CREATIONS DE LIAISONS CC : .......................................................................... 2

CREATIONS DE LIAISONS CC : ... 2 ACTIONS D’UN C NUCLEOPHILE SUR UN C ELECTROPHILE ... 2

I- OBTENTION DE CARBONES NUCLEOPHILES ... 2

1- Le cas particulier de l’ion cyanure 2

2- Les ions alcynures 2

2-A-OBTENTION PAR REACTION REDOX AVEC DES ALCALINS 2

2-B-OBTENTION PAR REACTION A/B AVEC UN ORGANOMAGNESIEN 2

3- Les organométalliques, obtenus à partir de dérivés halogénés 2

3-A-METHODE D’OBTENTION DES ORGANOMAGNESIENS 2

3-B-LES ORGANOLITHIES 3

3-^C-LES ORGANOCUPRATES LITHIES 3

4- Les Ylures de phosphore ou Réactifs de Wittig à partir de dérivés halogénés 4

Obtenus en 2 étapes : 1) RX + PPh3 2) BuLi pour arracher H et obtenir le C^- Nucléophile.

5- Les énolates : formes basiques de dérivés carbonylés 5

H en  d'un C=O acide car résonance de l'anion sur 3 atomes a minima

énolate cinétique (H - encombré) ou énolate thermodynamique ( fonction alcène la + stable )

II- ACTION DES CARBONES NUCLEOPHILES SUR LES C ELECTROPHILES ... 7

1- L’action nucléophile de l’ion cyanure 7

2- L’activité nucléophile des alcynures 8

3- L’activité nucléophile des organomagnésiens 8

3-A-RAPPELS 8

3-B-CAS PARTICULER DE L’ACTION SUR UNE -ENONE 9

Addition 1-2 et / ou Addition 1-4 imprévisible

4- Intérêt des organolithiés et des organocuprates lithiés. 10

4-A-REGIOSELECTIVITE DE L’ACTION DES ORGANOLITHIES 10

Addition 1-2

4-B-REGIOSELECTIVITE DEL’ACTION DES ORGANOCUPRATE LITHIES 10 Addition 1-4

5- Action Chimiosélective des Ylures de Phosphore : Réaction de Wittig 11

(après avoir obtenu l'ylure : R - X + PPh3 --> R=PPh3 )

R=PPh3 + O=C… (cétone ou aldéhyde) --DMSO--> R = C… + O=PPh3

Esters INERTES

6- Réactions nucléophiles des énolates 12

6-A- ACTION SUR LES CARBONES ELECTROPHILES DES ALDEHYDES OU DES CETONES 12 à froid : Aldolisation -->  aldol et à chaud : Condensation aldolique --> -énone

6-B-ACTION DES ENOLATES SUR LES DERIVES HALOGENES : ALKYLATION EN  DES CARBONYLES 16 Alkylation en  des cétones et esters

6-C-ACTION SUR LES -ENONES : LA REACTION DE MICHAËL 17 Obtention d'une 1,5 dicétone

Annexe : Méthode de synthèse d’un organomagnésien ……… 18

CREATIONS DE LIAISONS CC :

ACTIONS D’UN C NUCLEOPHILE SUR UN C ELECTROPHILE

Il s’agit dans ce cours de réviser les moyens déjà connus d’obtenir des carbones nucléophiles, dans le but de les lier à un carbone électrophile, et de largement compléter ces moyens.

I- OBTENTION DE CARBONES NUCLEOPHILES 1- Le cas particulier de l’ion cyanure

Le cyanure de potassium est un sel solide, incolore, vendu tel quel, dans l’industrie.

Structure de Lewis de l’ion cyanure : Formule du cyanure de potassium :

L’ion cyanure présente donc un carbone nucléophile : il sera capable de réagir sur différents types de C électrophiles.

2- Les ions alcynures

2-^A-OBTENTION PAR REACTION REDOX AVEC DES ALCALINS

Rappel : action du sodium métal sur un alcool :

Action du sodium sur un alcyne terminal ( parfois appelé alcyne vrai ) :

2-B-OBTENTION PAR REACTION A/B AVEC UN ORGANOMAGNESIEN

R H R

pH R Mg Br

R H

25

40

Action du but-1-yne sur le bromure de méthyl magnésium, dans un solvant ANHYDRE : éther ( diéthyloxyde).

3- Les organométalliques, obtenus à partir de dérivés halogénés 3-A-RAPPEL :METHODE D’OBTENTION DES ORGANOMAGNESIENS

R X + Mg

éther O

ou THF

O

R Mg X

ANHYDRES

Voir en Annexe la fiche : protocole expérimental ARGUMENTE de synthèse des organomagnésiens à connaître.

Synthétisé pour la propriété NUCLEOPHILE du doublet entre R et Mg .

Le doublet nucléophile est aussi un doublet très fortement BASIQUE : R – MgX est détruit par tous les acides ( eau, alcools, acides carboxyliques, etc…) selon :

RMgX + HA  RH + MgAX

On appelle

organolithié

un composé organique qui présente une liaison C-Li

Ils s'obtiennent pas la réaction : R – Br + Li  R – Li + (Li⁺ , Br^-) , à froid dans l'éther ou le THF . Nomenclature : Alkyl Lithium

Exemples : méthyl lithium butyl lithium ( BuLi ) isopropyl lithium

De formule générale R – Li , ils sont parfois notés R^- , Li⁺ car leur liaison R – Li est TRES polarisée, si polarisée qu'elle est parfois considérée comme ionique ( sel de lithium ) .

R

–

Li <=> Rl- , Li⁺

Ils sont donc nucléophiles par le doublet de la liaison entre ……. et …… largement localisé sur ……….

ATTENTION : comme les organomagnésiens, ce sont aussi de très fortes bases, incompatibles avec toute fonction vaguement acide : eau, alcools, acides carboxyliques, alcynures, avec lesquels ils réagissent par réaction A/B :

R – Li + HA  RH (alcane ) + A^-Li⁺ 3-C-LES ORGANOCUPRATES LITHIES

Les organocuprates lithiés ont pour formule dans lesquels le cuivre est au d° d'oxydation +I

On remarque donc que le cuivre, chargé négativement, est doublement lié à 2 groupes alkyls, identiques. Le lithium N’est PAS lié à un carbone, c’est ici un ion spectateur pour assurer la neutralité du sel . Un organocuprate lithié est donc un sel d’organocuprate. ( on rappelle que le suffixe ate est caractéristique d’un anion, comme ure ) Les organocuprates lithiés s'obtiennent , à partir des organolihiés, par action de l'iodure de cuivre (I) CuI

2 R – Li + CuI  R2Cu^- , Li⁺ + LiI

Les organocuprate lithiés ne sont stables qu'à très basse température ( -40°C ) et sont donc synthétisés in situ en général, en milieu ANHYDRE.

Ils sont nucléophiles par le doublet de liaison entre …….. et ………, polarisé et largement localisé sur ……..

On retiendra que TOUS les organométalliques ( autres : R – ZnX organozincique , R – CdX , organocadmien … ) sont des nucléophiles par le doublet ……, de liaison entre …… et le ………, largement localisé sur le

……….. Ils sont tous sensibles aux acides, par le même doublet. On travaille donc toujours en milieu anhydre et aprotique avec ces espèces.

C’est la variation de la différence d’électronégativité entre le C et les métaux qui justifie la variation des réactivités, plus ou moins nucléophiles de ces différents organométalliques.

Cu R

R

, Li

Cu R

R

, Li

4- Les

Ylures de phosphore ou Réactifs de Wittig

à partir de dérivés halogénés

Ces réactifs, porteurs d’un carbone nucléophile, sont très intéressants pour leur chimiosélectivité : ils ne seront nucléophiles QUE vis à vis des électrophiles aldéhydes et cétones (par exemple, ni sur les esters, époxydes, dérivés halogénés )

On les obtient en 2 étapes, à partir d’un dérivé halogéné, de la triphényl phosphine PPh3, dans le DMSO. Dans un deuxième temps expérimental, un milieu très fortement basique est nécessaire : BuLi en général.

C R¹

R² C^- P

R¹

R²

P⁺ Ph

+ Ph CH

R¹

R²

Br

+

^P

Ph Ph Ph

SN₂

CH R¹

R²

P⁺ Ph

+

C R¹

R²

P⁺ H Ph

+

+

dérivé halogéné primaire ou secondaire

DMSO

+

^Br-

A / B

Réactif de WITTIG ou YLURE de Phosphore carbone nucléophile

BASE

étape 1 : obtention d'un sel de phosphonium

étape 2 : action d'une base forte --> Ylure de Phosphore

Li⁺

solvant DMSO

S O

Ph Ph

Ph Ph

Ph

Ph Ph Ph

Le carbanion ylure de phosphore, ou réactif de Wittig, est un nucléophile par son C^-, stabilisé par résonance

Exemples : Proposer les dérivés halogénés nécessaires pour obtenir les réactifs de Wittig suivants et en montrer le carbone nucléophile.

PPh₃ PPh₃

PPh₃

5- Les énolates : formes basiques de dérivés carbonylés

Les aldéhydes, les cétones, les esters, présentent une acidité particulière, faible, mais exploitable, du H situé en

 du carbone porteur de la fonction oxo ( oxo : C=O ) . Alors que le pKA d’un alcane est environ 40, celui des aldéhydes, cétones et esters est inférieur à 25.

Ils donnent en milieu basique, par équilibre A/B, en enlevant un H éventuellement présent en  du C=O, un énolate, stabilisé par résonance , et nucléophile.

R

O H O^-

O

réf  H R

O

réf  R

O^- énolate

forme mésomère retenue pour l'actvité nucléophile du CARBONE

forme mésomère qui

donne le NOM à la structure O N'est PAS souvent nucléophile (résultat expérimental)

OH O^-

alcène

alcool ^{=> énol énolate}

Les énols sont instables en général : si une synthèse les fabrique intermédiairement, ils se transforment spontanément en cétone ou aldéhyde, en catalyse acide ou basique.

Nous privilégierons TOUJOURS dans l'écriture de Lewis la forme dont la charge est "posée" sur le carbone : En effet ,

les énolates sont généralement nucléophiles par l'atome de carbone

. Nous justifierons ce résultat dans le chapitre "réactivité dans le modèle des orbitales moléculaires", qui permettra d'aller plus loin.

 Choix de la base :

C'est d’une part le pKA du couple O=C – C – H / O=C – CI^- , et d’autre part la volonté d’obtenir l’énolate soit par une réaction totale soit par une réaction équilibrée ( et ensuite déplacer cet équilibre par consommation de l’énolate nucléophile) qui détermine le choix de la base .

pKA des dérivés carbonylés ( à connaître ) et des bases utiles ( à connaître ) - dicarbonylés aldéhydes esters cétones

O O

H

O

O O

H

O O

O O

H O

O

O O

H H O

O O

H H

O O

H H

O

H H O H

H H H

O H

H H O

H

O O

H H O

O

H 20 25

10-12

34 40

18

R OH R O^- NH N^- Bu

H Bu Li

Le milieu basique Potasse alcoolique (c'est-à-dire KOH dissous dans l'éthanol) ou ( EtOH / EtO^- , obtenu par action du potassium métallique en défaut sur l’éthanol ) est le milieu le plus courant.

La LDA ou BuLi seront utilisés sur les aldéhydes, cétones et esters, dans les cas où l’énolate doit être obtenu de façon totale.

Pourquoi le pKA des dérivés -dicarbonylés est-il nettement plus faible, c'est-à-dire pourquoi les dérivés - dicarbonylés sont-ils plus acides ?

O O O^- O O O^-

O O

H Charge délocalisée sur 5 centres au lieu de 3 centres

=> pK_A décroit de 10 unités environ

L'obtention de ces énolates est donc totale même en présence de potasse alcoolique ou potasse aqueuse…

 Choix du H en  :

Les dérivés carbonylés présentent souvent plusieurs H en , non équivalents :

O O O O O

(a) (b) (c) (d)

Règle n°1

: Dans le cas où un énolate présente plus de formes mésomères qu’un autre, il est largement majoritaire. Le résultat ainsi prévu est confirmé par l’expérience. Les conditions expérimentales importent peu

Cas n° 2

: Dans le cas où les différents énolates possibles présentent le même nombre de formes mésomères ( pas de résonance supplémentaire / résonance sur 3 centres ) , le choix de l’H à arracher peut se raisonner par l’encombrement ( aspect ………. ) , ou par le nombre de substituants portés la fonction alcène de l’énolate de résonance, d’autant plus stable que ce nombre est grand ( aspect ………. ).

Rappeler le principe de base pour obtenir un contrôle cinétique :

Rappeler le principe de base pour favoriser un contrôle thermodynamique :

Préciser pour chaque dérivé carbonylé l’énolate obtenu selon que l’on travaille sous contrôle cinétique ou thermodynamique.

II- ACTION DES CARBONES NUCLEOPHILES SUR LES C ELECTROPHILES 1- L’action nucléophile de l’ion cyanure

Les ions cyanure peuvent réagir par substitution nucléophile sur un carbone qui présente un bon groupe partant :

(a) L’action du cyanure de potassium sur le (R) 2-chloro butane permet d’obtenir le (S) 2-méthyl butanetanenitrile.

(b) L’action du cyanure de potassium sur le 4 chloro 2-méthyl pent-1-ène fournit un mélange de 2-éthyl 3- méthylbut-3-ène nitrile et de 3-méthyl hex-3-ène nitrile

Les ions cyanure peuvent réagir par addition nucléophile sur une molécule insaturée et polarisée ( présentant un carbone électrophile ) : aldéhyde, cétone, époxyde par exemple

L’action du cyanure de potassium sur la butanone, permet d’obtenir, après hydrolyse acide concentré à chaud le 2-méthyl but-2-ène nitrile qui est un monomère pour la polymérisation de fibres textiles.

2- L’activité nucléophile des alcynures

De même les alcynures peuvent agir par SN ou par Add Nu selon le substrat proposé :

(a) L’action du propyne de sodium sur la butanone, permet d’obtenir, après hydrolyse acide concentré à chaud un autre monomère pour la polymérisation de fibres textiles.

(b) Le carbure de calcium réagit sur le 1 bromo propane en excès, ce qui permet d’obtenir l’oct-4 yne.

Exercice 1 : savoir choisir les réactivités possibles de la fonction alcyne en synthèse.

3- L’activité nucléophile des organomagnésiens

3-A-RAPPELS

L’action nucléophile d’un organomagnésien est toujours suivie d’une hydrolyse acide.

SUBSTITUTION nucléophile sur les dérivés halogénés : Le couplage de Wurtz ( réaction parasite ) Exemple de la synthèse du bromure de phényl-magnésium :

ADDITION nucléophile sur les époxydes, cétones, aldéhydes, esters, chlorures d’acide et dioxyde de carbone Exemples en synthèse :

Mg Br

+

2) H₂O, H⁺

O H

O

+

2) H₂O, H⁺

Mg Br

+

_{2) H}

2O, H⁺

OH

3-B-CAS PARTICULER DE L’ACTION SUR UNE -ENONE

Une -énone présente une fonction alcène conjuguée avec une fonction carbonyle :

R² O

R¹ R²

O^-

R¹ R²

O^-

R¹

+ +

 réf

 réf réf

 

 

R² O

R¹

réf





Une -énone présente donc 2 carbones électrophiles, sur le Créf du carbonyle et sur le carbone en  .

Les organomagnésiens peuvent réagir aussi bien sur l’un ou l’autre des carbones électrophiles. On obtient alors en général un mélange de produits :

Bilan :

Mg Br

+

O

2) H₂O , H⁺

OH

+

O

obtenu par action obtenu par action nucléophile sur C=O nucléophile en  alcène intact , C=Oalcool C=O intact , alcènealcane Mécanisme de l’action en  :

Mg Br

+

O

O BrMg

2) H₂O , H⁺ O H

énol INSTABLE

H O

équilibre de tautomérie

céto-énolique _O ^H

NON isolé

H⁺

H O

H

O⁺ H

H

H⁺

On retient donc que l’action d’un organomagnésien sur une -énone est donc un MELANGE issu d’une action sur le C électrophile de C=O ET sur le C électrophile en .

En synthèse organique, un mélange n’est jamais satisfaisant en raison du coût de la séparation des produits…



⁺

⁺

4- Intérêt des organolithiés et des organocuprates lithiés.

Résultat de l'action des organomagnésiens, organolithiés et organocuprates lithiés sur le propénal, après hydrolyse acide en deuxième étape :

OH R

O R

O +

R - MgX 35% 65% % aléatoires selon R et l'-énone

R2Cu^-Li⁺ 0% 100% Régiosélectivité systématique

R - Li 100% 0% Régiosélectivité systématique

4-A-REGIOSELECTIVITE DE L’ACTION DES ORGANOLITHIES

R – Li + 

Le modèle de Lewis NE permet PAS de justifier cette régiosélectivité que l’on retient par cœur.

4-B-REGIOSELECTIVITE DEL’ACTION DES ORGANOCUPRATE LITHIES

+ 

Le modèle de Lewis NE permet PAS de justifier cette régiosélectivité que l’on retient par cœur. Cette régiosélectivité obéit à des règles établies dans le modèle des OM, que nous présenterons plus tard.

Exercice 2 : Savoir utiliser le réactif adéquat en fonction de la régiosélectivité nécessaire ( ou pas ). Savoir gérer les -énones en rétrosynthèse.

O

Cu R

R

, Li

O

5- Action Chimiosélective des Ylures de Phosphore : Réaction de Wittig

Les Ylures de Phosphore, ou réactifs de Wittig, NUCLEOPHILES

,

sont inertes / esters

. Ils réagissent sur les aldéhydes et cétones selon le bilan et mécanisme suivant :

C R¹

R² C^- P

R¹

R²

P⁺⁺













+

R³

R⁴ O

R¹

R²

R³

R⁴

+

P O



 Mécanisme 

C^- R¹

R²

P⁺⁺







R³

R⁴

+

O

R¹

R² P⁺

R³

R⁴ O^-

   +

R¹

R² P

R³

R⁴ O

  

On appelle

réaction de Wittig

la réaction globale, dont le schéma général est résumé ci-dessous: On obtient un allongement de la chaîne carbonée avec création d'une DOUBLE LIAISON , en lieu et place de la fonction carbonyle des aldéhydes et cétones exclusivement.

CH R¹

R²

X O

R³

R⁴

R¹

R²

R³

R⁴ P

BuLi, DMSO







dérivé halogéné 1^aire ou 2^aire

cétone ou aldéhyde

ALCENE

P O





 X^- , Li⁺

+ +

Cette réaction procède en 2 étapes : obtention de l’ylure, puis action nucléophile de l’ylure sur l’aldéhyde ou la cétone.

Exercices 3 : Savoir utiliser la réaction de Wittig en synthèse et rétrosynthèse. Savoir justifier de son intérêt.

6- Réactions nucléophiles des énolates

6-^A- ACTION SUR LES CARBONES ELECTROPHILES DES ALDEHYDES OU DES CETONES

Plaçons un aldéhyde ou une cétone présentant au moins un H en , en milieu potasse alcoolique : un énolate NUCLEOPHILE est donc fabriqué in situ en présence d'une grande quantité de son acide associé, le dérivé carbonylé électrophile :

énolate stabilisé par résonance R C C ...

O

+ R C CH

O

R C C C

O

CH R O

alcoolate : pKA  18

Un équilibre A/B avec l'alcool solvant ou de l'eau ajoutée en fin de protocole permet d'obtenir un aldol :

R C C C

O

CH R O

+ H₂O R C C C

O

CH R O H

+ OH^-

EtOH EtO^-

aldol ou cétol catalyseur régénéré Le bilan réactionnel est donc le suivant :

R C C H

O

2

^{R C C C}

O

CH R KOH O H

EtOH

Si R = H, c'est-à-dire à partir de deux molécules d'aldéhyde, on parle d'aldolisation. On obtient un  aldol.

Si R = alkyl , soit à partir de deux molécules de cétone , on parle de cétolisation. On obtient un  cétol.

Toutefois, il est communément admis de parler d'aldolisation , et de  aldol en toutes circonstances…

L'aldolisation est une réaction en équilibre très déplacé vers l'aldol : le rendement est quasiment de 100%.

La cétolisation est une réaction en équilibre très peu avancé : le rendement est de …5% .

La réaction d'un énolate d'ester sur lui même est négligeable : les énolates d'esters réagissent sur d'autres électrophiles en général ( voir foire aux questions )

La réaction est particulièrement avancée avec les aldéhydes car le carbone d’un aldéhyde est TRES électrophile.

Au contraire, le carbone électrophile d’une cétone, et encore plus celui d’un ester , est faiblement électrophile.

C’est cette moindre électrophilie qui conduit à ces différences de réactivité.

Justification :

● le C d'une cétone subit deux effets inductifs donneurs d'e^- des deux gpes alkyl alors qu'un aldéhyde n'en subit que un . Son centre électrophile C est donc porteur d'une charge + moindre.

● le C de l'ester est dans un nuage de résonance entre de C=O et l'O , ce qui ne le rend sensible qu'aux excellents nucléophiles, peu encombrés. Ce n'est pas le cas de son propre énolate.

Exercices 4 : Savoir analyser et justifier les conditions expérimentales. Savoir choisir l’énolate majoritaire et en déduire le produit d’aldolisation. Savoir réécrire le mécanisme de la réaction.

Foire aux Questions…

Peut-on améliorer le rendement de la synthèse d'un cétol ?

OUI

, par l'emploi d'un réacteur particulièrement "rusé" :

l'extracteur de SOXLHET

La réaction de cétolisation est un équilibre catalysé dans les deux sens par une base, notée OH^- pour simplifier. Si le cétol formé est isolé du catalyseur basique…alors , il reste en l'état. L'extracteur de soxlhet permet de piéger le cétol formé par l'équilibre (rendement 5% ) dans une zone hors catalyse, tout en remettent la cétone n'ayant pas réagi en présence du catalyseur…après plusieurs cycles un rendement de quasiment 100% peut être atteint.

Ba(OH)2 est souvent la base solide fournisseur de OH^- utilisée dans l 'extracteur de soxhlet.

Exercice 5 : Rester critique vis à vis du soxlet.

Que se passe-t-il si nous mélangeons un aldéhyde et une cétone en milieu basique ? Il peut se produire une

aldocétolisation

^ou

aldolisation mixte

:

Dans la mesure où un aldéhyde est plus électrophile qu'une cétone, l'aldéhyde joue très majoritairement le rôle d'électrophile .

Le nucléophile sera issu de l'hydrogène le plus acide, indifféremment provenant de l'aldéhyde ou de la cétone :

Nous avons ici une aldolisation mixte, avec un nucléophile majoritaire issu de la cétone et l'électrophile aldéhyde.

Les conditions expérimentales devront être judicieusement choisies pour orienter la réaction dans le sens souhaité avec le meilleur rendement.

Exemple : 3 protocoles sont envisageables pour réaliser la syntèse du 4-hydroxy pentan-2-one par aldolisation mixte..

1- Dissoudre 3g de potasse dans 20 ml d'ethanol dans un ballon surmonté d'un reflux et d'une ampoule de coulée. Verser dans l'ampoule de coulée un mélange équimolaire d'éthanal et d'acétone ( 10 ml de chaque).

Verser goutte à goutte le mélange dans le ballon maintenu au reflux.

2- Dissoudre 3g de potasse dans 20 ml d'éthanol et 10 ml d'acétone dans un ballon surmonté d'un reflux et d'une ampoule de coulée. Verser dans l'ampoule de coulée 10 ml d'éthanal. Verser goutte à goutte l'éthanal dans le ballon maintenu au reflux.

3- Introduire dans un ballon de l’amidure de sodium en solution dans de l’éther. Par l’ampoule de coulée, ajouter goutte à goutte une quantité stœchiométrique de propanone. Après disparition de la totalité du solide, verser goutte à goutte une quantité stoechiométrique d’éthanal.

Conclusion :

Exercice 6 : Choisir le meilleur protocole en rétrosynthèse . électrophile

Les - aldols ou -cétols formés se deshydratent-ils ?

OUI et même très facilement…c'est la crotonisation

Les -cétols et -aldols peuvent conduire à des alcènes conjugués et donc leur déshydratation est aisée . On rappelle que les éliminations sont sous contrôle thermodynamiques et donnent toujours majoritairement l'alcène le plus stable, soit ici, systématiquement l'alcène conjugué avec le groupe C=O.

Elle peut se produire, à partir de l'aldol ou du cétol, en milieu acide, selon un processus classique de deshydratation d'un alcool, ou in situ en milieu basique, à chaud, sous reflux, selon un mécanisme E1cb. La difficulté est plutôt en réalité d’empêcher cette crotonisation si l’on souhaite obtenir l’alcool…

Vocabulaire :

La déshydratation d'un aldol ou cétol s'appelle une CROTONISATION ( on parle de crotonaldéhyde pour le produit obtenu à partir d'un aldéhyde…)

L'ensemble aldolisation + crotonisation s'appelle CONDENSATION ALDOLIQUE.

(cétolisation + crotonisation s'appelle CONDENSATION CETOLIQUE. De moins en moins usité ) aldocétolisation + crotonisation s'appelle CONDENSATION ALDOLIQUE MIXTE.

Mécanismes:

O

OH H⁺

OH₂⁺ O H

O

alcène conjugué majoritaire

O OH

H

OH^-

OH O

base conjuguée la plus stable, stabilisée par résonance

+ H₂O En milieu acide, après avoir isolé l'aldol :

En milieu basique, in situ , dans le bouilleur de l'aldolisation ou indépendamment si nécessaire :

O

+ OH^-

alcène conjugué, le plus stable

A/B, rapide élim. , LENT

A/B

chauffage modéré (voire, inutile)

La crotonisation en milieu basique in situ est la plus courante : elle a alors lieu par le

mécanisme E1cb

Pour éviter cette crotonisation très facile, parce que l’alcène obtenu est conjugué, il faudra impérativement éviter de chauffer : travailler à température ambiante ou à froid.

Bilan d’une condensation aldolique, réalisée en milieu basique, au reflux :

R C

O

CH₃ R C C C

O CH₃

CH₃ KOH

EtOH

+ H₂O +

O

H₃C H₃C

Exercice 7 : Savoir gérer la rétrosynthèse en condensation aldolique

6-B-ACTION DES ENOLATES SUR LES DERIVES HALOGENES : ALKYLATION EN  DES CARBONYLES

Les énolates réagissent sur les dérivés halogénés par SN2 en général. Le nucléophile étant encombré, la réaction fonctionne mieux avec des dérivés halogénés primaires, au pire secondaires. On parle d’alkylation de l’énolate.

Les énolates des cétones et des esters sont particulièrement adaptés à ce type de réactivité puisque la cétolisation est d’un rendement médiocre sans soxhlet, et que les esters sont quasi inertes vis à vis de leur propre énolate.

Avec les aldéhydes cette réactivité est en compétition avec l’aldolisation : l'alkylation est impossible car le -CH=O est plus électrophile que le -C-X

Exemples:

-1- Un mélange stoechiométrique de penta 2,4 dione et chloroéthane dans de la potasse alcoolique donne la 3- éthyl penta 2,4-dione.

-2- En présence d’un excès de dérivé halognéné, on observe une di-alkylation :

Exercices 8 : Reconnaître et choisir une alkylation en  d’un carbolyle en synthèse ou rétrosynthèse . .

6-C-ACTION SUR LES -ENONES : LA REACTION DE

M

ICHAËL -énone :

R² O

R¹ R²

O^-

R¹ R²

O^-

R¹

+ +

 réf

 réf réf

 

 

L'expérience montre que c'est le site situé en  qui est le site réactif vis à vis des énolates. Le modèle des orbitales moléculaires en réactivité permettra de justifier ce fait expérimental, indépendant de toute considération stérique.

On retient donc que

c'est le carbone en  des  -énones qui est électrophile vis à vis des énolates

.

On appelle réaction de Michaël ou addition de Michaël, l'addition nucléophile d'un énolate sur le carbone en  d'une - énone. C'est la régiosélectivité particulière ( sélection du centre électrophile en  qui est ainsi nommé ) . La réaction de Michaël est particulièrement efficace avec les énolates issus des composés  dicarbonylés, mais fonctionne avec tous types d'énolates.

Cette addition de Michaël est parfois appelée addition 1,4. Cela sous-entend que la chaîne de l'-énone est numérotée en partant de l'oxygène vers le système conjugué. Ce vocabulaire est utilisé en général si un autre nucléophile qu'un énolate s'additionne en  du carbonyle de l'-énone. On parle par exemple parfois de l’addition de Michaël des organocuprate lithiés.

Mécanisme

Ph

O

+

O ref_é ...

_é

_é

^

Carbone nucléophile de l'énolate créé dans la potasse alcoolique dans l'ampoule de coulée Carbone en  électrophile

de l'-énone dans le ballon

O

O^-

O

O

Particularité : on obtient un énolate et non un alcoolate

=> résonance =>

régénération du groupe C=O O

O A/B avec H₂O

ou in situ avec Et O H

_n

_é

_é

_n

_é

_n

ref_é

ref_é ref_é

ref_n ref_n

ref_n ref_n

On remarque donc que le produit produit final de la réaction de Michaël contient 2 fonctions carbonyle C=O, à 5 carbones de distance.

Exercice 9 : Exploiter une réaction de Mickaël à l’aide des connaissances acquises

EXERCICES :

CREATION DE LIAISON CC :

ACTION D’UN C NUCLEOPHILE SUR UN C ELECTROPHILE

Exercice 1 :

Expliciter (donner les mécanismes et réactifs et toute justification ) la synthèse suivante :

+

^{Na A}

O

B 2) H₂O, H⁺ 1)

?

OH

I Br

O LDA ,  I

? OH

?

C

D F E

En présence du catalyseur de Grubs, F est mis à réagir avec de l’hexa 1,5 -diène. On isole en fin de réaction un produit G bicyclique de formule C14H18O. Proposer la structure de G et préciser le bilan de la réaction.

Exercice 2 :

Choisir les réactifs manquants pour réaliser les étapes successives de la synthèse proposée

O

+

^?

O O O

H

?

O O O

O O O

O O O

H

OH O O

H O

O H⁺

+

^H2O

?

?

?

?

Justifier la voie de synthèse choisie pour l'étape suivante de synthèse de la vitamine A² : Pourquoi ne pas réaliser de synthèse magnésienne?

( produit naturel )

Exercice 3-2 :

Décrire les voies de synthèse des alcènes ci-dessous, par la réaction de Wittig. Discuter l’intérêt de la réaction de Wittig par rapport à une synthèse magnésienne dans chaque cas.

(a) le cyclohexaméthylène (b) pent 3- ènoate d'éthyle (c) le 1 phényl hept-2-ène

Exercice 3-3 : Données :

 La liaison Si – Cl a la même réactivité qu’une liaison C – Cl . Une liaison Si – O est par contre plus réactive qu’une liaison C – O . En présence d’ions fluorure, la liaison Si – F étant très forte, on observe facilement une SN.

 On rappelle qu’en TP on a réalisé l’oxydation d’un alcool primaire en acide carboxylique. De même, un aldéhyde peut s’oxyder facilement en acide carboxylique à l’aide de permanganate de potassium.

Expliciter (mécanismes, réactifs ou produits) les étapes de la synthèse suivante, du composé (MP) , Modèle de la Prostacycline, agent thérapeutique. On supposera que le produit obtenu est toujours le produit majoritaire.

O

+

^{H2O H HO} _O

+

(1)

(2) (Ph)₃P

+

Br

O O

A ? B

B C₁

(3) A

+

^{Cl Si}

(4)

BuLi, DMSO stoechiométrique C₂ D

D

+

C₂ ^{DMSO E HF F} F

+

^MCPBA sans base faible O

O O OH

G

G

S Cl

O O 1)

2) CH₃O^-,Na⁺ , chauffage MP

Exercice 4-1

1) Donner le produit de la réaction lorsqu'on met au reflux de l'éthanal dans de la potasse alcoolique.

Mécanisme?

2) Même question avec du benzaldéhyde. Pourquoi ? Exercice 4-2

On réalise le protocole résumé suivant :

● Dissolution de cyclohexanone dans un peu d'éther.

● Addition rapide d'une solution de LDA dans l'éther ( mole à mole )

● Ce mélange est mis dans une ampoule à décanter

● Addition goutte à goutte du mélange précédent sur du propanal dans un ballon ( mole à mole )

● Addition d'eau : on observe la formation d'un précipité . Le rendement est de 90 % en produit quasi pur.

1) Quel est ce produit ? Mécanisme ?

2) Justifier que l'on n’ait pas mélangé la cyclohexanone et le propanal en présence de LDA dans le ballon en même temps.

3) Aurait-on pu inverser les mélanges du ballon et de l'ampoule de coulée ? Justifier.

4) Quel est l'intérêt d'utiliser la LDA plutôt que la potasse alcoolique ? Exercice 4-3

Quel est le produit largement majoritaire obtenu si on dissout du 4 oxo hexanal, très dilué, dans une solution de potasse alcoolique? Quel est l'intérêt de la dilution ?

Exercice 4-4

On dissout du 2-méthyl 3-oxo butanoate d’éthyle et du benzaldéhyde dans de la potasse alcoolique et on porte le tout au reflux. Le milieu se trouble légèrement. En fin de réaction on ajoute de l’eau. Le précipité obtenu alors en grande quantité est filtré . Quel est le produit a priori obtenu ? Quel est le rôle de l’eau ?

Exercice 5

En TIPE , un élève réalise une cétolisation dans un soxlhet, dans le but d'obtenir la 3-méthyl , 3 hydroxy cyclopentanone, par cétolisation intramoléculaire.

1) Proposer le réactif nécessaire à cette réaction et écrire le mécanisme de la réaction que souhaite réaliser cet élève.

Après 4 heures de reflux, il obtient un produit qui n'est pas du tout celui attendu : en spectroscopie RMN, il présente 3 singulets d'intégration 3 dont 2 présentant presque le même déplacement chimique.

2) Que s'est-il passé, et pourquoi ?

Un de ses camarades lui propose une autre synthèse de la molécule cible, en deux étapes, à partir d’une cétone diénique à 8 carbones, comme seul réactif carboné.

3) Quelle est cette méthode ? Exercice 6

On souhaite obtenir l’aldol ci-dessous : Proposer une méthode expérimentale optimale.

OH

O

Exercice 7

Indiquer les deux dérivés carbonylés nécessaires pour synthétiser :

● La 1,3 di phényl pronénone

● la undéca 3-ène 5-one

● le 2,4-diéthyl octan 2,4-diénal

Le mélange propane dioate de diéthyle, et iodure d'éthyle 1:2 , donne , dissous dans de la potasse alcoolique en excès , un produit de formule brute C11H20O4 . Préciser produit et mécanisme.

Exercice 8-2

Proposer une méthode de synthèse du 2,3,3 triméthyl hexa 1,5 diène à partir de la lactone suivante ci-contre , et de bromure de méthyle.

Exercice 8-3

La cyclohexénone conjuguée, mise en présence de LDA, et d'iodure de méthyle tous 2 en quantités double stœchiométrique, fournit le produit dont le spectre RMN est récapitulé ci-dessous . Justifier.

(ppm) 6,7 5,8 2,4 1,8 1,1 allure d d t t s integration 1 1 2 2 6 Exercice 9

1) Donner le produit A de la réaction de Michaël, par réaction de la 2 méthyl cyclohexanone dissoute à –10°C dans un mélange éther / potasse alcoolique, mélange dans lequel on ajoute petit à petit de la buténone.

On amène ensuite le mélange réactionnel au reflux.

2) En déduire le produit cyclique B que l’on peut alors isoler.

3) Proposer une méthode pour obtenir, à partir de B , le produit C suivant :

C

O

O

ANNEXE

CONDITIONS EXPERIMENTALES D’OBTENTION D’UN ORGANOMAGNESIEN

Préalables : verrerie et copeaux de magnésium sont conservés à l’étuve jusqu’au moment du montage, pour éviter les traces d’eau.

Le solvant a été traité au sodium métal Na, pour le rendre anhydre : élimination de l’eau par H2O + Na  Na⁺,OH^- + ½ H2

. .

solution concentrée (éther + RX)

solution diluée (éther + RX) => RMgX : trouble verdâtre agitation mécanique

garde à CaCO₃

réfrigérant à boules

magnésium métal ( Mg) en copeaux bain de glace ( sécurité )

N₂

(facultatif)

Les organomagnésiens ne tolèrent aucun acide dont l'eau, interdite :une garde à chlorure de calcium ou carbonate de calcium anhydre, permet de se prémunir des entrées d’eau vapeur dans le système, eau piégée par adsorption. La garde à CaCO3 est plus efficace car joue un double rôle : piège aussi CO2 gaz selon

CO32- + H2O + CO2  2 HCO3-

 Solution de RX dans le solvant ( anhydre , éther ou THF ) introduite GOUTTE à GOUTTE :

Objectif : éviter le couplage de Wurtz :

R – Mg – X + R – X  R – R + MgX2 précipité (réaction parasite)

Solvant Base de Lewis (assure la tétravalence du Mg, par don de doublet) : diéthyléther ou THF. Le THF est un meilleur solvant : il a une température d’ébullition + élevée et du fait de la structure cyclique, les doublets libres sont plus disponibles.

Rappel : le solvant est ANHYDRE

O2 et CO2 réagissent

avec les

organomagnésiens, et les détruisent ; on peut donc tenter de se prémunir contre ces réactifs parasites par un balayage de N2 ( Voir aussi le rôle de la garde à CaCO3

contre CO2 )

( rarement présent, car cher et encombrant )

La réaction de synthèse de l’organomagnésien peut demander un chauffage pour s’amorcer (blocage cinétique), mais est exothermique => le bain de glace est prévu en cas d’emballement de la réaction