Nutrition, inflammation et dépression

Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XX - n° 5-6 - mai-juin 2016 138

d o s s i e r d o s s i e r

Cerveau et nutrition

Corinne Joff re

Nutrition, inflammation et dépression

Nutrition, inflammation and depression

Corinne Joff re* ^, **, Sophie Layé* ^, **

* INRA, nutrition et neurobiologie Intégrée,

UMR 1286, Bordeaux.

** Université de Bordeaux 2, nutrition et

neurobiologie intégrée, UMR 1286, 33076 Bordeaux.

Points forts Highlights

» La composition en acides gras des membranes cellulaires détermine le type de médiateurs lipidiques qui va être produit au cours de la réponse infl ammatoire et infl ue donc sur l’intensité et la durée de l’infl ammation.

» Les acides gras polyinsaturés n-3 inhibent la production de cytokines pro-infl ammatoires et favorisent la production de cytokines anti-infl ammatoires.

» Les eff ets anti-infl ammatoires des acides gras polyinsaturés n-3 pourraient être attribués aux médiateurs lipidiques bioactifs tels que les résolvines, les marésines et les neuroprotectines.

» L’acide eicosapentaénoïque a des eff ets sur la dépression, et ce sont les patients dépressifs dont les taux de marqueurs pro- infl ammatoires sont les plus élevés qui répondent le mieux à l’EPA.

Mots-clés : AGPI n-3 – EPA – Neuro-infl ammation – Dépression.

The fatty acid composition of cell membranes is critical for the synthesis of lipidic mediators during the infl ammatory response and then for the intensity and duration of the infl ammation.

n-3 polyunsaturated fatty acids (n-3 PUFAs) inhibited the production of pro-infl ammatory cytokines and enhanced the production of anti-infl ammatory cytokines.

The bioactive lipidic mediators synthesized from n-3 PUFAs such as resolvins, maresins, neuroprotectins are responsible for at least some of the anti-infl ammatory eff ects that have been attributed to n-3 PUFAs.

Eicosapentaenoic acid has a role in the regulation of mood.

Subjects identifi ed as being high on pro-infl ammatory markers were more likely to respond to EPA than placebo.

Keywords: n-3 PUFA – EPA – Neuroinfl ammation – Depression.

L’

Les cytokines sont des médiateurs impliqués dans la communication intercellulaire du système immunitaire et dont l’activité biologique se manifeste à très faible concentration, par liaison à des récepteurs membra- naires spécifi ques de haute affi nité. Leur rôle est d’in- duire, de contrôler ou d’inhiber l’intensité et la durée de la réponse immunitaire.

Les principales cytokines pro-infl ammatoires décrites sont l’interleukine-1β (IL-1β), le Tumor Necrosis Factor - α (TNF-α) et l’IL-6. Ces 3 cytokines sont parfois appelées

“triade infl ammatoire” car elles exercent leur eff et de façon synergique et redondante. Cette réaction infl am- matoire est régulée par la production de cytokines

anti-infl ammatoires, parmi lesquelles, l’IL-4, l’IL-10 et le Transforming Growth Factor -β (TGF-β) sont les plus connues.

Les cytokines vont activer les cellules de l’immunité périphérique (macrophages, monocytes) et les cellules de l’immunité innée cérébrale, les cellules microgliales.

Les cellules microgliales sont les cellules immuno- compétentes majeures résidentes du système nerveux central (SNC) et en constituent la première ligne de défense (2) . Elles sont capables d’assurer le maintien de l’homéostasie des tissus cérébraux en contrôlant et protégeant les cellules voisines. À l’état dit de “repos”, elles agissent comme système de surveillance en “scan- nant” l’environnement moléculaire et cellulaire du SNC à la recherche de toute altération anormale.

Les cellules microgliales communiquent avec les neurones par les signaux moléculaires que sont les cytokines et les chémokines. Lorsque les neurones sont lésés, ils envoient des chémokines d’alerte aux microglies, qui passent alors de l’état de repos (ou de

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surveillance) à l’état d’activation. Ce changement d’état se traduit par une prolifération des cellules microgliales, puis par une migration vers le site lésé, au niveau duquel elles vont sécréter à leur tour des cytokines, des chémo- kines, des dérivés réactifs de l’oxygène (ROS) et des facteurs de croissance. Selon la nature du stimulus reçu, les cellules microgliales adoptent diff érents phéno- types (principalement M1 ou M2), correspondant à diff érentes fonctions de cytotoxicité ou de phagocy- tose. Le phénotype M1 correspond à l’état d’activa- tion classique et conduit à la production de cytokines pro-infl ammatoires (3) . Le phénotype M2 correspond à l’état d’activation alternative, de réparation tissulaire et de neuroprotection caractérisé par la production de cytokines anti-infl ammatoires (3) .

L’infl ammation au niveau du SNC (ou neuro-infl amma- tion) s’accompagne de modifi cations comportemen- tales telles que la fi èvre, la fatigue, la diminution de la prise alimentaire et le repli sur soi, regroupées sous le terme d’état de maladie. Ces altérations sont respon- sables d’une diminution de la qualité de vie et du bien- être des individus. Elles peuvent toutes être reproduites chez des individus sains par injection périphérique ou centrale de cytokines pro-infl am matoires (4) . Une neuro- infl ammation exacerbée ou prolongée peut entraîner la mort neuronale ou conduire à un processus de neu- rodégénération. Ainsi, il est crucial pour la survie des neurones de limiter la synthèse de cytokines pro-in- fl ammatoires et de favoriser la synthèse de cytokines anti-infl ammatoires.

Oméga-3 et neuro-infl ammation

La nutrition et les acides gras polyinsaturés (AGPI), en particulier, semblent être de bons candidats, puisqu’ils sont capables de réguler l’infl ammation. Les AGPI sont incorporés dans les membranes cellulaires. Dans le cerveau, ce sont l’acide arachidonique (AA, 20:4 n-6) et l’acide docosahexaénoïque (DHA, 22:6 n-3) qui sont incorporés en grande quantité. Environ 6 % de la matière sèche du cerveau est représentée par des AGPI n-3 (5) . Le DHA peut représenter entre 15 et 20 % des acides gras totaux. Il est incorporé dans les phospholipides et représente un composant clé des membranes cellulaires cérébrales. Il est impliqué dans la fl uidité membranaire et la régulation dynamique des membranes, dans les interactions entre lipides et protéines, dans la régulation de gènes, et dans l’activité neuronale, en modulant la plasticité synaptique via la synthèse d’endocannabinoïdes, médiateurs lipidiques bioactifs.

De plus, les phospho lipides ont un rôle fonctionnel, puisqu’ils constituent un réservoir de messagers impli- qués dans la neurotransmission et dans la régulation de l’infl ammation.

La composition en acides gras des membranes cellu- laires détermine le type de médiateurs lipidiques qui va être produit au cours de la réponse infl ammatoire. Le ratio recommandé entre AGPI n-6 et AGPI n-3 est de 4, mais le ratio réel est plutôt compris entre 10 et 20 dans nos sociétés actuelles, en raison des modifi cations de nos habitudes alimentaires. L’excès relatif d’AGPI n-6 favorise la formation d’AA, précurseur de prostaglan- dines (PG) impliquées dans l’infl ammation. Au contraire, les PG issues de l’acide eicosapentaénoïque (EPA, 20:5 n-3) sont moins infl ammatoires que celles synthétisées à partir de l’AA (6) .

La compétition qui existe entre les 2 voies va avoir pour conséquence une diminution de la production de méta- bolites infl ammatoires comme les PG issues de l’AA et une augmentation de la production de métabolites moins infl ammatoires ou même anti-infl ammatoires (6) . Cela a été démontré dans de nombreuses cellules, dont les astrocytes, dans lesquels les AGPI n-3 à longue chaîne modulent la cascade de l’AA (7) . Suite à une injection intrapéritonéale de lipopolysaccharide (LPS), des souris exposées à un régime défi cient en AGPI n-3 ne mani- festent aucun symptôme de maladie, alors que l’IL-6 est surexprimée en périphérie et dans l’hippocampe (8) . Cependant, STAT-3 et STAT-1, marqueurs de la signali- sation de la voie de l’IL-6, sont peu activés dans l’hip- pocampe de souris traitées au LPS, suggérant qu’une défi cience en AGPI n-3 dérégule la neuro- infl ammation ainsi que la réponse comportementale. De plus, les AGPI n-3 comme le DHA et ses métabolites dérivés exercent des eff ets anti-infl ammatoires et inhibent la production de cytokines pro-infl ammatoires. Ainsi, un régime riche en DHA et EPA va diminuer la teneur en AA dans les membranes des cellules gliales, d’où une diminution du substrat disponible pour la synthèse de PG à partir d’AA (9) . Comme les AGPI n-3 sont anti- infl ammatoires et sont préférentiellement incorporés dans le cerveau, des niveaux inappropriés d’AGPI n-6 et n-3 pourraient favoriser la neuro- infl ammation. En fonction de la quantité relative d’AGPI n-6 et n-3 dans le régime, la neuro-infl ammation sera maintenue à un minimum ou exacerbée.

Plusieurs études ont montré que les AGPI n-3 inhi- bent la production de cytokines pro-infl ammatoires in vitro et leur synthèse in vivo chez des adultes sains.

Cependant, peu de données concernent les cellules microgliales qui produisent les cytokines dans le cer- veau. Nos travaux ont montré in vitro que le DHA était

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anti-infl ammatoire dans des cellules microgliales en culture (10) . In vivo, un régime défi cient en AGPI n-3 depuis le premier jour de gestation induit une augmen- tation des cytokines pro-infl ammatoires cérébrales chez les descendants (11) . À l’opposé, une augmentation des teneurs en AGPI n-3 induit une diminution des cytokines pro-infl ammatoires et une augmentation des cytokines anti-infl ammatoires après LPS chez des souris Fat-1 (12) .

Ces eff ets pourraient être attribués en partie aux média- teurs lipidiques synthétisés par les cycloxygénases, la 15-lipoxygénase et la 5-lipoxygénase, à partir du DHA, comme la résolvine D1 (RvD1), les marésines et la neuro- protectine, ou à partir de l’EPA, comme la résolvine E1 (RvE1). Ces dérivés sont synthétisés au cours de la réso- lution de l’infl ammation, phase cruciale permettant un retour à l’homéostasie du système. Les médiateurs de résolution de l’infl ammation que sont les résolvines se diff érencient des dérivés anti-infl ammatoires par leur capacité à accélérer le retour à l’homéostasie tissulaire et l’élimination des cellules infl ammatoires sans pour autant induire une immunosuppression.

Une étude menée au laboratoire NutriNeuro a mon- tré in vitro sur des cellules microgliales en culture que la RvD1 induit une diminution des marqueurs pro- infl ammatoires, ce qui suggère son implication dans la résolution de l’infl ammation (13) .

Oméga-3 et dépression

Des études épidémiologiques ont démontré que la dépression était associée à des niveaux élevés de cytokines pro-inflammatoires circulantes (1) . Inversement, l’infl ammation jouerait un rôle dans la dépression chez certaines personnes. Cela est démontré chez des patients subissant une immunothérapie dans le cadre du traitement d’une infection virale ou d’un cancer. Au cours des premières étapes du traitement, tous les patients souff rent d’altérations comportemen- tales caractérisées par de la fi èvre, une sensation de malaise, de l’anorexie et de la fatigue.

À la fi n du traitement, plus d’un tiers des patients déve- loppent des altérations comportementales caracté- ristiques de la dépression telles que des troubles de l’humeur, de la tristesse, de l’anhédonie. La survenue des symptômes dépressifs dépend des cytokines uti- lisées et des modalités de traitement, mais aussi de la

vulnérabilité du patient, c’est-à-dire de sa prédisposi- tion à développer cette pathologie lorsque les facteurs causals sont présents. Les patients qui obtiennent des scores élevés sur les échelles de dépression au début du traitement ont un risque plus important de déve- lopper une dépression en réponse à l’immunothérapie.

La dépression due à une immunothérapie peut être prévenue avec succès par des antidépresseurs, mais aussi par un prétraitement avec de l’EPA (14) . Des études épidémiologiques suggèrent que les personnes qui ont une alimentation riche en AGPI n-3 ont une dimi- nution de l’incidence des troubles de l’humeur (15) . Des études cliniques examinant l’effi cacité de l’EPA, du DHA ou de la combinaison EPA + DHA ont montré qu’une supplémentation en EPA en complément d’anti- dépresseurs est associée à une amélioration du taux de dépression (16) . Les quelques essais sur l’eff et de l’EPA ou du DHA utilisés en monothérapie ont donné des résultats contradictoires. Des études ont montré qu’une supplémentation en EPA ou en EPA + DHA (mais pas en DHA seul) avait un eff et bénéfi que (17, 18) .

Pour expliquer ces résultats contradictoires, l’équipe de M.H. Rapaport fait l’hypothèse que les AGPI n-3 utilisés en monothérapie seraient plus effi caces chez les patients dépressifs ayant les taux de marqueurs pro-infl ammatoires les plus élevés (19) .

Dans leur étude, ils valident leur hypothèse et montrent que les patients dépressifs dont les taux de marqueurs inflammatoires sont les plus élevés sont ceux qui répondent le mieux à l’EPA. De façon intéressante, ils montrent qu’un traitement par EPA chez des patients dépressifs ayant un niveau faible d’infl ammation est ineffi cace. L’EPA a des eff ets biologiques importants, incluant la diminution de la synthèse de l’AA par inhi- bition de la ∆5-desaturase, et l’augmentation de la syn- thèse d’eicosanoïdes anti-infl ammatoires aux dépens des eicosanoïdes pro-infl ammatoires par compétition entre l’EPA et l’AA.

Conclusion

Les acides gras polyinsaturés interviennent donc bien dans la dépression. En particulier, l’EPA jouerait un rôle sur la dépression via son action anti-infl ammatoire.

Actuellement, le principal mécanisme identifi é est l’ef- fet de l’EPA sur la synthèse de l’AA et sur la synthèse d’eicosanoïdes anti-infl ammatoires. Cependant, d’autres

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European Association for the Study of Diabetes

Munich 12-16 septembre 2016

Coordonnateur : Pr Patrice Darmon (Marseille)

Attention, ceci est un compte-rendu de congrès et/ou un recueil de résumés de communications de congrès dont l’objectif est de fournir des informations sur l’état actuel de la recherche ; ainsi, les données présentées sont susceptibles de ne pas être validées par les autorités de santé françaises et ne doivent donc pas être mises en pratique. Le contenu est sous la seule responsabilité du coordonnateur, des auteurs et du directeur de la publication qui sont garants de son objectivité.

Sous l’égide de Correspondances en MHDN - Directeur de la publication : Claudie Damour-Terrasson - Rédacteur en chef : Pr Pierre Gourdy (Toulouse) Cet e-journal est édité par Edimark SAS, 2, rue Sainte-Marie - 92418 Courbevoie Cedex - Tél. : 01 46 67 63 00 - Fax : 01 46 67 63 10

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de l’

EASD 2016

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Avec le soutien institutionnel de C. Joffre déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

S. Layé n’a pas précisé ses éventuels liens d’intérêts.

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R é f é r e n c e s

mécanismes doivent être considérés, comme la syn- thèse de médiateurs impliqués dans la résolution de l’infl ammation tels que la RvE1. Ces molécules d’intérêt

d’origine naturelle, administrées en complément d’un traitement antidépresseur, pourraient constituer un traitement de choix pour les patients. ■

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