ECOLE
NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E
L’axe gonadotrope
V. Gayrard
Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse 23, Chemin des Capelles
31076 Toulouse cedex
L’axe gonadotrope
L’axe gonadotrope
I. LES HORMONES STEROIDIENNES
Compartimentation de la stéroïdogenèse sexuelle
Rôle physiologique des stéroïdes sexuels
II. LES GONADOTROPINES HYPOPHYSAIRES
Les hormones hypophysaires
Relation structure-activité des gonadotropines
Sécrétion pulsatile et rôle physiologique
III. LES GONADOLIBERINES
Rôle physiologique du GnRH
La sécrétion pulsatile du GnRH: origine et régulation
Régulation de la sécrétion du couple GnRH/LH
Cellule de Sertoli Cellule de Leydig
microsomes
mitochondries
Goutelettes lipidiques Chol sang
Chol Chol
prégnénolone
Esters de Chol acétate
prégnénolone PRG
T
E2
androsténediol
E1
T E2
aromatase
Stéroïdogenèse testiculaire
T: testostérone Chol: cholestérolE2: oestradiol
Sang Liquide
folliculaire
thèque granulosa
Chol P
E2 T T E2
Chol P
Thèque interne :
Synthèse d’androgène Granulosa:
Aromatisation
Stéroïdogenèse ovarienne
Unité foeto-placentaire
Mère
Placenta Foetus
PRG
Prégnénolone Prégnénolone-S
DHA-S
Androstenedione E2
E3
Surrénales
DHA-S DHA-S
16-OH DHA-S
Cholestérol
Foie DHA-S
DHA: Déhydro- épiandrostérone
E3: oestriol E2: oestradiol
Rôle physiologique des androgènes
Stéroïdes C19
Testicules, surrénales, ovaires
Testostérone, déhydroépiandrostérone (DHA), androstènedione
Différenciation sexuelle du système reproducteur
Développement de l’appareil génital et des caractères sexuels secondaires mâles
Initiation et maintien de la spermatogenèse
Action anabolisante
13 17
18 OH
1 2 3
4 5 6
7 8 9
10 11
12
14 15 19 16
A B
C D
O
Rôle physiologique des androgènes
Différenciation sexuelle du système reproducteur
Semaines de grossesse
Fœtus sexuellement indifférencié
Formation des testicules
Développement totalement
hormono- dépendant Développement
largement hormono- indépendant
Fenêtre de susceptibilité à une PE
La masculinisation hormono- dépendante se poursuit en période post-natale
Système reproducteur masculinisation
Différenciation sexuelle du système reproducteur mâle
Tube séminifère
Cellule de Sertoli
Cellules interstitielles
Testostérone
Cellules de Leydig
Testostérone Testostérone
Testostérone Testostérone
Insl3
Insl3
5-réductase
5-réductase
DHT DHT DHT
DHT
AMH (hormone anti-
mullérienne) Régression des canaux de Müller
Masculinisation du système reproducteur interne
(canaux de Wolff)
Masculinisation de l’appareil génital externe
et de la prostate
Masculinisation du cerveau
Développement du gubernaculum et
descente des testicules dans le
scrotum Masculinisation
des tissus corporels
DHT: dihydrotestostérone Insl3: Insulin like factor 3
Rôle physiologique des oestrogènes
Rôle des oestrogènes
Stéroïdes C18
Ovaires, placenta,
surrénales
Oestradiol 17, oestrone, oestriol
Développement des caractères sexuels secondaires femelles
Régulation du cycle ovarien, ovulation
Développement de la glande mammaire
1 2 3
4 5 6
7 8 9
10 11
12
13 14 15
16 17
A B
C D
OH
18 OH
Rôle physiologique des oestrogènes
CERVIX
Glaire cervicale claire et filante (œstrus)
UTERUS
+ activité contractile du myomètre
VAGIN
Prolifération muqueuse vaginale
GLANDE MAMMAIRE
Croissance et développement
HYPOPHYSE – HYPOTHALAMUS :
Pic préovulatoire LH
Comportement sexuel: œstrus
AVORTEMENT
Induction lutéolyse: vache, chèvre, brebis
Inhibition descente conceptus : chienne
Rôles biologiques des gestagènes
Stéroïdes C21
Progestérone
Ovaires, placenta, surrénales
Amincissement de l’épithélium vaginal
Contraception:
Inhibition de l’ovulation
Modification des caractères de la glaire cervicale
Rôles biologiques des gestagènes
Etablissement et maintien de la gestation
Bouchon muqueux
Descente de l'oeuf dans les trompes utérines
+ sécrétion utérines
Quiescence utérus
Développement des glandes mammaires
Préparation à la parturition
Comportement maternel
L’axe gonadotrope
I. LES HORMONES STEROIDIENNES
Compartimentation de la stéroïdogenèse sexuelle
Rôle physiologique
II. LES GONADOTROPINES HYPOPHYSAIRES
Les hormones hypophysaires
Relation structure-activité des gonadotropines
Sécrétion pulsatile et rôle physiologique
III. LES GONADOLIBERINES
Rôle physiologique du GnRH
La sécrétion pulsatile du GnRH: origine et régulation
Régulation de la sécrétion du couple GnRH/LH
Selle turcique Hypophyse
Hypothalamus
Hypophyse: 2 lobes
Antérieur: Adénohypophyse Postérieur: Neurohypophyse
L’hypophyse
Noyau paraventriculaires Noyau supraoptiques
Plexus du lobe postérieur
Posthypophyse
(neurohypophyse)
Plexus : jonctions entre système artériel et veineux, lieu de libération des hormones
Neurones sécrétoires Magnocellulaires de l’hypothalamus
1. L'hormone antidiurétique (ADH ou vasopressine)
2. L'ocytocine (OT)
La neurohypophyse
Hormones de la
neurohypophyse: ocytocine
Rôles biologiques
Stimule contractions fibres musculaires lisses de l’utérus (expulsion fœtus)
Stimule contractions cellules myoépithéliales des glandes mammaires (éjection lait)
Comportement maternel
Régulation sécrétion
Libération réflexe en réponse à la dilatation vagin et succion mamelle
Adénohypophyse
Libère hormones qui régulent la croissance, la reproduction, le métabolisme, l’homéostasie
Thyroid stimulating hormone (TSH, thyrotropin)
Corticotropin (ACTH)
Growth Hormone (GH)
Follicle stimulating hormone (FSH)
Luteinizing hormone (LH)
Prolactine
Hormones gonadotropes
hypophysaires ou gonadotropines
Cellules
gonadotropes
Hormone
lutéinisante LH
Hormone folliculo-
stimulante FSH
GONADES
Gamétogenèse Stéroïdogenèse
Sécrétion de peptides spécifiques Action trophique
Bases moléculaires de la
spécificité des gonadotropines
Famille des hormones glycoprotéiques 2 sous-unités et
Vertébrés supérieurs: LH, FSH, TSH
Primates et équidés: gonadotropine
placentaire ou choriodogonadotropine
CG (hCG, eCG ou PMSG)
Structure polypeptidique des gonadotropines
Pour une espèce donnée: est identique pour FSH, LH, TSH et CG
Un seul gène code pour
spécifique de chaque hormone
Des gènes différents codent pour
Relation structure-activité
Demi-vie dans la circulation
Liaison aux récepteurs
Stimulation de la réponse
des cellules cibles
Demi-vie
Selon les espèces
T1/2 LH : 30 min
T1/2 FSH : 2-4 h
T1/2 CG : de plusieurs heures à
plusieurs jours.
CG après élimination des résidus terminaux d’acides sialiques
In vitro
Activité biologique Pas d ’activité biologique
Demi-vie
+
AC GS R
H
ATP AMPc
Protéine kinase APMc dépendante
GDP
GTP
Déglycosylation H
AC GS R GDP
Pas d ’activité biologique
Liaison aux récepteurs
LH
FSH
LH
FSH
Récepteur LH Récepteur FSH
Site spécifique inhibiteur
Site inhibiteur
spécifique Site inhibiteur
spécifique
Modèle de spécificité négative
Modèle de spécificité négative
Rôle des sous-unités et
: haute affinité association au récepteur
: spécificité de la liaison aux récepteurs par inhibition spécifique
Rôle de l ’interaction des sous-unités et
Induction conformation active de
Discrimination de la fixation aux récepteurs
Systèmes hétérologues/homologues (eCG: effets LH en système homologue et effets LH/FSH en système hétérologue)
Rôle physiologique des
gonadotropines hypophysaires
Contrôle des fonctions germinales des gonades
Contrôle de la stéroïdogenèse sexuelle
Effets rapides : mobilisation du cholestérol
Effets lents : Stimulation synthèse enzymes de la stéroïdogenèse.
Action trophique
Sécrétion de protéines spécifiques (inhibine, peptide gonadique)
Maintien de l’état différencié et/ou leur multiplication des cellules cibles
Contrôle de la stéroïdogenèse
FSH: Follicle Stimulating Hormone LH: Luteinizing Hormone
Blood Follicular
fluid Granulosa cell
Chol P
E2 T T E2
Chol P + +
LH FSH LH
+ E2: estradiol
T: testostérone Chol: cholestérol P: progestérone
Cellule de Sertoli Cellule de Leydig
microsomes
mitochondries
Goutelettes lipidiques
sang
Chol
Chol Chol
prégnénolone
Esters de Chol acétate
prégnénolone PRG
T
E2
androsténediol
E1
T E2
aromatase
LH
FSH
Contrôle stéroïdogenèse
Stéroïdogenèse testiculaire
LH
FSH: sécrétion d’une parahormone par cellules de Sertoli
Prolactine + Récepteurs à LH
Cortisol – sécrétion testostérone
Insuline + sécrétion testostérone
Temps (h)
LH (ng/ml)
4 8 12 16
0 6
12
Niveau de base
amplitude pulse
Sécrétion pulsatile de LH
Sécrétion pulsatile de LH
Paramètres:
Fréquence
Amplitude
Variations de fréquence pulses LH
Fréquence élevée: ovulation, puberté
Fréquence faible : anœstrus
Code pour l ’activité biologique
Profil de LH au cours du cycle
L’axe gonadotrope
I. LES HORMONES STEROIDIENNES
Compartimentation de la stéroïdogenèse sexuelle
Rôle physiologique
II. LES GONADOTROPINES HYPOPHYSAIRES
Les hormones hypophysaires
Relation structure-activité des gonadotropines
Sécrétion pulsatile et rôle physiologique
III. LES GONADOLIBERINES
Rôle physiologique du GnRH
La sécrétion pulsatile du GnRH: origine et régulation
Régulation de la sécrétion du couple GnRH/LH
Hypothalamus
Hypophyse
Latéral Médian Paraventriculaires
3° ventricule
Région paraventriculaire: cellules
neurosécrétrices qui libèrent des hormones dans la circulation.
L’hypothalamus
Hormones hypothalamiques
Contrôlent sécrétions adénohypophyse
Nomenclature
RH « Releasing Hormone » « libérine »
IH « Inhibiting Hormone » « Statine »
GnRH: Gonadotropin Releasing Hormone –
Gonadolibérine + FSH, LH
Les hormones hypothalamiques
Travaux Guillemin 1969
Concentrations TRH: qq dizaines ng/g hypothalamus
Hypothalamus mouton: 1.5 g
Guillemin: 80 000 hypothalamus pour 400 µg
Neuronanatomie du système à
GnRH
Les système porte
hypothalamo-hypophysaire
GnRH
LH
L’axe hypothalamo-hypophyso-
gonadique
Le GnRH
Rôle physiologique:
Modulateur essentiel sécrétions LH
Maintien niveau suffisant sécrétions FSH Sécrétion pulsatile
Détection dans sang hypophysaire ou porte HH
Fréquence pulses GnRH=élément clé déterminant activité de reproduction
Origine pulsatilité GnRH
Pourquoi?
Variations de fréquence=base d ’un code
Nécessaire/phénomènes de désensibilisation
Mécanismes
Rythme endogène
Synchronisation
Régulation de la sécrétion du couple GnRH/LH
Rétrocontrôle stéroïdien
Rétrocontrôle négatif E2, PRG
Rétrocontrôle positif E2:
pic préovulatoire observé quand
[E2]> seuil ‘(“flip-flop ”)
LH
E2 PRG
OESTRUS Lutéolyse
Régulation de la sécrétion du couple GnRH-LH
Régulations d’origine extérieure à l’axe gonadotrope
Facteurs internes
Stress: inhibition de la sécrétion de LH par le cortisol
Exercice d’endurance: inhibition de la sécrétion de LH par les β-endorphines
Lactation: inhibition de la sécrétion de LH par la prolactine (ex: truie,
synchronisation oestrus avec sevrage)
Régulation de la sécrétion du couple GnRH-LH
Régulations d’origine extérieure
à l’axe gonadotrope: Facteurs internes
Rôle des nutriments: glucose, acides gras
Effet direct: Concentration plasmatique interprétée comme un manque ou un excès d’énergie, rôle de molécules informatives
Sites d’action: Area post-trema: cellules sensibles à la disponibilité en énergie
Effets via des modifications des concentrations
hormonales en insuline, GH, IGF-I (Insulin-Growth Factor-I)
Régulation de la sécrétion du couple GnRH-LH
Rôle du tissu adipeux:
Compartiment de stockage d’énergie
Glande endocrine: sécrète des adipokines dont la leptine,
l’adiponectine et la résistine
Les adipokines
La leptine
Découverte en 1994. souris obèses ob/ob
Facteur de satiété régulant l’appétit et le poids chez le rongeur et l’homme.
Sécrétion par le tissu adipeux stimulée par l’insuline
Adipostat: adaptation du comportement alimentaire et de la thermogenèse en fonction des réserves de tissu adipeux
Tissus périphériques: la leptine inhibe la sécrétion et l’action biologique de l’insuline et contribue
probablement à la résistance à l’insuline chez les individus obèses.
La leptine rétablit une sécrétion pulsatile de
LH bloquée par une sous-nutrition
Régulation de la sécrétion du couple GnRH-LH
Régulations d’origine extérieure à l’axe gonadotrope
Facteurs externes:
Stimuli olfactifs : phéromones sexuelles
Photopériode: variations circadiennes sensibilité aux stéroïdes, reproduction saisonnière
GnRH
NA
5-HT DA SP
NPY GABA
-endo Kiss
CRF
Régulation de la sécrétion du couple GnRH/LH
Rôle des
kisspeptines (2001):
Peptide
hypothalamique (gène Kiss1)
+ GnRH via récepteur GPR54
AVPV: Aire ventrale périventriculaire Arcuate : Noyau arqué
KISSPEPTINES
Neurones à kisspeptine cells (Franceschini et al., 2006)
Kisspeptines: applications potentielles au contrôle de la fertilité
kisspeptin (100 nmol iv)
Caraty A., Franceschini I. (2008). Reprod Domest Anim. 2008; 43:172-8.
LEP: leptine
ADIPOQ: Adiponectine INS: Insuline
IGF1: Insulin Growth Factor I GH: Growth Hormone
KISS1: Kisspeptines
