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Importance et particularités de la pharmacovigilance en pédiatrie
RODIEUX, Frédérique, ING LORENZINI, Kuntheavy, ROLLASON, Victoria
Abstract
Les essais cliniques sont le plus souvent effectués sur une durée limitée et une population sélectionnée, excluant les enfants. Ils fournissent un premier profil de sécurité des médicaments, souvent partiel, ne mettant en évidence que les effets indésirables les plus fréquents. En pédiatrie, les phénomènes de croissance et de maturation peuvent être à l'origine de réactions aux médicaments différentes que chez l'adulte et empêchent la simple extrapolation à l'enfant des données, notamment de sécurité, obtenues chez l'adulte. La pharmacovigilance repose sur la notification spontanée des effets indésirables. Elle permet d'affiner le rapport risques/ bénéfices et d'augmenter la sécurité des médicaments une fois commercialisés. Cet article a pour but de souligner l'importance de la pharmacovigilance, en particulier dans la population pédiatrique, et de rappeler les modalités d'annonces.
RODIEUX, Frédérique, ING LORENZINI, Kuntheavy, ROLLASON, Victoria. Importance et particularités de la pharmacovigilance en pédiatrie. Revue médicale suisse , 2019, vol. 15, no.
645, p. 743-747
PMID : 30942973
Available at:
http://archive-ouverte.unige.ch/unige:125297
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Importance et particularités
de la pharmacovigilance en pédiatrie
Les essais cliniques sont le plus souvent effectués sur une durée limitée et une population sélectionnée, excluant les enfants. Ils fournissent un premier profil de sécurité des médicaments, sou- vent partiel, ne mettant en évidence que les effets indésirables les plus fréquents. En pédiatrie, les phénomènes de croissance et de maturation peuvent être à l’origine de réactions aux médicaments différentes que chez l’adulte et empêchent la simple extrapolation à l’enfant des données, notamment de sécurité, obtenues chez l’adulte. La pharmacovigilance repose sur la notification sponta- née des effets indésirables. Elle permet d’affiner le rapport risques/
bénéfices et d’augmenter la sécurité des médicaments une fois commercialisés. Cet article a pour but de souligner l’importance de la pharmacovigilance, en particulier dans la population pédia- trique, et de rappeler les modalités d’annonces.
Importance and specificity of pharmacovigilance in the pediatric population
Clinical trials are usually conducted in a limited time and on a selec
ted population, most often excluding children. These clinical trials provide a first safety profile of the drugs, undeniably essential but often partial, highlighting only the most common adverse drug reactions. In addition in pediatrics, due to growth and physiologic maturation, adverse drug reactions may differ between children and adults and extrapolation of data obtained in adults to children, inclu
ding safety data, may be inaccurate. Pharmacovigilance, which is based on spontaneous notifications of adverse drug reactions, helps to refine the risk/benefit ratio of drugs and to increase their safety after market launch. This article aims to highlight the importance of pharmacovigilance in general and in particular in the pediatric po
pulation and to remind the modalities of reporting in Switzerland.
INTRODUCTION
Malgré les nombreux essais précliniques et cliniques auxquels est soumis un médicament, son profil de sécurité reste partiel au moment de sa commercialisation. La sélection et le nombre restreint de patients dans les essais cliniques, souvent conduits sur une durée limitée, ne permettent pas de détecter l’ensemble des effets indésirables médicamenteux (EIM). Il n’est ainsi pas rare, après commercialisation (post- marketing), d’identifier de nouveaux EIM pouvant conduire à une mo- dification du rapport risques/bénéfices du médicament ; en particulier dans les classes d’âge exclues des essais.
Le scandale de la thalidomide a montré l’importance du suivi post-marketing des EIM et d’actions à l’échelle internatio- nale.1 De plus, la survenue d’EIM se produisant seulement chez l’enfant, tels le « grey baby syndrome » lié au chloram- phénicol, la toxicité des corticoïdes sur le développement osseux et le risque de dyscoloration et d’hypoplasie de l’émail dentaire avec les tétracyclines, a mis en évidence la notion d’EIM spécifiques à la pédiatrie.
La pharmacovigilance est l’ensemble des mesures permettant de poursuivre la surveillance du médicament après sa mise sur le marché en détectant, évaluant, et prévenant les EIM.
Elle repose sur la « notification spontanée » des EIM par les professionnels de santé, l’industrie pharmaceutique ainsi que les patients. Sont ainsi notifiés les EIM survenant chez les patients sans restriction (patients d’âges extrêmes, polymédi- qués, femmes enceintes et allaitantes), et lors de conditions d’utilisation normale (selon les recommandations du fabri- cant) ou « anormale », telles que surdosage, mésusage ou erreur médicamenteuse.
En Suisse, en vertu de la loi sur les produits thérapeutiques (LPTh) de 2000 (entrée en vigueur le 1er janvier 2002) (art. 59 LPTh ; RS 812.21) :
• Quiconque fabrique ou distribue des produits thérapeu- tiques […] est tenu d’annoncer à l’institut tout effet indési- rable ou incident : a) qui est ou pourrait être imputable au produit thérapeutique lui-même, à son administration, à un étiquetage ou à un mode d’emploi incorrects ; b) qui pourrait mettre en péril ou altérer la santé du consomma- teur, du patient, de tiers.
• Est aussi tenu d’annoncer tout effet indésirable grave ou jusque-là inconnu et tout incident ou défaut, quiconque, à titre professionnel, administre des produits thérapeu- tiques à l’être humain […] ou en remet.
• Les consommateurs, les patients et leurs organisations ainsi que les tiers intéressés peuvent annoncer à l’institut les effets indésirables de produits thérapeutiques et les incidents qui leur sont imputables.
La certitude d’une relation causale entre l’événement et le médicament n’est pas nécessaire pour déclarer l’EIM, la suspicion seule suffit. Les EIM considérés comme « graves » doivent être annoncés dans un délai de 15 jours après leur identification, les autres EIM dans un délai de 60 jours ( tableau 1).
En Suisse, les annonces d’EIM peuvent être adressées à l’un des six Centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV) ( tableau 2) par écrit (formulaire Swissmedic), 2 par téléphone, ou via internet (portail « ElViS »).3 Bien que formellement Drs FRÉDÉRIQUE RODIEUX a, KUNTHEAVY ING-LORENZINI a et VICTORIA ROLLASON a
Rev Med Suisse 2019 ; 15 : 743-7
a Centre d’information thérapeutique, Centre régional de pharmacovigilance, Service de pharmacologie et toxicologie cliniques, Département APSI, HUG, 1211 Genève 14
frederique.rodieux@hcuge.ch | kuntheavy-roseline.ing@hcuge.ch victoria.rollason@hcuge.ch
seuls quatre éléments soient nécessaires (un rapporteur, un patient, un EIM et un médicament suspect) pour effectuer une annonce, 4 il est recommandé de transmettre autant d’infor- mations que possible (tableau 3).
Le lien causal, appelé imputabilité, est établi par le CRPV selon une démarche qui associe critères sémiologiques, chronologiques, diagnostiques et données bibliographiques.
L’annonce traitée et anonymisée est transmise par le CRPV au Centre national de pharmacovigilance de Swissmedic. En qualité de membre du « Program for International Drug Monitoring », Swissmedic transmet les annonces au Centre international de pharmacovigilance de l’Organisation mon-
diale de la santé (OMS) l’Uppsala Monitoring Centre (UMC), ainsi qu’à la firme commercialisant le médicament (figure 1).
SPÉCIFICITÉ DE LA PHARMACOLOGIE EN PÉDIATRIE
L’adulte et l’enfant diffèrent par leurs poids et taille, ainsi que par la composition corporelle, le développement et la matura- tion de certains organes et processus métaboliques.5 Ces Informations utiles à transmettre lors d’une annonce spontanée d’EIM Effets indésirables • Symptômes et signes cliniques associés
• Séquence temporelle (temps écoulé entre l’administration et l’EIM)
• Evolution
• Mesures thérapeutiques prises Médicament(s) • Posologie
• Date début/fin/traitement poursuivi
• Traitements concomitants
• Si possible numéro de lot pour les vaccins, les produits sanguins ou pour toute suspicion de défaut de qualité
Patient • Date de naissance, poids, sexe
• Comorbidité : fonction rénale, atteinte hépatique…
Diagnostic
différentiel • Autres étiologies
• Résultats d’éventuels examens
TABLEAU 3 d’effets indésirables médicamenteux (EIM)
Bâle Berne
Region. Pharmacovigilance-Zentrum (RPVZ) / Medikamenteninformationsdienst (MID)
Klinische Pharmakologie & Toxikologie Universitätsspital Basel
Hebelstrasse 2 4031 Basel
Tel. 061 265 88 62 – Fax 061 265 45 60 vigilance@usb.ch
http://pharmacovigilance.unispital-basel.ch
Regionales Pharmacovigilance-Zentrum Fachbereich Klinische Pharmakologie
Universitätsklinik für Nephrologie, Hypertonie und Klinische Pharmakologie Inselspital
Freiburgstrasse 15 3010 Bern
Tel. 031 632 74 74 – Fax 031 632 54 60 vigilance@insel.ch
www.nephrologie.insel.ch/de/klinische-pharmakologie/
Genève Lausanne
Centre d’informations thérapeutiques et Centre régional de pharmacovigilance Service de pharmacologie et toxicologie Cliniques
Hôpitaux universitaires de Genève 1211 Genève 14
Tel. 022 372 99 34/32 – Fax 022 372 99 40/45 medvig@hcuge.ch
www.hug-ge.ch/pharmacologie-toxicologie-cliniques
Service d’informations thérapeutiques, Centre régional de pharmacovigilance et Swiss Teratogen Information Service STIS Division de pharmacologie clinique Rue du Bugnon 17 - 1er étage 1011 Lausanne CHUV
Tel. 021 314 41 89 – Fax 021 314 42 66 vigil@chuv.ch
www.chuv.ch/pcl, www.swisstis.ch
Lugano Zurich
Servizio di consulenza sui farmaci e Centro regionale di farmacovigilanza Ospedale regionale Lugano Sede Civico
Via Tesserete 46 6903 Lugano
Tel. 091 811 67 50 – Fax 091 811 67 51 farmacovigilanza@bluewin.ch www.farmacovigilanza.ch
Medikamenteninformationsdienst und Regionales Pharmacovigilance-Zentrum Klinik für Klinische Pharmakologie und Toxikologie
Universitätsspital Zürich Rämistrasse 100 8091 Zürich
Tel. 044 255 27 70 – Fax 044 255 44 11 medi.info@usz.ch
www.pharmakologie.usz.ch
TABLEAU 2 Centres régionaux de pharmacovigilance
Type d’EIM Délai d’annonce
EIM considérés comme graves
• Cas ayant entraîné le décès
• Cas ayant présenté un risque potentiellement létal
• Cas requérant l’hospitalisation ou susceptibles de la prolonger
• Cas ayant provoqué un handicap permanent ou sérieux
• Cas jugés médicalement importants (quand, par exemple, une intervention médicale opportune a permis d’éviter les situations susmentionnées)
Dans les 15 jours
EIM qui ne présentent pas les critères de gravité
susmentionnés Dans les 60 jours
TABLEAU 1 des effets indésirables médicamenteux (EIM)
FIG 1 Système d’annonces en Suisse
PV : Pharmacovigilance ; OMS : Organisation mondiale de la santé ; GE : Genève ; VD : Vaud ; TI : Tessin ; BE : Berne ; BS : Bâle ; ZH : Zurich.
Centre international de PV de l’OMS
Industrie
pharmaceutique Centre national de PV, Swissmedic
Centre régional
de PV GE
Centre régional
de PV VD
Centre régional
de PV TI
Centre régional
de PV BE
Centre régional
de PV BS
Centre régional
de PV ZH
Patients/consommateurs Professionnels de santé
transformations physiologiques sont complexes, non linéaires, et particulièrement évidentes chez le nouveau-né et le petit enfant. Elles expliquent l’hétérogénéité de la population pédiatrique et influencent la pharmacocinétique (PK) et la pharmacodynamie (PD) des médicaments.
Chez le nouveau-né, l’absorption orale est retardée et dimi- nuée en raison d’une vidange gastrique et d’un transit ralen- tis, d’une hypochlorémie relative et d’une flore intestinale incomplète. A l’inverse, l’absorption cutanée est augmentée, de par un rapport surface corporelle/poids plus élevé et la finesse de la couche cornée. La composition corporelle plus riche en eau du petit enfant influence le volume de distribu- tion des molécules hydrophiles. La liaison aux protéines plasmatiques réduite durant la première année de vie peut expliquer une augmentation de la fraction libre et une sensi- bilité accrue à certains médicaments. Finalement, l’immatu- rité des enzymes hépatiques, tels que les cytochromes et les uridine-glucuronosyltransferases (UGT), et l’immaturité rénale contribuent à une diminution de la clairance, et un risque d’accumulation de certains médicaments.5‑7 L’imma- turité des UGT explique ainsi le « grey baby syndrome » observé lors de l’utilisation du chloramphénicol chez le nouveau-né.
L’immaturité des organes cibles peut également affecter l’effi- cacité et la survenue d’EIM. Ainsi les retards de croissance dus à l’action apoptotique des corticoïdes sur les ostéoblastes et l’atteinte de l’émail par le complexe tétracyclines- orthophosphate de calcium ne s’observent que chez l’enfant.8
ÉTATS DES LIEUX DES DONNÉES DE SÉCURITÉ ET SURVENUE D’EIM CHEZ L’ENFANT
Malgré ces particularités PK et PD et l’inexactitude de l’extrapolation des données adultes à l’enfant, les enfants sont souvent exclus des essais cliniques, conduisant à une absence d’information relative à l’efficacité et à l’innocuité des médicaments en pédiatrie. Cette exclusion s’explique par les limitations éthiques à réaliser des études dans cette population, la faible fréquence de certaines maladies chez l’enfant, la difficulté d’obtenir un consentement éclairé par les parents, et les difficultés d’ordre pratique, telles que la limitation des prélèvements sanguins. S’ajoute l’absence de rentabilité commerciale et d’intérêt de l’industrie pharma- ceutique.
Le manque de médicaments testés et approuvés pour traiter l’enfant se traduit par une importante prescription de médica- ments « sans autorisation de mise sur le marché » (AMM) ou off-label, prescrits dans une posologie, une forme galénique ou un âge différents de ceux mentionnés dans l’information reconnue par les autorités d’enregistrement. Plus de 50-60 % des médicaments prescrits chez l’enfant n’ont pas d’AMM pédiatrique ; 9 jusqu’à 80 % aux soins intensifs et en néonatolo- gie.10 Les risques les plus importants de ces prescriptions sans AMM sont l’absence de posologies définies, des posologies extrapolées à partir de données adultes et des posologies va- riables entre les prescripteurs ainsi que des formes galéniques non adaptées pouvant aboutir à une augmentation du risque d’erreurs médicamenteuses et à la survenue d’EIM.11‑14
prescription rationnelle en pédiatrie. Aux Etats-Unis, dès la fin des années 1990, en Europe, depuis 2007, et en Suisse dès l’entrée en vigueur de la dernière révision de la LPTh (prévue entre 2018 et 2020), l’une de ces mesures réside dans le système d’incitation-obligation par les firmes de présenter un plan d’investigation pédiatrique (PIP). Celui-ci décrit l’ensemble des mesures pharmaceutiques, précliniques et cliniques à réaliser pour garantir des données nécessaires à l’usage d’un médicament chez les enfants, lors de toute demande d’AMM d’un nouveau médicament, d’une nouvelle indication ou galénique ou d’extension de licence. En paral- lèle, les agences nationales de santé et de sécurité sanitaire sont encouragées à soutenir le développement de réseaux dédiés à la recherche pédiatrique.
Ces différentes mesures n’auront cependant que peu d’influence sur les médicaments déjà autorisés. Le problème de l’absence de données pédiatriques persistera donc pour un grand nombre de médicaments, soulignant l’importance du système de pharmacovigilance.
Début septembre 2018, VigiBase,15 la base de données mon- diale de l’OMS qui recense les rapports de cas spontanés des pays membres, recensait un total de 18 025 393 annonces, dont 1 440 645 relatives à la pédiatre (0 à 17 ans), soit 8,0 % des cas rapportés.16 Ce chiffre paraît faible si l’on considère que la population pédiatrique représente 20 à 30 % de la population dans les pays industrialisés17 et jusqu’à 50 % dans certains pays d’Afrique.18 Il est partiellement expliqué par une prescrip- tion médicamenteuse moindre, à laquelle s’ajoute peut-être la difficulté, chez l’enfant, de détecter les plaintes ou signes d’EIM.
Par ailleurs et probablement la raison première de ce faible chiffre, comme chez les adultes, les notifications souffrent d’une sous-déclaration importante liée au manque de temps, à la crainte d’annoncer un EIM lors d’utilisations hors AMM ou d’erreurs médicamenteuses, et la méconnaissance des systèmes de déclaration et de l’importance en termes de santé publique.19 Toutes populations confondues, seuls 1 à 10 % des EIM seraient notifiés.19,20
INTÉRÊT ET BÉNÉFICES DES ANNONCES DE PHARMACOVIGILANCE EN PÉDIATRIE Quelques exemples
Ces dernières années, plusieurs mises en garde, recomman- dations ou retraits de molécules ont été émis pour la popu- lation pédiatrique, suite à des annonces de pharmacovigi- lance.
Cisapride
Le cisapride est un procinétique digestif commercialisé à la fin des années 80, reconnu pour son efficacité dans le traite- ment du reflux gastro-œsophagien du nouveau-né. Il a cepen- dant été retiré du marché 20 ans après sa mise sur le marché en raison d’effets cardiaques rares mais potentiellement graves chez l’enfant, tels que des allongements de l’intervalle QT et des troubles du rythme ventriculaire.21
et antitussif bénéficiait d’une réputation de « bénignité » auprès des prescripteurs en raison de sa catégorisation comme opioïde faible. Elle est métabolisée en morphine par le cyto- chrome P450 2D6 (CYP2D6), enzyme hépatique connue pour une grande variabilité d’activité. La mise en évidence de plusieurs cas de dépressions respiratoires sous codéine chez des enfants métaboliseurs ultrarapides du CYP2D6 (chez qui la fraction métabolisée en morphine pouvait être très supé- rieure à la moyenne malgré des posologies normales) a conduit l’Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux (FDA), l’Agence européenne des médica- ments (EMA) dès 2013, puis Swissmedic, à en contre-indiquer la prescription chez l’enfant de moins de 12 ans.22‑24 Depuis le 11 janvier 2018, la FDA a étendu cette interdiction à tous les enfants de moins de 18 ans.25
Collyres mydriatiques
Les collyres mydriatiques à base d’adrénergiques étaient uti- lisés chez l’enfant quelle que soit leur concentration. Suite à la survenue d’iléus et de troubles du rythme, suggérant un passage systémique accru, l’administration de certaines pré- parations de collyres de phényléphrine à 10 % et d’atropine à 1 %, chez l’enfant de moins de 12 ans, a été contre-indiquée alors que les préparations moins concentrées sont toujours admises.26
Vitamine D
En 2017, l’agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) française a retiré un médicament en raison non pas de son principe actif ni de sa concentration, mais de son mode d’administration et sa galénique. La prépa- ration de vitamine D, Uvesterol D, était administrée, comme il est d’usage, en prophylaxie du rachitisme chez les nouveau- nés. Cependant, la pipette permettant son administration et sa consistance huileuse se sont révélées être à l’origine d’inci- dents graves tels que « fausses routes », apnées, malaises, cyanoses et décès chez le nourrisson.27
CONCLUSION
La pharmacovigilance, comprenant la notification spontanée des EIM, a un intérêt primordial de santé publique. Elle permet de poursuivre la surveillance des médicaments une fois commercialisés, d’affiner le rapport risques/bénéfices et ainsi améliorer la sécurité des patients. Tout professionnel de santé, médecins, infirmiers, pharmaciens, a l’obligation légale d’annoncer les EIM, suspectés ou avérés et devrait ressentir également une obligation morale à le faire. En effet, cette notification est particulièrement importante chez l’enfant en raison du profil de sécurité des médicaments souvent insuf- fisante due à l’exclusion de cette population des essais cliniques, de l’importante prescription hors AMM et des particularités PK et PD qui empêchent l’extrapolation des données adultes et expliquent que leurs réactions aux médi- caments peuvent être différentes de celles décrites chez l’adulte.
Conflits d’intérêts : Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
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27 Agence national de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM). Communiqué: Par mesure de précaution, l’ANSM suspend la commercialisation d’Uvestérol D. Available at: http://ansm.sante.
fr/S‑informer/Communiques‑Commu‑
niques‑Points‑presse/Par‑mesure‑de‑
precaution‑l‑ANSM‑suspend‑la‑com‑
mercialisation‑d‑Uvesterol‑D‑Commu‑
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* à lire
** à lire absolument Les enfants sont à risque d’effets indésirables médicamenteux
(EIM) différents de ceux décrits chez l’adulte ainsi que de ceux observés durant le développement clinique du médicament
Les annonces d’EIM permettent de réévaluer le rapport risques/bénéfices et ainsi d’augmenter la sécurité des médicaments dans cette population
Tout professionnel de santé, médecins, infirmiers, pharmaciens, a l’obligation légale d’annoncer les EIM, suspectés ou avérés et devrait ressentir également une obligation morale à le faire
IMPLICATIONS PRATIQUES
