Les lymphomes de MALT des annexes oculaires

Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. XI - n° 3 - mai-juin 2016 154

d o s s i e r

Œil et hématologie

R ÉSUM É Summary

Les lymphomes des annexes oculaires sont représentés par des lymphomes localisés au niveau des structures anatomiques qui entourent le globe oculaire. Diff érents sous-types histologiques peuvent en être à l’origine, mais le plus fréquent est le lymphome de MALT (Mucosa Associated Lymphoid Tissue), parfois associé dans des régions comme l’Italie du Nord, à un agent infectieux, le Chlamydophila psittaci. Cette infection associée est rare, et ne justifi e un traitement antibiotique à visée antilymphomateuse que dans le cadre d’essais cliniques. La présentation clinique n’est pas spécifi que et est le plus souvent très indolente. Il n’y a pas de traitement standardisé, mais il doit reposer sur une stratégie thérapeutique dont l’objectif est la rémission la plus durable possible avec une conservation de la fonctionnalité visuelle.

Mots-clés : Lymphome de MALT − Traitement.

Ocular adnexal lymphomas present as lymphomas located on the anatomical structures surrounding the eyeball. Diff erent histological causes may be involved, but the most common form of the disease is MALT-type lymphoma (Mucosa Associated Lymphoid Tissue), sometimes associated with an infectious agent, Chlamydophila psittaci, as is the case in Northern Italy. This associated infection is rare, and only receives antibiotic treatment targeting lymphomatous tissue in clinical trials. Clinical presentation is non specifi c, and the disease is most often indolent. There is no standardized treatment, but the objective of the therapeutic strategy must be the most durable remission possible, with preservation of visual function.

Keywords: MALT lymphoma − Treatment.

Les lymphomes de MALT des annexes oculaires

MALT lymphoma of ocular adnexa

C. Thieblemont*

*Service d’hémato- oncologie, hôpital Saint-Louis, Paris.

L

a problématique des lymphomes de l’œil est dominée par les conséquences que peuvent avoir, sur un organe sensoriel aussi important, une infi l- tration néoplasique et une prise en charge thérapeutique qui doit épargner le plus possible la fonc tion de cet organe. Il existe 2 entités lymphomateuses au niveau ocu- laire, que tout sépare : les lymphomes intra-oculaires pri- mitifs (LIOP) et les lymphomes des annexes oculaires, avec diff érents sous-types histo logiques, dont le plus fréquent est le lymphome de MALT (Mucosa Associated Lymphoid Tissue) . Pour ce dernier , un modèle pathogénique similaire à celui du lymphome gastrique a été proposé, avec une lymphoprolifération liée à une infection bactérienne, Chlamydophila psittaci . Nous présentons dans cet article les éléments les plus novateurs de la prise en charge des lymphomes de MALT des annexes oculaires.

Rappel anatomique

L’œil est un organe complexe comprenant le globe oculaire et les annexes oculaires (fi gure 1) . Le globe oculaire est délimité par 3 enveloppes ou membranes

− la sclérotique, la choroïde et la rétine − qui protègent les milieux transparents − l’humeur aqueuse, le cristallin et le corps vitré ou humeur vitrée. Les annexes oculaires sont les organes qui entourent le globe oculaire et qui le protègent. On dénombre ainsi les paupières inférieure et supérieure, les cils, la conjonc tive à l’intérieur des paupières, les glandes lacrymales et les muscles, qui sont au nombre de 7, 6 d’entre eux déplaçant le globe ocu laire dans toutes les directions, tandis que le septième assure les mouvements de la paupière supérieure.

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Les lymphomes de MALT des annexes oculaires

Lymphomes de MALT des annexes oculaires

Épidémiologie

Les lymphomes non hodgkiniens (LNH) constituent la moitié des atteintes néoplasiques de l’œil (1) et 2 % de l’ensemble des lymphomes (2) . Les lymphomes des annexes oculaires sont nettement plus fréquents que les LIOP (3) . Au niveau des annexes oculaires, les lymphomes de type lymphome de la zone margi- nale extraganglionnaire du tissu lymphoïde associé aux muqueuses, ou lymphome de MALT, sont les plus fréquents. Ils représentent 50 à 78 % des cas en Europe et jusqu’à 90 % des cas au Japon ou en Corée.

La médiane d’âge de survenue est située aux alentours de 60 ans. Il existe une prédominance de survenue chez les femmes, avec un sex-ratio de 1:2 (2) . Physiopathologie

La région orbitaire ne contient pas de tissu lymphoïde ni de drainage lymphatique, et il existe de nombreuses controverses quant à la présence ou non de MALT au niveau conjonctival. Le lymphome des annexes ocu laires de MALT (LAOM) peut ainsi provenir d’une inflam mation chronique de causes différentes.

De nombreuses caracté ristiques bio logiques (immunophéno typage, réarrangement des gènes d’immunoglobuline présentant un biais d’utili sation des gènes des chaînes lourdes des immuno globulines , analyse des mutations soma tiques) amènent à pen- ser que le LAOM repré sente une expansion clonale d’une cellule B mémoire post- germinative, avec un rôle possible de déclencheur soit exogène (un agent infectieux), soit endogène (une maladie auto-immune).

Il a été démontré il y a 10 ans que l’agent infectieux C. psittaci pouvait être cet élément déclencheur, avec la preuve de la présence de son ADN dans certaines séries de patients atteints d’un LAOM, représentant parfois jusqu’à 80 % des sujets, et surtout une réponse thérapeutique du lymphome après traitement antibio- tique par doxy cycline visant C. psittaci chez certains d’entre eux (4, 5) . Cependant, il existe probablement une variabilité géographique importante de ce lien entre LAOM et infection à C. psittaci (6) .

Présentation clinique

Les patients présentent une masse orbitaire dans 75 % des cas, associée à une rougeur et/ou à un larmoiement, voire à une exophtalmie. Un envahis- sement conjonc tival est présent dans 25 % des cas. Une diplopie peut exister selon la localisation du lymphome. La maladie est localisée dans 70 % des

cas (stade IE). Un envahis sement bilatéral est présent dans 10 à 15 % des cas et un envahissement médullaire est détecté dans 10 à 25 % des cas (7) .

Bilan d’extension

Le bilan d’extension à réaliser est sujet à contro- verses. D’un côté, la détermination du stade local est importante car elle permet un traitement localisé de type radio thérapie. D’un autre côté, si les patients avec un stade localisé ont une meilleure survie sans progres sion (SSP) que ceux avec un stade disséminé, ils ont la même survie globale (SG). C’est pourquoi un bilan classique de LNH avec évaluation tumorale par neuro-imagerie (IRM), un scanner thoraco-abdomino- pelvien et une biopsie médullaire semble appro prié , alors que l’explo ration extensive de l’estomac et d’autres organes paraît peu justifi ée. Le PET scan au FDG n’est positif que dans 1 cas sur 2 dans le cadre des lymphomes de MALT avec des SUV (standard uptake values) faibles (< 5) ; il n’est actuellement pas recom- mandé en routine.

Évolution et pronostic

Les LAOM ont un meilleur pronostic que les autres lymphomes de l’œil (2) . Le taux de succès du contrôle local est diff érent selon les théra peutiques utilisées, avec un taux de survie sans rechute de l’ordre de 65 % à 5 ans. Une dissémination systémique survient dans

Figure 1. Anatomie de l’œil.

Enveloppes du globe oculaire Nerf

optique Corps vitré Cristallin Cornée

Pupille Avant Cils Paupière inférieure Iris

Choroïde

Muscle droit inférieur

Muscle droit supérieur Muscle releveur de la paupière supérieure Os frontal

Paupière supérieure

Rétine SclérotiqueSclérotique Graisse orbitaire

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5 à 10 % des cas, et elle est rare pour la forme conjonc- tivale. Moins de 5 % des patients décèdent de leur lymphome, avec des taux de SG par “décès spéci fi que”

de 100 % à 5 ans. Les quelques séries ayant étudié les facteurs pronostiques ont montré par analyse multi- variée que l’envahis sement ganglionnaire (< 5 % des cas), le taux élevé de LDH et les sites non conjon ctivaux sont des facteurs prédictifs négatifs de survie. Une transformation histo logique est rapportée dans 1 à 3 % des cas.

Traitement

Il n’existe pas de traitement standard offi ciel, car les séries rapportées sont rétrospectives et portent sur un nombre limité de patients. Après la biopsie chirur- gicale, si la résection a été complète, le patient sera suivi sans autre traitement. Si la résection n’a pas été complète, il ne faut pas réaliser de traitement chirur gical complé mentaire, source potentielle de compli cations locales, et un traitement par radio- thérapie, chimio thérapie ou immunothérapie peut être proposé. De nombreux proto coles de radio-

thérapie existent, mais les études les plus récentes préconisent un champ d’irra diation avec une marge de 0,5 à 1 cm par rapport au volume tumoral et une dose de 25 à 30 Gy en 10 à 15 fractions (fi gure 2) [8] . Le taux de réponse est de 97 % dans la série rapportée par J.S. Goda et al. (8) . Des rechutes sont décrites dans 25 % des cas, avec en majorité des rechutes contro- latérales (23 %). L’incidence des séquelles tardives est chiff rée à 45 % à 7 ans, dont 25 % de cataracte, 25 % de sécheresse oculaire, 4 % de kératite chronique, 2 % de dégéné rescence maculaire et 1 % de détachement vitréen (8) .

Le chlorambucil est l’agent alkylant le plus utilisé et permet d’obtenir des taux de réponse globale de 100 %, dont 69 % de réponse complète. Les autres agents tels que la fl udarabine, le cisplatine ou la cladri- bine doivent être utilisés avec plus de précaution, en particulier sur le plan hémato logique. Le rituximab, anticorps anti-CD20, est actif sur les lymphomes de MALT en monothérapie, mais la durée de réponse semble être courte (tableau) [9] . Les injections intra lésionnelles d’interféron sont des procédures relati vement simples et rapides. Leur effi cacité a été rapportée, mais elles ne sont plus pratiquées. Le trai- tement anti biotique par doxycycline a été rapporté comme induisant des réponses lentes chez 64 % des patients, qu’ils présentent ou non une infection avé- rée à C. psittaci , avec des taux de rechute de 66 % à 2 ans (4, 10) . Ce type de traitement peut donc être une alternative chez des patients multitraités ou en première ligne dans le cadre d’un essai théra peutique.

Il est à souligner qu’un traitement anti biotique contre Helicobacter pylori a été rapporté comme n’ayant aucun bénéfi ce chez les patients souff rant d’un LAOM.

Les autres lymphomes des annexes oculaires

Les lymphomes des annexes oculaires non MALT peuvent être de toutes les entités histologiques possibles, de type B ou de type T (11 ) . Ainsi, dans cette revue qui reprend les histologies possibles décrites dans des séries de cas ou des cas uniques rapportés, il est fait mention du lymphome folliculaire comme étant la deuxième entité histologique des lymphomes des annexes oculaires, survenant sur un terrain de conjonctivites récurrentes, et envahissant les tissus mous ou la conjonctive. L’immunophénotypage est alors typique et permet d’en faire le diagnostic. Le traitement de choix sera guidé par l’extension du lymphome.

Tableau. Traitement par l’association rituximab-chlorambucil selon le protocole IELSG-19 (9).

1^re phase : induction

• Chlorambucil : 6 mg/m²/j, voie orale pendant 42 jours consécutifs (semaines 1 à 6)

• Rituximab : 375 mg/m², voie intraveineuse, aux jours 1, 8, 15 et 22 (jour 1 des semaines 1, 2, 3, 4)

Semaines 7 et 8 : évaluation de la réponse (semaines sans traitement) 2^e phase : consolidation

• Chlorambucil : 6 mg/m²/j, voie orale pendant 15 jours consécutifs, tous les 28 jours , 4 cycles

• Rituximab : 375 mg/m², voie intraveineuse, au jour 1 de chaque cycle, 4 cycles Figure 2. Radiothérapie dans le traitement des lymphomes de MALT des annexes oculaires.

Dose recom mandée : 25 à 30 Gy (8).

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LE POINT - LES ESSENTIELS PAROLE D’EXPERTS Copenhague, 9-12 juin 2016 D’après le congrès de l’EHA

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Les lymphomes de MALT des annexes oculaires

Les autres entités, plus rares, sont le lymphome du manteau, le lymphome lymphocytique, le lymphome lymphoplasmocytaire et, dans des cas extrêmement rares, le lymphome T/NK nasal ou lymphome T péri- phérique et le lymphome de Hodgkin (1 cas rapporté pour chaque entité).

Les lymphomes diff us à grandes cellules B sont plutôt le fait des LIOP, qui font partie des lymphomes primitifs du système nerveux central, puisqu’ils se développent à partir de la rétine, du vitré, de l’espace épithélial pigmenté subrétinien ou de la tête du nerf optique.

Ils ne sont pas traités dans cet article .

1. Margo CE, Mulla ZD. Malignant tumors of the orbit. Analysis

of the Florida Cancer Registry. Ophtalmology 1998;105(1):

185-90.

2. Thieblemont C, Bastion Y, Berger F et al. Mucosa-associated

lymphoid tissue gastrointestinal and nongastro intestinal lymphoma behavior: analysis of 108 patients. J Clin Oncol 1997;15(4):1624-30.

3. Sasai K, Yamabe H, Dodo Y et al. Non-Hodgkin’s lymphoma

of the ocular adnexa. Acta Oncol 2001;40(4):485-90.

4. Ferreri AJ, Ponzoni M, Guidoboni M et al. Bacteria-

eradicating therapy with doxycycline in ocular adnexal MALT lymphoma: a multicenter prospective trial. J Natl Cancer Inst 2006;98(19):1375-82.

5. Ferreri AJ, Dognini GP, Ponzoni M et al. Chlamydia-psittaci-

eradicating antibiotic therapy in patients with advanced-stage ocular adnexal MALT lymphoma. Ann Oncol 2008;19(1):194-5.

6. Ferreri AJ, Dolcetti R, Du MQ et al. Ocular adnexal

MALT lymphoma: an intriguing model for antigen-driven lymphoma genesis and microbial-targeted therapy. Ann Oncol 2008;19(5):835-46.

7. Thieblemont C, Berger F, Dumontet C et al. Mucosa-

associated lymphoid tissue lymphoma is a disseminated disease in one third of 158 patients analyzed. Blood 2000;95(3):802-6.

8. Goda JS, Le LW, Lapperriere NJ et al. Localized orbital

mucosa -associated lymphoma tissue lymphoma managed

with primary radiation therapy: effi cacy and toxicity. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;81(4):e659-66.

9. Zucca E, Conconi A, Laszlo D et al. Addition of rituximab

to chlorambucil produces superior event-free survival in the treatment of patients with extranodal marginal-zone B-cell lymphoma: 5-year analysis of the IELSG-19 Randomized Study.

J Clin Oncol 2013;31(5):565-72.

10. Ferreri AJ, Ponzoni M, Guidoboni M et al. Regression of

ocular adnexal lymphoma after Chlamydia psittaci-eradicating anti biotic therapy. J Clin Oncol 2005;23(22):5067-73.

11. Ponzoni M, Govi S, Licata G et al. A reappraisal of the diagnostic

and therapeutic management of uncommon histologies of primary ocular adnexal lymphoma. Oncologist 2013;18(7):876-84.

R é f é r e n c e s

Conclusion

Les lymphomes des annexes oculaires sont essentiel- lement repré sentés par les lymphomes de MALT, avec leur physiopathologie très particulière, parfois rattachée , dans des pays comme l’Italie, à un agent infectieux, le C. psittaci . Il n’y a pas de standard de traitement, mais la stratégie thérapeutique a pour objectif non seulement d’obtenir une rémis sion complète la plus durable possible, mais aussi de conserver la fonction nalité oculaire. Il est donc indis pensable de traiter le patient en pluridisciplinarité avec les ophtalmologues. ■

C. Thieblemont déclare ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec cet article.

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