L
a myéline est synthétisée par les oligodendrocytes dans le système nerveux central et par les cellules de Schwann dans le système nerveux péri-phérique. Leur propriété commune est leur capacité de synthétiser une énorme quantité de membrane qui s’enroule autour des axones et forme, après compactage, la gaine de myéline. L’enchaînement de ces évé-nements, ou myélinisation, est ainsi à l’origine d’une interaction extraordi-nairement étroite entre les cellulesmyélinisantes et les neurones. Il n’est donc pas surprenant que toute atteinte de l’un des deux partenaires se traduise par une souffrance dra-matique de l’autre. Mais avant d’en arriver à ces situations de rupture, on conçoit facilement, du fait de cette relation structurale très étroite, que neurones et cellules myélinisantes échangent, au cours du développe-ment, des signaux qui permettent l’établissement de ces interactions. En l’état actuel de nos connaissances, l’influence neuronale sur les cellules
1097
Signaux axonaux
et myélinogenèse
dans le système
nerveux central
Les oligodendrocytes dans le système nerveux central et les
cellules de Schwann dans le système nerveux périphérique
ont la capacité de synthétiser de grandes quantités de
mem-brane qui s’enroulent autour des axones pour former la
gaine de myéline. Dans le système nerveux périphérique, les
signaux axonaux sont indispensables à toutes les étapes de
la myélinisation. En revanche, il était généralement admis
que le développement oligodendroglial était indépendant
des neurones. Des résultats récents remettent en cause cette
notion : tôt au cours du développement embryonnaire, les
neurones pourraient induire la genèse des précuseurs
d’oli-godendrocytes. Plus tardivement, l’activité électrique
neuro-nale influe sur la prolifération et la survie des progéniteurs
d’oligodendrocytes. Au moment de la myélinisation, il
semble exister des signaux axonaux permettant à un
pro-longement oligodendrocytaire de reconnaître
spécifique-ment un axone d’un dendrite. Enfin, l’induction du
proces-sus de myélinisation dépendrait de l’activité électrique
neuronale. L’ensemble de ces résultats permet d’envisager
de nouvelles stratégies thérapeutiques dans les maladies
démyélinisantes, notamment la sclérose en plaques.
ADRESSE
myélinisantes semble, de prime abord, bien différente dans le système nerveux périphérique et dans le système ner-veux central. Dans le système nerner-veux périphérique, les signaux axonaux sont indispensables à toutes les étapes qui conduisent, au cours du développe-ment, un précurseur de cellule de Schwann à se différencier en cellule de Schwann myélinisante. Par exemple, il a été démontré qu’en l’absence de neu-rone, une cellule précurseur de cellule de Schwann ne peut proliférer, survivre et se différencier. Il a de même été clai-rement établi que ce sont des signaux d’origine axonale qui permettent à une cellule de Schwann de s’enrouler autour de l’axone pour former une gaine de myéline [1].
Curieusement, dans le système ner-veux central, la myélinogenèse semble beaucoup moins dépendante de l’axone. Les cellules progénitrices d’oligodendrocytes peuvent prolifé-rer, survivre et se différencier en oli-godendrocytes, quand elles sont culti-vées en l’absence de neurones. Ces oligodendrocytes nouvellement diffé-renciés peuvent alors synthétiser tous les constituants spécifiques de la myé-line, toujours en l’absence de neu-rones. Les oligodendrocytes matures peuvent même former, à l’extrémité de leurs prolongements, de grandes extensions membranaires, compa-rables à de la myéline déroulée, qui parfois s’enroulent sur elles-mêmes ou, si on leur en donne la possibilité, adhèrent à des fibres de carbone ou de verre, pour former des structures pseudo-myéliniques. On a alors émis l’hypothèse d’un programme de développement indépendant du neu-rone, intrinsèque à l’oligodendrocyte. Des résultats récents suggèrent néan-moins que des signaux axonaux joue-raient un rôle crucial sur plusieurs de ces étapes. La nature et le mécanisme d’action de ces signaux ne sont pas complètement connus mais leur ana-lyse suscite un intérêt croissant pour l’étude physiopathologique et théra-peutique des maladies démyélini-santes humaines comme la sclérose en plaques. Nous aborderons succes-sivement les stades du développe-ment oligodendroglial et l’influence des signaux d’origine neuronale sur ces différentes étapes. Les méca-nismes d’action de ces signaux axo-naux, hypothétiques pour la plupart, seront ensuite envisagés.
Le développement
des cellules de la lignée
oligodendrogliale
Par analogie avec le système hémato-poïétique, on peut distinguer trois grandes étapes de différenciation dans le lignage oligodendroglial : le stade précurseur, celui de progéniteur, et enfin l’oligodendrocyte. Un certain nombre d’étapes de maturation conduisent ensuite l’oligodendrocyte nouvellement différencié à se transfor-mer en cellule myélinisante. Chaque stade de différenciation ou de matura-tion est défini par des modificamatura-tions morphologiques et par l’apparition (ou la disparition) de marqueurs spé-cifiques permettant ainsi d’identifier chaque type cellulaire (figure 1). Le précurseur d’oligodendrocyte Les caractéristiques du précurseur d’oligodendrocyte sont encore peu connues et sont la source de contro-verses. L’absence de marqueurs bien établis permettant de repérer spécifi-quement cette cellule tant en culture qu’in vivo dans le neuroépithélium germinatif*, explique l’absence d’arguments précis permettant de localiser, topographiquement et dans le temps, l’émergence des précurseurs d’oligodendrocytes. Certains des mar-queurs proposés, comme la nestine, ou la forme polysialilée de la N-CAM (neural cell adhesion molecule), sont com-muns à d’autres types cellulaires et, de ce fait, peu opérationnels. D’autres, comme le récepteur du PDGFα [2], ou la DM-20 [3] ne font pas encore l’unanimité (figure 1).
Au cours du développement embryon-naire, ces précurseurs migrent hors de l’épithélium germinatif vers la zone sous-ventriculaire** [4], puis poursui-vent leur migration pour se position-ner le long des grands trajets de fibres. C’est au cours de ces migrations, dès la
zone sous-ventriculaire, que s’opère la transition vers le stade progéniteur. Le progéniteur d’oligodendrocyte On peut, arbitrairement, définir que le stade de cellule progénitrice est atteint lorsque ces cellules sont posi-tionnées dans la couche sous-ventricu-laire. Le progéniteur d’oligodendro-cyte est identifié par sa morphologie bipolaire, ainsi que par la synthèse d’antigènes de la famille des ganglio-sides (GD3, et ceux reconnus par l’anticorps monoclonal A2B5) et d’un protéoglycan reconnu par l’anti-corps NG2 (figures 1 et 2A). Comme l’ont montré les études in vitro*** et les expériences de greffes intracéré-brales, le progéniteur prolifère active-ment et possède des propriétés migra-toires. Au cours de cette migration le long des trajets de fibres qui consti-tueront les futurs faisceaux de sub-stance blanche, le progéniteur se transforme en préoligodendrocyte (figures 1 et 2B), cellule plus arbori-sée, à la morphologie étoilée, qui garde la capacité de se diviser. L’anti-corps O4, qui reconnaît le sulfatide et un autre antigène encore mal défini, marque le stade préoligodendrocyte. L’oligodendrocyte différencié Le préoligodendrocyte se transforme ensuite en oligodendrocyte immature (figures 1 et 2C). Cette étape est caracté-risée par l’apparition du marqueur galactosylcéramide (GalC), lipide majo-ritaire de la myéline et de l’oligoden-drocyte [5], ainsi que par la synthèse d’une autre protéine myélinique : la (2’-3’)-cyclique-nucléotide phospho-diestérase (CNP) [8]. L’oligodendro-cyte immature est richement arborisé et a perdu la capacité de se diviser. La maturation oligodendrogliale Après cette étape de différenciation suivent plusieurs étapes de matura-tion. D’oligodendrocyte immature, la cellule se transforme en oligodendro-cyte mature non myélinisant, cellule très richement arborisée, avec des ramifications primaires, secondaires et tertiaires (figures 1 et 2D). Ce stade de maturation est caractérisé par l’apparition de nouveaux antigènes myéliniques comme la protéine basique de la myéline (MBP), la pro-1098
* L’épithélium germinatif est formé par la couche cellulaire adjacente à la lumière du tube neural. Cet épithélium est également appelé zone ventriculaire, puis, plus tardivement, épendyme.
téolipide protéine (PLP), la glycopro-téine associée à la myéline (MAG), qui ne seront pas détaillés dans cette revue. Leur apparition se fait de façon séquentielle au cours du déve-loppement, comme l’ont montré les études in vitro [6] et ex vivo*** [7]. L’apparition de la MOG (myelin/oligo-dendrocyte glycoprotein) indique la fin de la maturation oligodendrogliale et l’engagement de la cellule dans la voie de la myélinisation [8]. L’étape ultérieure est l’élaboration des gaines de myéline par enroulement des
pro-longements oligodendrogliaux autour de l’axone (figures 1, 3C et 4).
Le rôle des signaux
axonaux
sur le développement
oligodendrocytaire
Les différentes étapes de la différen-ciation et de la maturation des cellules de la lignée oligodendrogliale ont été observées dans des cultures primaires dépourvues de neurone [9, 10]. Com-ment concilier cette indépendance de
développement et l’étroite relation structurale entre les deux types cellu-laires ? Le neurone n’aurait-il pas de rôle à jouer dans le développement de son partenaire le plus proche ? En fait, l’examen attentif des condi-tions expérimentales ayant conduit à proposer l’existence d’un programme intrinsèque de développement du lignage oligodendrocytaire montre qu’il s’agit d’une indépendance toute relative. Ainsi, toutes les expériences in vitro sur lesquelles repose cette hypothèse ont été réalisées, pour les
1099 Signal axonal Oligodendrocyte immature 04 RIP GalC CNP DM-20 Cellule progénitrice A2B5 GD3 NG2 PDGFRα DM-20 CNP Pré-oligodendrocyte A2B5 GD3 NG2 O4 PDGFRα DM-20 CNP Oligodendrocyte mature myélinisant 04 RIP GalC CNP MBP PLP/DM-20 MAG MOG Oligodendrocyte mature non-myélinisant 04 RIP GalC CNP MBP PLP/DM-20 MAG Survie Prolif é ration Induction ? Myélinisation Cellule précurseur PSA-NCAM NESTIN PDGFRα DM-20 CNP
Figure 1. Représentation schématique du lignage oligodendrocytaire, montrant les sites d’action des signaux neu-ronaux ou axonaux. Au cours de la différenciation du lignage oligodendrocytaire, la cellule précurseur devient
plus démonstratives, dans des milieux de culture définis, mais systématique-ment supplésystématique-mentés en différents fac-teurs de croissance. Or, on sait main-tenant que ces facteurs de croissance, indispensables à la survie et à la proli-fération des progéniteurs d’oligoden-drocytes sont produits, in vitro et in vivo, par les neurones et/ou les astro-cytes, qui règlent ainsi le développe-ment des cellules de la lignée oligo-dendrogliale. Nous analyserons dans cette revue l’influence neuronale sur le développement oligodendroglial et tenterons d’illustrer quand et com-ment, tout au long des processus de différenciation, de maturation et de myélinisation, interviennent ces signaux neuronaux.
Rôle des neurones dans l’induction des précurseurs d’oligodendrocytes Les mécanismes d’induction du pré-curseur d’oligodendrocyte à partir des cellules du neuroépithélium germina-tif sont encore peu connus. Un bon
nombre d’arguments plaide pour une origine majoritairement ventrale de ce lignage [11] conduisant à proposer une induction par la notochorde et la plaque du plancher [12, 13]. Cepen-dant, l’existence de foyers dorsaux de précurseurs d’oligodendrocytes dans la moelle épinière cervicale [14] (Thomas et al., en préparation), donc à distance de la notochorde, et le fait que la production des précurseurs d’oligodendrocytes soit postérieure à celle des neurones, permettent d’envi-sager l’existence d’un facteur inducteur d’origine neuronale. Cette induction neuronale n’est encore qu’hy-pothétique, mais elle constituerait, chronologiquement, la toute première interaction entre neurone et oligo-dendrocyte.
Signal axonal et prolifération des progéniteurs d’oligodendrocytes Les progéniteurs d’oligodendrocytes et les préoligodendrocytes ont la capacité de se diviser, mais cette
pro-lifération est sous la dépendance de signaux provenant d’autres types cel-lulaires. Ainsi, en culture mono-cellu-laire sans facteur de croissance, un progéniteur d’oligodendrocyte cesse de se diviser et se différencie en oli-godendrocyte [9].
L’effet mitogène des neurones des ganglions spinaux sur les cultures de progéniteurs d’oligodendrocytes est connu depuis plusieurs années [15]. In vivo, Barres et Raff [16] ont mon-tré que, dans le nerf optique, la pro-lifération des progéniteurs d’oligo-dendrocytes dépend de l’activité électrique des cellules ganglionnaires de la rétine. Très récemment, des expériences utilisant une lignée de souris transgéniques exprimant le gène Bcl2 sous le contrôle du pro-moteur du gène de la NSE (neuron specific enolase), ont apporté une démonstration supplémentaire in vivo du rôle des signaux axonaux dans la régulation du nombre d’oli-godendrocytes au cours du dévelop-pement [17].
Signal axonal et survie des oligodendrocytes
L’apoptose oligodendrogliale a été décrite dans le nerf optique, au cours du développement [18], où elle peut atteindre 50 % des oligodendrocytes nouvellement produits. Elle pourrait permettre, dans une optique fina-liste, d’adapter le nombre d’oligo-dendrocytes au nombre d’axones à myéliniser. Des résultats in vitro et in vivo indiquent que cette apoptose résulterait de signaux dépendants d’autres types cellulaires.
Ainsi, in vitro, les progéniteurs d’oli-godendrocytes et les oligodendro-cytes meurent rapidement par apop-tose s’ils sont cultivés en l’absence de facteurs de croissance et/ou d’autres types cellulaires, astrocytes ou neu-rones. In vivo, dans les lignées de sou-ris transgéniques exprimant le gène Bcl2 sous le contrôle du promoteur de la protéine NSE, l’augmentation du nombre de neurones entraîne une augmentation du nombre d’oli-godendrocytes, liée à la fois à une augmentation de la prolifération et à une diminution de l’apoptose [17]. L’apoptose oligodendrogliale a aussi été décrite dans des conditions pathologiques de rupture axonale, où elle peut toucher des oligoden-1100
Figure 2. Les différents stades de différenciation du lignage oligodendrocy-taire peuvent s’observer en culture. A. Progéniteurs d’oligodendrocytes
drocytes différenciés. Ainsi, la section postnatale du nerf optique, réalisée plusieurs jours après l’apparition dans le nerf des premiers oligoden-drocytes différenciés, entraîne une augmentation considérable de l’apoptose oligodendrogliale, les astrocytes étant épargnés.
L’ensemble de ces résultats suggère
que l’apoptose oligodendrogliale serait réglée, au moins partiellement, par des signaux d’origine neuronale. On peut ainsi envisager l’existence d’un programme suicide intrinsèque de l’oligodendrocyte qui tuerait la cellule « par défaut » lorsqu’elle n’a pas pu contacter un axone non myé-linisé lui donnant un signal de survie
[10, 18] ou, dans des circonstances pathologiques, lorsqu’elle est privée du contact avec l’axone. Néanmoins, ces résultats n’ont été montrés que dans le nerf optique, dans lequel le rapport oligodendrocytes/axones myélinisés est d’environ 1/50. Il reste à savoir si ces données peuvent être extrapolées à d’autres structures, et notamment à la moelle épinière, où ce rapport est proche de 1/1. Par son rôle-clé sur les deux étapes de prolifération et de survie des cel-lules de la lignée oligodendrogliale, le neurone apparaît donc comme le régulateur majeur du nombre d’oli-godendrocytes.
Signal axonal et myélinisation La myélinisation comporte plusieurs étapes : (1) mise en contact du pro-longement de l’oligodendrocyte et de l’axone, ce qui implique une reconnaissance préalable de l’axone par l’oligodendrocyte ; (2) mise en route de la myélinisation avec enrou-lement des prolongements oligoden-drogliaux autour de l’axone ; (3) aug-mentation de la synthèse des protéines myéliniques permettant l’élaboration des gaines de myéline ; (4) compactage des prolongements enroulés, aboutissant à la structure très dense de la gaine de myéline ; (5) enfin, arrêt de la myélinisation après un certain nombre d’enroule-ments, ce qui détermine l’épaisseur de la gaine de myéline, qui varie en fonction du diamètre axonal (figure 4). Que sait-on du rôle des interactions neurono-gliales à ces dif-férentes étapes ? L’utilisation d’un système in vitro de myélinisation, à partir de co-cultures d’oligodendro-cytes et de neurones centraux (figure 3C), s’est avérée très instructive dans l’étude de ces interactions. Plu-sieurs signaux de myélinisation ont pu ainsi être mis en évidence : • Un signal de reconnaissance axonal Comment se fait-il que, in vivo, seuls les axones soient myélinisés ? Au cours du développement, les oligo-dendrocytes peuvent se trouver pla-cés le long des trajets axonaux et absents du voisinage des dendrites. Dans une boîte de culture, cet argu-ment « topographique » n’intervient pas, les neurones et les oligodendro-cytes étant distribués au hasard. Or
1101 Figure 3. Oligodendrocytes pseudo-myélinisants et myélinisants. A. Dans
nous avons montré que dans des co-cultures neurones/oligodendrocytes, seuls les axones sont myélinisés, et jamais les dendrites. Ces observations suggèrent qu’il ne s’agirait pas d’un enroulement « au hasard » des pro-longements oligodendrogliaux autour de la fibre neuritique la plus proche mais d’un « choix » par l’oli-godendrocyte entre différents pro-longements, comme s’il existait un signal de reconnaissance spécifique-ment axonal informant l’oligoden-drocyte de la nature de la fibre à myéliniser [19].
• Un signal de compactage de la myéline Le rôle du neurone dans le compac-tage a été suggéré par l’étude des for-mations pseudo-myéliniques élabo-rées par les oligodendrocytes en l’absence de neurones. En effet, dans des cultures purement oligodendro-gliales, l’oligodendrocyte non myéli-nisant peut se transformer en oligo-dendrocyte pseudo-myélinisant caractérisé par une réduction consi-dérable de son arborisation : les pro-longements secondaires et tertiaires disparaissent pour ne laisser que quelques prolongements primaires épais. Au bout de ces prolongements apparaissent deux types de
forma-tions : des structures étalées, en « feuille d’arbre », qui pourraient être comparées à une myéline déroulée ou non enroulée (figure 3A), ou des structures rondes, en « boule » (figure 3B). En microscopie électro-nique, ces structures en boules cor-respondent à des empilements de membranes oligodendrogliales, sans enroulement de type myélinique ni compactage [19]. Ces prolongements peuvent adhérer à des fibres de verre ou de carbone, mais, là encore, sans aboutir à une structure compactée [20]. Il en est de même des struc-tures pseudo-myéliniques observées in vivo dans le nerf optique après dégénérescence wallérienne après axotomie.
• Signal axonal et synthèse des protéines myéliniques
In vitro, en l’absence de neurones, on détecte, dans les oligodendrocytes, des concentrations significatives de transcrits myéliniques [21], dont l’expression apparaît selon la même séquence temporelle qu’in vivo [7]. L’axone semble en revanche indis-pensable, au moment de la myélinisa-tion, pour permettre à l’oligodendro-cyte d’augmenter considérablement son activité de synthèse. Au cours de
la myélinisation, un corps cellulaire d’oligodendrocyte doit en effet pro-duire jusqu’à 50 fois son propre poids sous forme de membrane myé-linique [22].
L’influence des neurones sur la syn-thèse des protéines myéliniques a ini-tialement été suggérée en montrant que, comparées à des cultures oligo-dendrogliales très purifiées, les concentrations de transcrits codant pour deux protéines myéliniques majoritaires, la myelin basic protein (MBP) et la protéolipide-protéine (PLP) sont significativement aug-mentées quand les oligodendrocytes sont cultivés en présence de neu-rones [23].
En outre, le signal axonal semble nécessaire au maintien d’une concentration constante de protéines myéliniques. Ces résultats découlent d’études sur les concentrations de transcrits codant pour les protéines majoritaires de la myéline lors d’une section du nerf optique. Cette rup-ture axonale entraîne en effet une chute nette des concentrations d’ARNm codant pour les PLP, MBP, myelin-associated glycoprotein (MAG) et cyclic-nucleotide-phospho-hydrolase (CNPase) ; cette chute est observée dès le troisième jour après l’axoto-mie, chez des animaux jeunes, peu de temps après le début de la myéli-nisation, mais aussi chez des animaux de plus de trois mois et donc bien après la fin du processus de myélini-sation [24].
Mécanismes d’action
des signaux neuronaux
Prolifération et survie des cellules de la lignée oligodendrogliale Deux types de facteurs semblent impliqués dans la prolifération des progéniteurs d’oligodendrocytes : d’une part, des facteurs liés à la membrane axonale, conférant une activité mitogène à des extraits de membrane axonale [25], d’autre part, des facteurs de croissance sécré-tés [26] (Tableau I). Trois facteurs peptidiques sont connus pour stimu-ler la division des progéniteurs d’oli-godendrocytes : le platelet derived growth factor (PDGF), le basic fibroblast growth factor (bFGF), la neurotro-phine 3 (NT3) [27]. Enfin, le GGF (glial growth factor) qui a un rôle
1102
Figure 4. Représentation « artistique » des étapes initiales de la myélinisation.
démontré dans la prolifération et la survie des cellules de Schwann, aurait le même effet sur les progéniteurs d’oligodendrocytes [28].
Le rôle des neurones dans la survie des cellules de la lignée oligodendro-gliale semble relayé par des facteurs de croissance (Tableau I). Certains de ces facteurs sont identiques à ceux conférant des propriétés mitogènes : c’est le cas du PDGF, de la NT3 et du GGF. D’autres facteurs ne semblent avoir qu’un effet anti-apoptotique, sans effet sur la prolifération. Ce sont l’IGF-1, le CNTF (ciliary neurotrophic factor) et les facteurs apparentés LIF (leukemia inhibiting factor) et IL-6 (interleukine-6). L’effet de ces fac-teurs de croissance sur la survie à long terme apparaît additif [27]. Ini-tialement mis en évidence in vitro, il a été confirmé, pour certains d’entre eux in vivo. L’administration de PDGF, d’ IGF-1 ou de CNTF diminue d’environ 80 % l’apoptose oligoden-drogliale au cours du développement. Quant à l’apoptose après axotomie, elle peut être prévenue par l’apport de CNTF et d’IGF-1, mais pas de PDGF. Le facteur PDGF n’aurait peut être qu’un effet transitoire sur la sur-vie des oligodendrocytes nouvelle-ment différenciés en quête d’axones à myéliniser, mais il serait inopérant sur les cellules plus matures.
Pour agir sur la prolifération ou sur la survie des progéniteurs d’oligo-dendrocytes, il faut envisager que ces facteurs, produits par le neurone, puissent être sécrétés par les axones le long desquels se positionnent les progéniteurs. Chez l’adulte, les phé-nomènes de neurosécrétion sont res-treints aux terminaisons synaptiques ; une sécrétion axonale a cependant été décrite au cours du développe-ment [29]. En outre, il a été montré que la prolifération des progéniteurs d’oligodendrocytes dépend de
l’acti-vité électrique neuronale [16] et que la sécrétion de certains facteurs neu-rotrophiques neuronaux (NGF, BDNF) dépend aussi, pour une part, de l’activité électrique neuronale [30]. On peut donc imaginer le scé-nario suivant : les progéniteurs d’oli-godendrocytes, produits à partir de précurseurs localisés dans l’assise ger-minative, migrent et se positionnent le long des grands faisceaux axo-naux. L’établissement de l’activité électrique neuronale provoquerait la libération, le long des axones, des facteurs mitogènes agissant sur les progéniteurs d’oligodendrocytes. Pour séduisant qu’il soit, ce schéma reste hypothétique et il est possible que l’effet mitogène des neurones soit indirect. En effet, tous les fac-teurs de croissance impliqués dans la prolifération et dans la survie des oli-godendrocytes ont aussi été décrits dans les astrocytes en culture, et leurs effets reproduits par des milieux conditionnés d’astrocytes. L’exis-tence d’une production astrocytaire de ces facteurs de croissance n’a pas été démontrée in vivo, dans des conditions normales, mais quelques résultats suggèrent la possibilité d’une synthèse astrocytaire dans cer-taines conditions pathologiques. Cela conduit à proposer un effet de l’acti-vité neuronale sur la prolifération des progéniteurs d’oligodendrocytes, indirect et relayé par une sécrétion astrocytaire [27]. La question de la nature du signal échangé entre les neurones électriquement actifs et les astrocytes voisins reste entière. Myélinisation
Le rôle de l’activité électrique sur la myélinisation a été suggéré depuis de nombreuses années par les obser-vations réalisées sur le nerf optique : Gyllensten et al. [31] ont rapporté
un retard de myélinisation des ani-maux maintenus dès la naissance dans l’obscurité. De même, le nerf optique du rat-taupe du Cap (natu-rellement aveugle) est très sévère-ment hypomyélinisé [32]. En revanche, l’ouverture expérimentale prématurée des paupières induit, chez le lapin, une accélération du processus de myélinisation [33]. Plus récemment, nous avons tenté de réévaluer le rôle de l’activité élec-trique sur la mise en route de la myé-linisation, à l’aide de neurotoxines, spécifiques des canaux sodiques dépendants du potentiel, bloquant (tétrodotoxine, TTX) ou stimulant (toxine α de scorpion) l’activité élec-trique, à la fois in vitro dans des cul-tures myélinisantes et in vivo dans le nerf optique [34].
In vitro, dans des cultures myélini-santes, l’ajout de tétrodotoxine au milieu deux jours avant le début de la myélinisation, induit une diminu-tion drastique du nombre de seg-ments axonaux myélinisés par unité de surface, sans diminution du nombre d’oligodendrocytes ou de neurones. Cette inhibition de la myé-linisation induite par la tétrodo-toxine n’est pas supprimée par l’ajout de K+, ce qui suggère que c’est l’activité électrique et non la dépola-risation de la membrane axonale qui serait responsable de l’inhibition de la myélinisation. Cet effet inhibiteur du blocage de l’influx nerveux sur la myélinisation a été confirmé, in vivo, par des injections intravitréennes de tétrodotoxine avant le début de la myélinisation dans le nerf optique (qui survient au 6e jour postnatal). Injectée au 4e jour postnatal (c’est-à-dire deux jours avant le début de la myélinisation) la tétrodotoxine induit une diminution significative du nombre d’oligodendrocytes myéli-nisants dans les nerfs optiques traités par la tétrodotoxine. En revanche, si l’on ajoute dans les cultures myélini-santes de la toxine α de scorpion qui, en augmentant la probabilité d’ouverture des canaux sodiques dépendants du potentiel induit une activité électrique répétitive, on observe un doublement du nombre de segments myélinisés. En montrant que la myélinisation est inhibée par le blocage de l’influx nerveux et, au contraire, augmentée par une activité électrique répétitive, nous suggérons
1103 Tableau I
EFFETS DE DIFFÉRENTS FACTEURS DE CROISSANCE SUR LA PROLIFÉRATION ET LA SURVIE DES CELLULES
DU LIGNAGE OLIGODENDROCYTAIRE
b-FGF PDGF NT3 GGF IGF-1 CNTF LIF IL-6
Prolifération + + + + – – – –
que l’activité électrique neuronale jouerait un rôle majeur dans la mise en route du processus de myélinisa-tion [34]. Cette observamyélinisa-tion permet de proposer un mécanisme réglant la myélinisation sélective de certaines catégories d’axones. Ainsi, le faisceau médian du télencéphale est constitué de fibres myélinisées et non myélini-sées. Les axones dopaminergiques de la voie nigro-striée font partie du contingent de fibres amyéliniques ; or il est bien établi que les neurones dopaminergiques sont électrique-ment peu actifs (trois à quatre poten-tiels d’action par seconde). Selon notre hypothèse, cette faible activité électrique empêcherait la reconnais-sance des axones par les prolonge-ments oligodendrocytaires, à l’inverse des fibres ayant des trains de potentiel 10 à 20 fois supérieurs. Il reste à déterminer la nature molécu-laire des signaux de myélinisation induits par l’activité électrique neu-ronale : changement de l’environne-ment ionique, synthèse de molécule de surface axonale ou sécrétion de facteurs ? La question est ouverte.
Conclusion
L’oligodendrocyte et le neurone sont engagés dans un dialogue cellulaire et moléculaire qui va déterminer le statut fonctionnel de chacun des types cellulaires au cours du dévelop-pement, mais aussi dans le système nerveux central adulte. Le décryp-tage de ce dialogue neurono-glial peut permettre de mieux appréhen-der certains mécanismes physiopa-thologiques dans les maladies démyé-linisantes humaines comme la sclérose en plaques. On sait en effet, notamment grâce aux travaux des groupes de C. Raine [35] et de H. Lassmann [36] qu’il existe, dans la sclérose en plaques, une remyélinisa-tion spontanée des plaques de démyélinisation. Cette remyélinisa-tion, assurée par les oligodendrocytes matures et/ou les progéniteurs gliaux adultes recrutés par l’agres-sion myélinique, est observée sur une grande proportion de plaques récentes, quelle que soit l’ancienneté de la maladie. Cette réparation endo-gène est malheureusement insuffi-sante dans la majorité des lésions. Il a, en outre, été montré que les oligo-dendrocytes persistaient au sein de
plaques entièrement démyélinisées, suggérant que la cible primitive de la maladie serait la gaine de myéline et non l’oligodendrocyte. Tout se passe donc comme si les oligodendrocytes survivaient à l’agression myélinique initiale, mais remyélinisaient de façon insuffisante. A la lumière des travaux récents sur l’importance des signaux axonaux dans le fonctionne-ment oligodendroglial, on peut envi-sager que cette faillite partielle de la remyélinisation soit liée, directement ou indirectement, au bloc de conduction de l’influx nerveux au sein des zones démyélinisées et donc, à une perturbation du ou des signaux axonaux nécessaires à la remyélinisation. Cette hypothèse phy-siopathologique fait envisager de façon radicalement différente les perspectives thérapeutiques de la maladie, en favorisant le développe-ment de molécules neurotrophiques, qui en protégeant le neurone, main-tiendraient l’activité électrique le long de l’axone, ou lèveraient le bloc de conduction, afin de permettre la remyélinisation. Elle ne peut bien entendue être envisagée sans associa-tion avec un traitement étiologique de l’agression myélinique, mais peut représenter un champ d’investiga-tion riche de promesses dans le trai-tement des maladies démyélinisantes humaines ■
RÉFÉRENCES
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Remerciements
Nous remercions Frédérique Mathieu pour la réalisation de la figure 4 et le Dr Jean Féger pour les discussions stimulantes et ses com-mentaires judicieux. Les travaux des auteurs ont bénéficié du soutien de l’Inserm, de l’ARSEP, d’ELA, de l’Association Recherche et Partage et du Council for Tobacco Research (grant N° 3952).
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Summary
Axonal signals and myelinogenesis in the central nervous system
Oligodendrocytes, in the central nervous system (CNS), and Schwann cells, in the peripheral nervous system (PNS), have the unique ability to synthesize large amounts of membrane that wrap around axons and compact to form myelin. The close interaction between axons and myelin forming cells, suggests the existence of mutual cross-talks between the neurons and their myelinating partners. Indeed, in the peripheral nervous system it is now well esta-blished that axonal signals are mandatory at all the stages of Schwann cell precursors develop-ment into myelin-forming cells and that the signal for nerve engulfment and ensheathment ori-ginates in axons with which mature Schwann cells interact. Until recently, it was generally assumed that, in contrast to Schwann cells, oligodendrocytes developped inde-pendently from neurons. Here we review results from several labora-tories suggesting that neurons influence myelinogenesis. Early during embryonic development neurons may play a role in the induction of oligodendrocytes pre-cursors. Later on, proliferation and survival of oligodendrocytes progenitors have been shown to depend on electrical activity in axons. At the time of myelination, the existence of a specific axonal signal allowing oligodendrocyte processes to recognize axons from dendrites, has been put forward and the induction of the myelina-tion process seems to depend on neuronal electrical activity. Finally, neurons may influence the rate of myelin protein synthesis and nor-mal myelin compaction requires axonal signaling. The implications of these recent findings are discus-sed in the perspective of the phy-siopathology of demyelinating disease and of emerging therapeu-tical strategies aimed at myelin repair.
