) [Harrigan et al., 2004
]
, un allongement massif peut avoir lieu chez les sujets vulnérables, n’ayant pas de facteur de risque connu, donc difficiles à identifier a priori.2. La vulnérabilité en question n’est pas forcément liée à une mutation ou à un polymorphisme dans le gène KCNH2, ou dans d’autres gènes qui encodent des protéines impliquées dans le fonctionnement du canal potassique.
3. Le screening de nouveaux médicaments par rapport au risque d’arythmie, qui est actuellement basé sur leurs affinités à hERG et à leur potentiel d’inhibition du canal potassique, n’est probablement pas suffisant. Même des concentrations faibles d’un médicament, insuffisantes pour bloquer le canal potassique, peuvent allonger le QTc, et cela en l’absence même d’autres facteurs proarythmiques (hypokaliémie, hypomagnésémie,…).
4. Au-delà de hERG, une autre cible moléculaire pour les médicaments allongeant le QTc semble exister. Cette cible n’a pas été identifiée, mais contrairement à hERG, elle n’est pas universelle pour tous les neuroleptiques. La perturbation liée à cette cible hypothétique pourrait expliquer la grande sensibilité à la rispéridone observée dans notre cas.
5. Certains sujets avec aLQTS peuvent présenter une vulnérabilité très sélective, en réagissant avec un allongement du QTc pour certains médicaments mais pas pour
d’autres. Un tel aLQTS a été baptisé « sélectif » (selective acquired LQTS ; saLQTS) [Lazarczyk et al., 2012]. La proportion de saLQTS parmi des sujets souffrant d’aLQTS reste inconnue.
La validité et l’universalité de ces conclusions et hypothèses nécessiteront une confirmation dans des études cliniques contrôlées qui porteraient sur toute une cohorte de sujets vulnérables et/ou dans des études in vitro centrées sur le mécanisme moléculaire d’un allongement de QTc par différents médicaments.
REFERENCES
Abi-Gerges N, Holkham H, Jones EM, Pollard CE, Valentin JP, Robertson GA. hERG subunit composition determines differential drug sensitivity. Br J Pharmacol. 2011 Sep;164(2b):419-32.
Amin AS, Pinto YM, Wilde AA. Long QT syndrome: beyond the causal mutation. J Physiol.
2013 Sep 1;591(17):4125-39.
Beach SR, Celano CM, Noseworthy PA, Januzzi JL, Huffman JC. QTc prolongation, torsades de pointes, and psychotropic medications. Psychosomatics. 2013 Jan-Feb;54(1):1- 13.
Bohnen MS, Peng G, Robey SH, Terrenoire C, Iyer V, Sampson KJ, Kass RS. Molecular Pathophysiology of Congenital Long QT Syndrome. Physiol Rev. 2017 Jan;97(1):89-134.
Brenyo AJ, Huang DT, Aktas MK. Congenital long and short QT syndromes. Cardiology.
2012;122(4):237-47.
Chen J, Zou A, Splawski I, Keating MT, Sanguinetti MC. Long QT syndrome-associated mutations in the Per-Arnt-Sim (PAS) domain of HERG potassium channels accelerate channel deactivation. J Biol Chem. 1999 Apr 9;274(15):10113-8.
Crumb WJ Jr, Ekins S, Sarazan RD, Wikel JH, Wrighton SA, Carlson C, Beasley CM Jr.
Effects of antipsychotic drugs on I(to), I (Na), I (sus), I (K1), and hERG: QT prolongation, structure activity relationship, and network analysis. Pharm Res. 2006 Jun;23(6):1133-43.
Cubeddu LX. Drug-induced Inhibition and Trafficking Disruption of ion Channels:
Pathogenesis of QT Abnormalities and Drug-induced Fatal Arrhythmias. Curr Cardiol Rev.
2016;12(2):141-54.
Cui J, Melman Y, Palma E, Fishman GI, McDonald TV. Cyclic AMP regulates the HERG K(+) channel by dual pathways. Curr Biol. 2000 Jun 1;10(11):671-4.
Curran ME, Splawski I, Timothy KW, Vincent GM, Green ED, Keating MT. A molecular basis for cardiac arrhythmia: HERG mutations cause long QT syndrome. Cell. 1995 Mar 10;80(5):795-803.
Drolet B, Yang T, Daleau P, Roden DM, Turgeon J. Risperidone prolongs cardiac repolarization by blocking the rapid component of the delayed rectifier potassium current. J Cardiovasc Pharmacol. 2003 Jun;41(6):934-7.
Ekins S, Crumb WJ, Sarazan RD, Wikel JH, Wrighton SA. Three-dimensional quantitative structure-activity relationship for inhibition of human ether-a-go-go-related gene potassium channel. J Pharmacol Exp Ther. 2002 May;301(2):427-34.
Feldman AE, Gidal BE. QTc prolongation by antiepileptic drugs and the risk of torsade de pointes in patients with epilepsy. Epilepsy Behav. 2013 Mar;26(3):421-6.
Fernandez D, Ghanta A, Kauffman GW, Sanguinetti MC. Physicochemical features of the HERG channel drug binding site. J Biol Chem. 2004 Mar 12;279(11):10120-7.
Germanò E, Italiano D, Lamberti M, Guerriero L, Privitera C, D'Amico G, Siracusano R, Ingrassia M, Spina E, Calabrò MP, Gagliano A. ECG parameters in children and adolescents treated with aripiprazole and risperidone. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2014 Jun 3;51:23-7.
Glinka A, Polak S. QTc modification after risperidone administration--insight into the mechanism of action with use of the modeling and simulation at the population level approach. Toxicol Mech Methods. 2015;25(4):279-86.
Goldenberg I, Moss AJ. Long QT syndrome. J Am Coll Cardiol. 2008 Jun 17;51(24):2291- 300.
Gouas L, Nicaud V, Chaouch S, Berthet M, Forhan A, Tichet J, Tiret L, Balkau B, Guicheney P. Confirmation of associations between ion channel gene SNPs and QTc interval duration in healthy subjects. Eur J Hum Genet. 2007 Sep;15(9):974-9.
Harrigan EP, Miceli JJ, Anziano R, Watsky E, Reeves KR, Cutler NR, Sramek J, Shiovitz T, Middle M. A randomized evaluation of the effects of six antipsychotic agents on QTc, in the absence and presence of metabolic inhibition. J Clin Psychopharmacol. 2004 Feb;24(1):62- 9.
Hasnain M, Vieweg WV. QTc interval prolongation and torsade de pointes associated with second-generation antipsychotics and antidepressants: a comprehensive review. CNS Drugs. 2014 Oct;28(10):887-920.
Hayashi K, Shuai W, Sakamoto Y, Higashida H, Yamagishi M, Kupershmidt S. Trafficking- competent KCNQ1 variably influences the function of HERG long QT alleles. Heart Rhythm.
2010 Jul;7(7):973-80.
Jervell A, Lange-Nielsen F. Congenital deaf-mutism, functional heart disease with prolongation of the Q-T interval and sudden death. Am Heart J. 1957 Jul;54(1):59-68.
Kamei S, Sato N, Harayama Y, Nunotani M, Takatsu K, Shiozaki T, Hayashi T, Asamura H.
Molecular analysis of potassium ion channel genes in sudden death cases among patients administered psychotropic drug therapy: are polymorphisms in LQT genes a potential risk factor? J Hum Genet. 2014 Feb;59(2):95-9.
Kannankeril P, Roden DM, Darbar D. Drug-induced long QT syndrome. Pharmacol Rev.
2010 Dec;62(4):760-81.
Kramer DB, Zimetbaum PJ. Long-QT syndrome. Cardiol Rev. 2011 Sep-Oct;19(5):217-25.
Lazarczyk MJ, Bhuiyan ZA, Perrin N, Giannakopoulos P. Selective acquired long QT syndrome (saLQTS) upon risperidone treatment. BMC Psychiatry. 2012 Dec 5;12:220.
Lee SY, Kim YJ, Kim KT, Choe H, Jo SH. Blockade of HERG human K+ channels and IKr of guinea-pig cardiomyocytes by the antipsychotic drug clozapine. Br J Pharmacol. 2006 Jun;148(4):499-509.
Long SB, Campbell EB, Mackinnon R. Voltage sensor of Kv1.2: structural basis of electromechanical coupling. Science. 2005 Aug 5;309(5736):903-8.
Mannens G, Meuldermans W, Snoeck E, Heykants J. Plasma protein binding of risperidone and its distribution in blood. Psychopharmacology (Berl). 1994 May;114(4):566-72.
Mitcheson JS, Chen J, Lin M, Culberson C, Sanguinetti MC. A structural basis for drug- induced long QT syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000 Oct 24;97(22):12329-33.
Morais Cabral JH, Lee A, Cohen SL, Chait BT, Li M, Mackinnon R. Crystal structure and functional analysis of the HERG potassium channel N terminus: a eukaryotic PAS domain.
Cell. 1998 Nov 25;95(5):649-55.
Nishio Y, Makiyama T, Itoh H, Sakaguchi T, Ohno S, Gong YZ, Yamamoto S, Ozawa T, Ding WG, Toyoda F, Kawamura M, Akao M, Matsuura H, Kimura T, Kita T, Horie M. D85N, a KCNE1 polymorphism, is a disease-causing gene variant in long QT syndrome. J Am Coll Cardiol. 2009 Aug 25;54(9):812-9.
Paulussen AD, Gilissen RA, Armstrong M, Doevendans PA, Verhasselt P, Smeets HJ, Schulze-Bahr E, Haverkamp W, Breithardt G, Cohen N, Aerssens J. Genetic variations of KCNQ1, KCNH2, SCN5A, KCNE1, and KCNE2 in drug-induced long QT syndrome patients.
J Mol Med (Berl). 2004 Mar;82(3):182-8.
Pollak PT, Verjee ZH, Lyon AW. Risperidone-induced QT prolongation following overdose correlates with serum drug concentration and resolves rapidly with no evidence of altered pharmacokinetics. J Clin Pharmacol. 2011 Jul;51(7):1112-5.
Rabkin SW. Impact of Age and Sex on QT Prolongation in Patients Receiving Psychotropics. Can J Psychiatry. 2015 May;60(5):206-14.
Redfern WS, Carlsson L, Davis AS, Lynch WG, MacKenzie I, Palethorpe S, Siegl PK, Strang I, Sullivan AT, Wallis R, Camm AJ, Hammond TG. Relationships between preclinical cardiac electrophysiology, clinical QT interval prolongation and torsade de pointes for a broad range of drugs: evidence for a provisional safety margin in drug development. Cardiovasc Res.
2003 Apr 1;58(1):32-45.
Roden DM, Viswanathan PC. Genetics of acquired long QT syndrome. J Clin Invest. 2005 Aug;115(8):2025-32.
Romano C, Gemme G, Pongiglione R. Rare cardiac arrythmias of the pediatric age.
Repetitive paroxysmal tachycardia. Minerva Pediatr. 1963 Nov 3;15:1155-64.
Saenen JB, Vrints CJ. Molecular aspects of the congenital and acquired Long QT Syndrome:
clinical implications. J Mol Cell Cardiol. 2008 Apr;44(4):633-46.
Schaber G, Stevens I, Gaertner HJ, Dietz K, Breyer-Pfaff U. Pharmacokinetics of clozapine and its metabolites in psychiatric patients: plasma protein binding and renal clearance. Br J Clin Pharmacol. 1998 Nov;46(5):453-9.
Schwartz PJ, Stramba-Badiale M, Crotti L, Pedrazzini M, Besana A, Bosi G, Gabbarini F, Goulene K, Insolia R, Mannarino S, Mosca F, Nespoli L, Rimini A, Rosati E, Salice P, Spazzolini C. Prevalence of the congenital long-QT syndrome. Circulation. 2009 Nov 3;120(18):1761-7.
Smith JL, Anderson CL, Burgess DE, Elayi CS, January CT, Delisle BP. Molecular pathogenesis of long QT syndrome type 2. J Arrhythm. 2016 Oct;32(5):373-380.
Stöllberger C, Huber JO, Finsterer J. Antipsychotic drugs and QT prolongation. Int Clin Psychopharmacol. 2005 Sep;20(5):243-51.
Titier K, Canal M, Déridet E, Abouelfath A, Gromb S, Molimard M, Moore N. Determination of myocardium to plasma concentration ratios of five antipsychotic drugs: comparison with their ability to induce arrhythmia and sudden death in clinical practice. Toxicol Appl Pharmacol. 2004 Aug 15;199(1):52-60.
Trinkley KE, Page RL 2nd, Lien H, Yamanouye K, Tisdale JE. QT interval prolongation and the risk of torsades de pointes: essentials for clinicians. Curr Med Res Opin. 2013 Dec;29(12):1719-26.
Tristani-Firouzi M, Sanguinetti MC. Structural determinants and biophysical properties of HERG and KCNQ1 channel gating. J Mol Cell Cardiol. 2003 Jan;35(1):27-35.
Vieweg WV, Hasnain M, Hancox JC, Baranchuk A, Digby GC, Kogut C, Crouse EL, Koneru JN, Deshmukh A, Pandurangi AK. Risperidone, QTc interval prolongation, and torsade de pointes: a systematic review of case reports. Psychopharmacology (Berl). 2013 Aug;228(4):515-24. doi: 10.1007/s00213-013-3192-8.
Vigneault P, Kaddar N, Bourgault S, Caillier B, Pilote S, Patoine D, Simard C, Drolet B.
Prolongation of cardiac ventricular repolarization under paliperidone: how and how much? J Cardiovasc Pharmacol. 2011 Jun;57(6):690-5.
Viskin S, Justo D, Halkin A, Zeltser D. Long QT syndrome caused by noncardiac drugs.
Prog Cardiovasc Dis. 2003 Mar-Apr;45(5):415-27.
Ward OC. A new familial cardiac syndrome in children. J Ir Med Assoc. 1964 Apr;54:103-6.
Warmke JW, Ganetzky B. A family of potassium channel genes related to eag in Drosophila and mammals. Proc Natl Acad Sci U S A. 1994 Apr 12;91(8):3438-42.
Yang FD, Wang XQ, Liu XP, Zhao KX, Fu WH, Hao XR, Zhang XL, Huang GS, Qu SC, Bai JS, Huang XF, Kosten TR, Zhang XY. Sex difference in QTc prolongation in chronic
institutionalized patients with schizophrenia on long-term treatment with typical and atypical antipsychotics. Psychopharmacology (Berl). 2011 Jul;216(1):9-16.
Yang P, Kanki H, Drolet B, Yang T, Wei J, Viswanathan PC, Hohnloser SH, Shimizu W, Schwartz PJ, Stanton M, Murray KT, Norris K, George AL Jr, Roden DM. Allelic variants in long-QT disease genes in patients with drug-associated torsades de pointes. Circulation.
2002 Apr 23;105(16):1943-8.
